血液病患者激素治療后的血糖變化特點(diǎn)及意義

林志美 饒進(jìn) 殷莉 李世云

糖皮質(zhì)激素是由腎上腺皮質(zhì)束狀帶分泌的甾體激素，具有抗炎、抗毒素、抗過敏及免疫抑制等多種作用，在臨床上廣泛應(yīng)用于治療各個(gè)系統(tǒng)疾病，但治療疾病同時(shí)也可能引起多種不良反應(yīng)。其中之一就是會(huì)導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)糖代謝紊亂，嚴(yán)重者可發(fā)展為類固醇性糖尿病。近年由于GC越來越廣泛地應(yīng)用于免疫、血液等系統(tǒng)疾病、器官移植及腫瘤的治療，GC治療患者的血糖監(jiān)測(cè)及其高血糖的干預(yù)越來越受到臨床的重視及關(guān)注。血液病患者使用GC治療劑量大，時(shí)間、周期長，即使糖耐量正常（normal glucose tolerance，NGT）者服潑尼松（0.8±0.11）mg/（kg·d）后，半數(shù)患者出現(xiàn)胰島素抵抗，25%出現(xiàn)類固醇糖尿?。⊿teroid diabetes，SD）[1]。有時(shí)僅僅幾天的高血糖就會(huì)對(duì)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生有害影響[2-3]，且大部分血液病患者本身常常有免疫缺陷或免疫異常，如何應(yīng)對(duì)激素所致的高血糖對(duì)此類患者治療甚為重要，本研究觀察血液病患者激素治療致高血糖的臨床特點(diǎn)，為臨床早期監(jiān)測(cè)、干預(yù)提供依據(jù)，期望在積極治療血液病本病的同時(shí)能良好地控制此類患者的血糖，減少高血糖帶來的危害。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2007年1月-2012年12月在本院血液科住院的使用糖皮質(zhì)激素治療的血液病患者65例，其中男34例，女31例，平均（49.52±12.10）歲。其中糖尿病患者入組前血糖控制達(dá)良好水平（HbA1c<6.5%）。既往無服用GC藥物史。血糖均用葡萄糖氧化酶法測(cè)定。原發(fā)病：免疫性血小板減少性紫癜25例，非霍奇金淋巴瘤17例，多發(fā)性骨髓瘤15例，溶血性貧血5例，陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿2例，過敏性紫癜1例。使用GC治療前對(duì)所有患者進(jìn)行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT試驗(yàn)），OGTT結(jié)果按中國2型糖尿病防治指南標(biāo)準(zhǔn)[4]，分組為NGT組33例，IGT組12例和DM組20例三組。NGT組男女比例為17∶16；IGT組男女比例為5∶7；DM組男女比例為12∶8。三組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 方法 治療前監(jiān)測(cè)所有患者三餐前后、睡前多點(diǎn)指尖血糖，共2 d；實(shí)施GC治療方案，所用激素有強(qiáng)的松和地塞米松，用藥途徑為口服和靜脈點(diǎn)滴。為便于觀察和比較，將各種激素用量換算成（按強(qiáng)的松5 mg=地塞米松0.75 mg計(jì)算）強(qiáng)的松1 mg/（kg·d）3~5 d（據(jù)患者治療方案治療時(shí)間不同），無論口服用藥還是靜脈用藥，均采用每日上午8：00一次給藥方式，監(jiān)測(cè)所有患者三餐前后、睡前多點(diǎn)指尖血糖，共3 d。監(jiān)測(cè)過程中患者固定每日7：00、12：00、17：00進(jìn)餐。每日進(jìn)餐熱量供給相對(duì)固定。

表1 三組患者一般情況比較（s）

表1 三組患者一般情況比較（s）

NGT 組（n=33）48±12.5 24.2±4.7 IGT 組（n=12）52±11.7 24.6±4.2 DM 組（n=20）53±13.3 25.3±5.3 F值 1.704 0.400 P值 0.190 0.672

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（s）表示，采用方差分析，計(jì)數(shù)資料采用 字2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

各時(shí)間點(diǎn)血糖水平變化：激素治療后所有患者日平均血糖較激素治療前升高，且餐后血糖升高明顯，尤其以午餐后至睡前血糖升高為主，空腹血糖大多正常，空腹血糖正常49例（75.38%），出現(xiàn)夜間及空腹無癥狀低血糖（血糖≤3.9 mol/L）3例。見表2、表3。

表2 激素治療前三組患者空腹及三餐后2 h平均血糖監(jiān)測(cè)結(jié)果比較（s）mmol/L

表2 激素治療前三組患者空腹及三餐后2 h平均血糖監(jiān)測(cè)結(jié)果比較（s）mmol/L

注：△b1、△b2、△b3分別表示早中晚餐后與餐前血糖的差值

早餐血糖 中餐血糖 晚餐血糖組別 餐前 餐后2 h △b1 餐前 餐后2 h △b2 餐前 餐后2 h △b3 NGT 組（n=33）5.27±0.69 7.62±0.72 2.35±0.43 5.61±0.50 8.01±0.76 2.39±0.63 5.76±0.63 8.13±0.72 2.38±0.49 IGT 組（n=12）5.69±0.68 7.93±0.81 2.24±0.65 5.78±0.66 8.53±1.08 2.76±0.83 5.94±0.53 8.58±0.40 2.64±0.43 DM 組（n=20）6.20±0.90 8.51±1.02 2.32±0.89 5.91±0.56 8.79±0.97 2.88±0.89 6.05±0.77 8.57±0.86 2.52±0.58 F值 1.835 1.398 0.209 2.578 1.298 2.743 2.615 2.611 2.627 P值 0.117 0.269 0.772 0.081 0.372 0.071 0.077 0.078 0.076

表3 激素治療后三組患者空腹及三餐后2 h平均血糖監(jiān)測(cè)結(jié)果比較（s）mmol/L

表3 激素治療后三組患者空腹及三餐后2 h平均血糖監(jiān)測(cè)結(jié)果比較（s）mmol/L

注：△a1、△a2、△a3分別表示早中晚餐后與餐前血糖的差值

中餐血糖組別 早餐血糖晚餐血糖餐前 餐后2 h △a1 餐前 餐后2 h △a2 餐前 餐后2 h △a3 NGT 組（n=33）6.00±0.93 8.30±0.97 2.30±1.00 7.41±0.98 10.50±1.33 3.10±1.23 8.56±0.89 11.98±1.32 3.43±1.10 IGT 組（n=12）6.72±0.87 10.14±1.35 3.42±1.20 8.63±1.00 13.79±1.32 5.16±1.33 11.51±1.51 16.76±1.58 5.25±1.44 DM 組（n=20）7.00±1.00 10.31±1.43 3.32±1.31 11.03±1.42 16.00±2.07 4.97±2.03 14.16±1.72 18.49±1.94 4.33±1.48 F值 23.002 64.953 21.031 18.996 22.991 39.047 34.597 34.729 28.632 P值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

由表2、表3可見，三組患者在GC治療前，餐前、餐后血糖水平及餐前餐后血糖差值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)（P>0.05），三組患者在GC治療后，餐前、餐后血糖水平均較治療前升高，且餐后血糖呈持續(xù)性升高趨勢(shì)；IGT和DM組餐后血糖升高值明顯高于NGT組，且三組間血糖波動(dòng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

3 討論

GC由于其具有免疫抑制、可溶解淋巴細(xì)胞等多種作用，在臨床上廣泛用于治療血液系統(tǒng)疾病。但在其發(fā)揮治療作用的同時(shí)也有可能引起多種不良反應(yīng)，尤其在大劑量、長療程應(yīng)用時(shí)，其中類固醇糖尿病即為其嚴(yán)重不良反應(yīng)之一[5]。GC是經(jīng)典的胰島素反調(diào)節(jié)激素，對(duì)糖代謝的作用主要源自其對(duì)胰島素降糖作用的拮抗，目前認(rèn)為GC導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生糖代謝紊亂的機(jī)制可能由于下列作用所致：（1）促進(jìn)肝糖原異生，增加肝糖原合成：GC可激活肝細(xì)胞中糖異生的關(guān)鍵酶（如磷酸烯醇式在丙酮酸羧激酶及葡萄糖-6-磷酸酶）而促進(jìn)糖異生，使血糖水平升高，同時(shí)加速脂肪分解，增加甘油及游離脂肪酸的釋放，為糖異生提供底物；（2）拮抗胰島素的生理作用：通過提高肝細(xì)胞對(duì)一系列激素如胰高血糖素、腎上腺素及生長激素的敏感性及對(duì)其升糖作用的協(xié)同和允許作用拮抗胰島素的降糖作用；（3）抑制周圍組織特別是肌肉組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用；（4）誘導(dǎo)胰島素細(xì)胞凋亡通過exendin-4等[6]。此外，有研究提示，GC對(duì)胰島功能可能有損害作用[7]。

GC致高血糖的作用與使用的類固醇制劑、劑量及時(shí)間有關(guān)[8-9]，醋酸強(qiáng)的松為中效類固醇制劑，其作用最強(qiáng)時(shí)間是4~8 h，目前臨床GC多為晨起定點(diǎn)頓服，因此提示糖皮質(zhì)激素治療應(yīng)關(guān)注餐后血糖，尤其是中餐和晚餐后血糖，而且在早期應(yīng)用時(shí)即要密切監(jiān)測(cè)血糖。王中京等發(fā)現(xiàn)類固醇糖尿病發(fā)生與GC日最大維持劑量，24 h平均血糖，餐后血糖漂移幅度水平顯著相關(guān)，而與性別、激素沖擊療程、平均血糖漂移幅度、激素維持時(shí)間無關(guān)[10]。GC致高血糖待其減量或停藥后糖代謝異常能恢復(fù)至用激素前水平[11]。對(duì)于GC引起的高血糖單純飲食運(yùn)動(dòng)控制效果不好，許多血液病患者常常因血小板減少、貧血等原因不適合運(yùn)動(dòng)，胰島素治療常作為首選。

GC所致糖尿病發(fā)生過程與2型糖尿病有相似的一些特點(diǎn)，具備有糖耐量完全正常→糖耐量減低→糖尿病發(fā)展階段[12]，但是通過本組65例血液病患者激素治療前后血糖譜監(jiān)測(cè)及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，可以發(fā)現(xiàn)GC所致高血糖有其自身的特點(diǎn)：（1）血糖升高臨床癥狀較輕，不易被發(fā)現(xiàn)，尤其是基礎(chǔ)糖代謝正常的患者。（2）24 h平均血糖水平升高，血糖以餐后血糖升高為主，午餐、晚餐升高較快，空腹血糖多為正?；蜉p度升高。（3）餐后血糖漂移程度較大，無癥狀低血糖主要發(fā)生在凌晨3：00~6：00，可能與較大劑量GC治療后，內(nèi)源性皮質(zhì)醇分泌完全被抑制，患者從4：00~6：00既無內(nèi)源性也無外源性糖皮質(zhì)激素的糖異生作用，因而發(fā)生空腹低血糖[13]。

因此，對(duì)于GC治療的血液系統(tǒng)疾病患者，應(yīng)根據(jù)以上血糖變化特點(diǎn)做好類固醇糖尿病的防治，具體措施如下：（1）密切監(jiān)測(cè)血糖變化，篩查高危人群，建議患者GC治療前均行糖化血紅蛋白檢測(cè)及OGTT試驗(yàn)了解患者糖代謝狀態(tài)。（2）掌握血糖變化特點(diǎn)，合理使用GC，使用GC時(shí)應(yīng)注意：①固定用藥時(shí)間，監(jiān)測(cè)血糖變化的規(guī)律；②固定用藥模式，減少血糖波動(dòng)。③盡可能減少日最大維持量及用藥持續(xù)時(shí)間。（3）了解血糖變化特點(diǎn)，根據(jù)GC劑量的增減，及時(shí)調(diào)整胰島素的劑量。（4）加強(qiáng)餐后血糖控制，防止血糖過度波動(dòng)。（5）減少夜間用藥劑量，防止低血糖發(fā)生。（6）盡可能減少影響血糖代謝的藥物攝入。（7）對(duì)于高危人群，需加強(qiáng)糖尿病的宣教工作，盡早啟動(dòng)飲食和運(yùn)動(dòng)的基礎(chǔ)治療。（8）對(duì)于IGT和DM患者，盡早使用胰島素治療。

由于激素對(duì)血液病患者治療而言是非常重要甚至是必需的藥物，并且多為長療程治療，因此，血液科醫(yī)師在患者GC治療期間要定期監(jiān)測(cè)血糖，對(duì)餐后血糖的監(jiān)測(cè)尤為重要，以期早期發(fā)現(xiàn)激素所致血糖異常，避免漏診，減少高血糖對(duì)患者產(chǎn)生不良影響。動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（CGMS）監(jiān)測(cè)較傳統(tǒng)的血糖監(jiān)測(cè)方法可獲得更多的信息，可以幫助臨床更詳細(xì)地認(rèn)識(shí)血糖波動(dòng)的特征[14-15]，值得臨床推廣，但其費(fèi)用昂貴，在大部分基層醫(yī)院推廣目前尚存在一定難度。GC所致血糖升高有其自身特點(diǎn)[16]，隨著激素的減量或停用，大多數(shù)患者血糖都可以恢復(fù)正常，因此，在激素減量過程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血糖變化，及時(shí)調(diào)整降糖藥或者胰島素的劑量，必要時(shí)甚至停藥，以防發(fā)生嚴(yán)重的低血糖反應(yīng)。

[1]傅淑霞，邢玲玲，裴華穎，等.糖皮質(zhì)激素代謝異常的影響因素及臨床表現(xiàn)[J].臨床薈萃，2007，22（16）：1144-1147.

[2]Furnary A P，Wu Y X，Bookin S O.Effect of hyperglycemia and continuous intravenous insulin infusions on outcomes of cardiac surgical procedures：the Porland Diabetic Project[J].Endocr Pract，2004，10（2）：21-33.

[3]傅淑霞，張春霞，閆喆，等.腎臟病患者糖皮質(zhì)激素致高血糖的特點(diǎn)及瑞格列奈的療效[J].中國糖尿病雜志，2010，12（18）：925-929.

[4]中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì).中國2型糖尿病防治指南標(biāo)準(zhǔn)（2007年版）[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2008，88（18）：1227-1250.

[5]Clore J N，Thurby-Hay L.Glucocorticoid-induced hyperglycemia[J].Endor Prac，2009，15（5）：469-474.

[6]廖二元，莫朝暉.內(nèi)分泌學(xué)[M].第2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2010：1545-1547.

[7]Munir A，Newell-Price J.Management of diabetes mellitus in Cushing，s syndrome[J].Neuroendocrinology，2010，92（1）：82-85.

[8]Uzu T，Harada T，Sakaguchi M，et al.Glucocorticoid-induced diabetes mellitus：prevalence and risk factors in primary renal diseases[J].Nephron Clin Pract，2006，105（2）：54-57.

[9]Vondra K，Hampl R.Glucocorticoids and diabetes mellitus[J].Vnitr Lek，2006，52（5）：493-497.

[10]王中京，趙緹，鄧艾平，等.糖皮質(zhì)激素治療特發(fā)性血小板減少性紫癜患者血糖變化特點(diǎn)及對(duì)策[J].中國藥房，2011，22（14）：1304-1305.

[11]Over D S，Shah A，Bettenhausen S.How to manage steroid diabetes in the patient with cancer[J].Support Oncol，2006，4（9）：479-483.

[12]付慧穩(wěn)，權(quán)學(xué)蓮，王金燕，等.糖皮質(zhì)激素繼發(fā)糖尿病血糖變化特點(diǎn)及綜合防治的臨床研究[J].河北醫(yī)藥，2009，31（7）：811-812.

[13]曾惠瓊，伍少霞，何俊奇，等.大劑量糖皮質(zhì)激素治療重癥結(jié)締組織病的動(dòng)態(tài)血糖觀察[J].現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)，2012，38（2）：88-90.

[14]Golicki D T，Golicka D，Groele L，et al.Continuous glucose monitoring system in children with type 1 diabetes mellitus：a systematic review and meta-analysis[J].Diabetologia，2008，51（2）：233-240.

[15]Chetty V T，Almulla A，Odueyungbo A，et al.The effect of continuous subcutaneous glucose monitoring（SBGM）versus intermittent whole blood finger-stick glucose monitoring（SBGM）on hemoglobin A1c（HBA1c）levels in type I diabetic patients：a systematic review[J].Diabetes Res Clin Pract，2008，81（1）：79-87.

[16]付建芳，涂艷陽，高彬，等.糖皮質(zhì)激素治療患者動(dòng)態(tài)血糖特征及意義[J].實(shí)用預(yù)防雜志，2011，18（1）：113-115.