脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族及其介導(dǎo)的脂肪酸跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)

齊仁立 黃金秀 楊飛云 黃 勇

(重慶市畜牧科學(xué)院，農(nóng)業(yè)部養(yǎng)豬科學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，養(yǎng)豬科學(xué)重慶市市級(jí)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，榮昌 402460)

眾所周知，脂肪酸作為基礎(chǔ)能源物質(zhì)，能夠?yàn)閯?dòng)物的生命活動(dòng)提供必要能量。脂肪酸對(duì)細(xì)胞的正常生長(zhǎng)和代謝也具有重要的影響。脂肪酸構(gòu)成了細(xì)胞膜的脂質(zhì)部分，還是細(xì)胞內(nèi)部多種信號(hào)分子(如前列腺素等)的組成物質(zhì)［1］。此外，脂肪酸能夠直接或間接地與細(xì)胞內(nèi)各種膜結(jié)構(gòu)、轉(zhuǎn)運(yùn)體、離子通道、酶或者激素的受體作用，從而調(diào)控細(xì)胞的各項(xiàng)功能。必需脂肪酸及其長(zhǎng)鏈衍生物在細(xì)胞的生長(zhǎng)和發(fā)育過(guò)程中扮演了重要的角色，它們被認(rèn)為是眾多基因表達(dá)的調(diào)控者［2］。正是由于脂肪酸(特別是長(zhǎng)鏈脂肪酸)具有如此重要的功能，它們?cè)诓煌M織中的吸收和代謝程度也被用來(lái)作為判斷人和動(dòng)物健康或者疾病的判定依據(jù)。

早期的研究認(rèn)為，循環(huán)中的脂肪酸是通過(guò)簡(jiǎn)單的擴(kuò)散滲透方式通過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞［3］。近年來(lái)，大量研究通過(guò)基因敲除或者基因過(guò)表達(dá)試驗(yàn)證明，除了擴(kuò)散滲透的方式，在腸道、肝臟、心臟、脂肪組織和其他一些器官中存在由多個(gè)蛋白介導(dǎo)的競(jìng)爭(zhēng)性的脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)體系。這些不同的蛋白能夠顯著地促進(jìn)細(xì)胞吸收和排出脂肪酸。目前已經(jīng)被證明具有脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)促進(jìn)作用的幾種蛋白主要是脂肪酸移位酶(fatty acid translocase，F(xiàn)AT)、脂肪酸結(jié)合蛋白(plasma membrane fatty acid binding protein，F(xiàn)ABP)和脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(fatty acid transport protein，F(xiàn)ATP)［4-9］。目前研究普遍認(rèn)為蛋白介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)主要在底物濃度較低時(shí)以及長(zhǎng)鏈和超長(zhǎng)鏈脂肪酸(18碳以上)的跨膜運(yùn)輸中發(fā)揮主要作用［5-6］。但是具體每種蛋白對(duì)于細(xì)胞吸收脂肪酸的貢獻(xiàn)目前還沒(méi)有定量的評(píng)估。

1 脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族(FATPs)的家族成員

FATPs第1個(gè)家族成員是從鼠脂肪細(xì)胞的cDNA文庫(kù)中克隆得到的，通過(guò)在脂肪細(xì)胞中的基因過(guò)表達(dá)發(fā)現(xiàn)其可以促進(jìn)細(xì)胞對(duì)長(zhǎng)鏈脂肪酸的吸收，該蛋白被命名為脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(FATP1)［10-11］。FATP1是一個(gè)分子質(zhì)量為63 ku的蛋白，可以促進(jìn)脂肪細(xì)胞的分化，在骨骼肌、心臟、腎臟、大腦和脂肪中表達(dá)。在鼠的原代脂肪細(xì)胞和3T3-L1前體脂肪細(xì)胞系上研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ATP1主要存在于胞內(nèi)高密度膜上，少部分存在于細(xì)胞膜和低密度膜上。目前已經(jīng)有眾多的試驗(yàn)肯定了FATP1能顯著地促進(jìn)脂肪細(xì)胞吸收脂肪酸［4-6］。例如，在HEK293細(xì)胞系中穩(wěn)定過(guò)表達(dá)FATP1能增加細(xì)胞吸收長(zhǎng)鏈脂肪酸并促進(jìn)甘油三酯的儲(chǔ)存［4］。還有研究成功構(gòu)建了轉(zhuǎn)基因鼠模型，能夠使心肌細(xì)胞特異性的高表達(dá)FATP1，從而促進(jìn)了心肌細(xì)胞對(duì)脂肪酸的吸收。而通過(guò)FATP1基因敲除試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，小鼠肌肉細(xì)胞內(nèi)脂肪酸的代謝產(chǎn)物酯酰輔酶A的水平下降，而胰島素敏感性增加［6］。

FATP1被發(fā)現(xiàn)和確認(rèn)后，很快其他5個(gè)家族成員也被研究確認(rèn)，它們分別是脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 ～6(FATP2 ～6)［11-16］，該家族成員具有一條由311個(gè)氨基酸編碼的高度保守的序列［17-18］。在哺乳動(dòng)物中，該家族成員之間的進(jìn)化差異很明顯，例如小鼠FATP4與人、豬、牛和大鼠的FATP4的同源性非常高，而與小鼠的其他FATPs蛋白的同源性較低［18］。除了哺乳動(dòng)物，在無(wú)脊椎生物中也有FATPs的存在，如秀麗隱桿線蟲(chóng)(Caenorhabditis elegans)、黑腹果蠅(Drosophila melanogaster)。而在真菌類(lèi)，如釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)中表達(dá)的一個(gè)FATPs家族成員，被命名為FAT1P。而在植物中還沒(méi)有FATPs或同源基因的報(bào)道。

FATP4是家族成員中與FATP1最相似的，相似性達(dá)到60.3%。FATP4除了在脂肪組織中大量表達(dá)外，還存在骨骼肌、心臟、皮膚和肝中。特別注意的是，F(xiàn)ATP4是動(dòng)物腸道中唯一存在的FATPs家族成員，F(xiàn)ATP4存在于腸絨毛細(xì)胞，普遍認(rèn)為FATP4是腸道細(xì)胞大量吸收食物中脂肪酸的重要調(diào)控因子［19］。FATP4缺失鼠出生后表現(xiàn)出與人類(lèi)似的致死性的皮膚發(fā)育障礙，而基于基因多態(tài)性分析試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ATP4是人類(lèi)胰島素抵抗綜合征的候選靶標(biāo)［20］。

由于FATPs家族成員的蛋白序列的高度保守性，它們的功能也具有很高的相似性。甚至在不同的物種中，它們也能互相替代，發(fā)揮相似的作用。例如線蟲(chóng)的一個(gè)編碼FATPs的基因在哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)表達(dá)時(shí)同樣可以促進(jìn)該細(xì)胞對(duì)長(zhǎng)鏈脂肪酸的吸收。而通過(guò)小鼠的FATP1轉(zhuǎn)染可以彌補(bǔ)FATPs缺失型酵母菌的生理和生化功能的缺陷。而小鼠原代腸道上皮細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ATP4蛋白翻譯水平的抑制會(huì)阻礙細(xì)胞對(duì)脂肪酸的吸收［19］。還有研究對(duì)FATPs家族成員對(duì)脂肪酸的轉(zhuǎn)運(yùn)能力做了比較，試驗(yàn)結(jié)果顯示在HEK293細(xì)胞中，F(xiàn)ATPs家族成員對(duì)棕櫚酸的轉(zhuǎn)運(yùn)能力由強(qiáng)到弱依次是FATP6＞FATP1＞FATP4，而對(duì)油酸的轉(zhuǎn)運(yùn)能力由強(qiáng)到弱依次是 FATP4 ＞ FATP1=FATP6［21］。

2 FATPs亞細(xì)胞定位

生物信息學(xué)和生物物理學(xué)研究表明，F(xiàn)ATPs大部分成員不是胞漿蛋白，而是膜結(jié)合蛋白，對(duì)于堿性萃取具有耐性［10］，推測(cè) FATPs具有1～6個(gè)跨膜區(qū)［14］。對(duì)3T3-L1脂肪細(xì)胞中的FATP1進(jìn)行亞細(xì)胞定位，發(fā)現(xiàn)該蛋白主要存在于漿膜上，小部分存在于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的囊泡上［22］。相似的研究表明，小鼠體內(nèi)FATP4大量存在腸絨毛細(xì)胞的胞膜上，少部分存在于心肌細(xì)胞的胞膜附近的囊泡上［11］。而大鼠體內(nèi)的FATP2存在于細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上［23］。通過(guò)過(guò)表達(dá)和表位抗原標(biāo)記技術(shù)顯示，F(xiàn)ATP2和FATP5會(huì)在細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上大量出現(xiàn)，但這可能是因?yàn)楦闻K細(xì)胞內(nèi)這些內(nèi)源性蛋白過(guò)量生成的結(jié)果。由此可以認(rèn)為小鼠細(xì)胞中FATPs的家族成員都主要存在于細(xì)胞膜上，因而對(duì)于胞內(nèi)器官脂肪酸的代謝貢獻(xiàn)是有限的［24-26］。

3 FATPs的表達(dá)模式

FATP1是脂肪組織中主要的脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，同時(shí)也大量存在于心臟中。FATP2幾乎只在肝臟和腎臟皮質(zhì)層中表達(dá)。FATP3在許多組織器官中都有表達(dá)，特別是肺中的mRNA和蛋白含量非常高，這可能因?yàn)槌赡陝?dòng)物肺細(xì)胞必須大量攝入長(zhǎng)鏈脂肪酸用來(lái)產(chǎn)生二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)和其他磷脂，而這些磷脂主要用來(lái)形成肺表面活性劑，阻止肺表面氣泡的塌陷。FATP4是小腸中唯一發(fā)現(xiàn)的FATPs家族成員，而且在腦中也有很高的表達(dá)。FATP6則幾乎只在心臟中表達(dá)。表1描述了6個(gè)家族成員的表達(dá)特征［5］。

4 FATPs的表達(dá)和功能的調(diào)控

研究發(fā)現(xiàn)，一些激素和轉(zhuǎn)錄因子可以調(diào)控FATPs的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。體外培養(yǎng)的肝細(xì)胞系以及在肝臟、脂肪、小腸等多個(gè)器官中，過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體 α(PPARα)和 γ(PPARγ)以及PPARγ和維甲類(lèi)X受體(RXR)的異源二聚體都可以配體激活 FATPs的表達(dá)［23-24，26］。而且，在鼠的FATP1基因的啟動(dòng)子區(qū)發(fā)現(xiàn)了1個(gè)PPAR結(jié)合位點(diǎn)［27］。因?yàn)橹舅嵋约爸舅岬难苌?如前列腺素)都是PPARs的配體物。這樣一個(gè)可能性的正反饋鏈調(diào)控了FATPs的表達(dá)，從而允許細(xì)胞攝取盡可能長(zhǎng)的長(zhǎng)鏈脂肪酸。

表1 FATPs家族成員組織表達(dá)特征Table 1 Characteristic of tissue expression of FATPs family member

令人驚訝的是，研究發(fā)現(xiàn)胰島素可以上調(diào)小鼠脂肪細(xì)胞內(nèi)脂肪?；o酶A合成酶(LACS)的表達(dá)，卻下調(diào)了FATP1的表達(dá)［28-29］。此外，內(nèi)毒素、腫瘤壞死因子和白細(xì)胞介素都對(duì)FATPs表達(dá)起到負(fù)調(diào)控［30］。在3T3L1前體脂肪細(xì)胞中的FATP1的表達(dá)水平較低，但是分化完全的細(xì)胞中FATP1的mRNA水平提高了10倍［28］。伴隨著這些復(fù)雜的多向性調(diào)控，肥胖的糖尿病疾病動(dòng)物模型中FATP1表達(dá)明顯提高，而在基因失活鼠中則表現(xiàn)出明顯地阻礙高脂飼糧誘導(dǎo)的胰島素抵抗的產(chǎn)生。在脂肪細(xì)胞中，PPAR的激動(dòng)劑羅格列酮能夠增加FATP1的表達(dá)，也提示這種胰島素敏感性的藥物對(duì)脂肪細(xì)胞的脂肪酸吸收存在影響。

盡管現(xiàn)有的研究已經(jīng)足以說(shuō)明FATP4對(duì)于小腸吸收脂肪酸具有舉足輕重的作用，但是它在脂肪細(xì)胞的脂肪酸吸收和代謝中的角色還缺乏相應(yīng)的了解。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)人的胎盤(pán)細(xì)胞中FATP4的表達(dá)同樣受到PPARγ和RXR的調(diào)控。而遺傳多態(tài)性的研究表明FATP4的正常功能也同樣具有胰島素的敏感性。

一些研究表明，劇烈運(yùn)動(dòng)、長(zhǎng)期鍛煉或者電刺激也會(huì)造成心肌和骨骼肌細(xì)胞中的脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)因子的表達(dá)增加或者是胞內(nèi)的快速定向移動(dòng)的發(fā)生。在劇烈運(yùn)動(dòng)時(shí)，肌肉的收縮會(huì)引起 FAT、FABP和FATP從胞漿內(nèi)的“儲(chǔ)存池”快速移動(dòng)到胞膜上，促進(jìn)脂肪酸的大量攝入以供能量代謝的需要。而長(zhǎng)期鍛煉會(huì)顯著提高這些脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)因子的表達(dá)水平［31-32］。

5 FATPs催化活性和轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制

經(jīng)FATPs介導(dǎo)的脂肪酸跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的機(jī)制目前還不完全清楚。而FATPs也沒(méi)有展現(xiàn)任何與其他轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族的相似性。而FATPs被認(rèn)為是脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的主要證據(jù)仍然是大量的試驗(yàn)結(jié)果得到的表象。即過(guò)度表達(dá)FATPs的基因，可以增加細(xì)胞對(duì)脂肪酸的吸收，而在酵母菌或其他哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)抑制或者除去該基因會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞吸收脂肪酸的減少。

但是對(duì)FATPs的氨基酸序列分析可以得到一個(gè)有力的線索，在FATPs高度保守的300個(gè)氨基酸長(zhǎng)度的序列的起始端有一個(gè)AMP結(jié)合位點(diǎn)序列的存在。這個(gè)序列同時(shí)存在于原核或真核細(xì)胞的多個(gè)不同蛋白中，這些蛋白具有不同的生理功能和亞細(xì)胞定位［11］。而許多酶催化的反應(yīng)都涉及到蛋白的AMP結(jié)合位點(diǎn)和腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)依賴(lài)性的AMP結(jié)合［33］。圖1顯示了國(guó)外學(xué)者推測(cè)的FATP1結(jié)構(gòu)拓?fù)鋱D［34］。由該圖可以看到，F(xiàn)ATP1的氨基酸鏈只有很小一段是在胞外，而大部分都在胞內(nèi)，在190～457段包含有AMP結(jié)合位點(diǎn)。

通過(guò)對(duì)不同物種的FATPs全長(zhǎng)序列與其他含有AMP結(jié)合位點(diǎn)的蛋白序列比對(duì)，分析結(jié)果指出FATP與其他各種酶都不具有同源性。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，AMP結(jié)合區(qū)域?qū)εcFATP介導(dǎo)的脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)是十分重要的，因?yàn)樾∈驠ATP1的AMP結(jié)合區(qū)域的Ser250和Thr252位點(diǎn)突變會(huì)使該蛋白不能與ATP結(jié)合，從而失去脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)的活性［35］。

圖1 FATP1結(jié)構(gòu)拓?fù)鋱DFig.1 The topology of FATP1

研究發(fā)現(xiàn)，哺乳動(dòng)物的FATP1、2、5和酵母菌Fat1都具有多種酶催化活性［5，36-37］。從鼠肝臟過(guò)氧化物酶體中分離得到的FATP2蛋白具有和超長(zhǎng)鏈脂酰輔酶A合成酶(VLACs)一樣的活性，VLACs可以催化超長(zhǎng)鏈的脂肪酸形成脂酰輔酶A。還有試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Myc-His標(biāo)記的FATP1基因在COS細(xì)胞過(guò)表達(dá)，同樣能夠使長(zhǎng)鏈脂肪酸合成脂酰輔酶A，而當(dāng)AMP結(jié)合區(qū)的6個(gè)氨基酸(249～254)被替換，F(xiàn)ATP1會(huì)失去?；o酶A合成酶的活性［36］。那么FATPs是否同時(shí)具有催化長(zhǎng)鏈脂酰輔酶A的合成和轉(zhuǎn)運(yùn)長(zhǎng)鏈脂肪酸的雙重活性?研究認(rèn)為，脂肪酸的轉(zhuǎn)運(yùn)和脂肪的?；且粋€(gè)偶聯(lián)的過(guò)程。當(dāng)脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)增加，更多的脂肪酸會(huì)被催化形成脂酰輔酶 A。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)小鼠的FATP1在體外培養(yǎng)的細(xì)胞中過(guò)表達(dá)的時(shí)候，細(xì)胞對(duì)脂肪酸的吸收增加顯著，細(xì)胞內(nèi)脂肪酸濃度的增加會(huì)誘導(dǎo)長(zhǎng)鏈脂酰輔酶A合成酶(LACS)和VLACs的表達(dá)上調(diào)，從而使脂酰輔酶A增加［38-39］。

6 蛋白調(diào)控脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)模型

綜合不同的研究結(jié)果分析認(rèn)為，在不同的組織器官中有多種不同的蛋白與FATPs協(xié)同作用，一起促進(jìn)脂肪酸(特別是長(zhǎng)鏈和超長(zhǎng)鏈脂肪酸)的轉(zhuǎn)運(yùn)［5，37，40-41］。LACS 和 FABP 在不同細(xì)胞中的亞型都可能與FATPs形成復(fù)合物，共同參與到對(duì)脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)的調(diào)控中。圖2闡述了蛋白介導(dǎo)的脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)的2種可能模式。模式1:脂肪酶水解腸道吸收的脂滴或者是循環(huán)中的脂蛋白，產(chǎn)生游離脂肪酸。然后被FATPs直接運(yùn)送通過(guò)細(xì)胞質(zhì)膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部。模式2:游離脂肪酸先與FAT結(jié)合，然后其被移交給FATPs并轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。后一種模式更有可能發(fā)生在脂肪酸與白蛋白比例低的環(huán)境下，因?yàn)镕AT對(duì)游離脂肪酸的親和力要比FATPs高得多，通過(guò)與FAT結(jié)合有利于脂肪酸在細(xì)胞膜外層大量的積聚以便于運(yùn)送。

圖2 蛋白介導(dǎo)的脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)模型Fig.2 A model for cellular fatty acids uptake

進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的脂肪酸被LACS迅速的酯化，以阻止其流出細(xì)胞。酯化的脂酰輔酶A和部分脂肪酸分別與FABP和?；o酶A結(jié)合蛋白(ACBP)結(jié)合，然后運(yùn)送它們到細(xì)胞內(nèi)的代謝場(chǎng)所(線粒體、高爾基體等)進(jìn)行下一步代謝。雖然這個(gè)假設(shè)的模型已經(jīng)得到部分的證實(shí)，但是具體機(jī)制還需要大量的工作進(jìn)行驗(yàn)證。

7 小結(jié)

目前關(guān)于蛋白介導(dǎo)的脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)體系雖然已經(jīng)得到了大量試驗(yàn)的驗(yàn)證，但是仍然存在很多疑問(wèn)。主要包括以下幾個(gè)方面:1)FATPs是否獨(dú)自發(fā)揮作用還是與其他蛋白協(xié)調(diào)工作;2)FATPs生理功能到底是轉(zhuǎn)運(yùn)載體還是說(shuō)它們僅僅是細(xì)胞表面的脂肪酸“接收者”;3)FATPs發(fā)揮功能是否依賴(lài)其他配體蛋白和膜脂質(zhì)微環(huán)境;4)基因轉(zhuǎn)錄后修飾(磷酸化或者棕櫚?；?是否影響FATPs的功能;5)不同組織中FATPs作用和表達(dá)模式的差異及其量化;6)FATPs真實(shí)的蛋白結(jié)構(gòu)等。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)一些學(xué)者已經(jīng)把目光投向FATPs，并取得了可喜的成果，但是依然有大量的謎團(tuán)等待我們的解答。

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