胃腸道定點(diǎn)藥物釋放膠囊的釋藥控制方式的分類*

楊 闖，陳揚(yáng)枝

（華南理工大學(xué)機(jī)械與汽車工程學(xué)院，廣東廣州 510640）

0 引言

作為一種典型的微型機(jī)械電子系統(tǒng)（MEMS），胃腸道定點(diǎn)藥物釋放膠囊（Gastrointestinal Drug Site-specific Release Capsule，GDSRC）是醫(yī)療機(jī)器人的一個(gè)重要分支。GDSRC具有定位準(zhǔn)確、攜藥量大、可靠性高等特點(diǎn)，主要用來(lái)實(shí)現(xiàn)胃腸道無(wú)創(chuàng)藥物的定位釋放。由于其廣泛的社會(huì)需求和良好的應(yīng)用前景，GDSRC日漸成為國(guó)際醫(yī)藥領(lǐng)域研究的一個(gè)熱點(diǎn)，大量應(yīng)用于胃腸道疾病的治療和人體藥物吸收試驗(yàn)的研究。特別在臨床診療和制藥領(lǐng)域，GDSRC得到了迅猛的發(fā)展。

國(guó)內(nèi)外研究的GDSRC 裝置主要包括三個(gè)部分：膠囊定位裝置、釋藥控制裝置和藥物推動(dòng)裝置。其中，釋藥控制裝置是機(jī)械裝置產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)的前提，關(guān)系到在人體胃腸道內(nèi)的指定位置藥物能否有效的作用。在膠囊到達(dá)病變部位后，釋藥控制裝置應(yīng)及時(shí)控制膠囊釋放藥物，放藥的速度可以根據(jù)釋藥的范圍大小進(jìn)行調(diào)整。

本文將對(duì)國(guó)內(nèi)外GDSRC的釋藥控制方式進(jìn)行總結(jié)和分析，并在此基礎(chǔ)上對(duì)釋藥控制方式的研究方向進(jìn)行探討。

GDSRC的釋藥控制方式可主要分為內(nèi)部裝置控制和外部信號(hào)控制兩大類。

1 內(nèi)部裝置控制方式

這種GDSRC 的釋藥控制系統(tǒng)通常在膠囊內(nèi)部，膠囊內(nèi)部的裝置既負(fù)責(zé)發(fā)出釋藥信號(hào)，又負(fù)責(zé)接收、處理信號(hào)，并將信號(hào)轉(zhuǎn)化成啟動(dòng)釋藥驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)的動(dòng)力。這種控制方式通常又分為傳感元件控制方式和機(jī)械控制方式。

1.1 傳感元件控制方式

這種控制方式通常是由系統(tǒng)內(nèi)部的傳感器感應(yīng)并發(fā)出釋放信號(hào)，然后啟動(dòng)觸發(fā)裝置進(jìn)行放藥。其特點(diǎn)是：結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，反應(yīng)靈敏，但是定位精度較低。例如德國(guó)研究出一種利用傳感元件控制藥物釋放的膠囊[1]，如圖1所示。

當(dāng)膠囊從胃里轉(zhuǎn)移到腸里時(shí)，由于胃液和腸液的pH 值不同，則圖1 中所示的pH 敏感膜開(kāi)始溶解，從而使膠囊內(nèi)的兩個(gè)鉑電極接通，圖1 中所示的氣體產(chǎn)生單元產(chǎn)生氣體，推動(dòng)活塞移動(dòng)，從而釋放藥物。

圖1 帶有氣體產(chǎn)生單元的傳感元件控制膠囊原理圖

利用pH值敏感膜的溶解原理，可以通過(guò)控制膜的厚度來(lái)控制藥物釋放的開(kāi)始時(shí)刻，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物釋放時(shí)間的控制。但是，由于人體內(nèi)腸液的pH 值不盡相同，pH 值敏感膜在不同人體內(nèi)被溶解的時(shí)間將會(huì)不一樣。因此，這種膠囊不能實(shí)現(xiàn)藥物釋放的精確定位，另外放藥時(shí)間也長(zhǎng)達(dá)70～80分鐘。

1.2 機(jī)械控制方式

這種控制方式是利用機(jī)械原理，通過(guò)外力直接或者間接的進(jìn)行觸發(fā)。其特點(diǎn)是：不需要外部信號(hào)，但對(duì)膠囊的體內(nèi)定位不精確，電路復(fù)雜。這種控制方式是利用機(jī)械原理，通過(guò)外力直接或者間接的進(jìn)行觸發(fā)。其特點(diǎn)是：不需要外部信號(hào)，但對(duì)膠囊的體內(nèi)定位不精確，電路復(fù)雜。例如華南理工大學(xué)的朱文堅(jiān)教授等研究出了2 種利用機(jī)械控制方式釋藥的膠囊，其中一種利用微螺旋螺桿原理[2]（如圖2 所示），另一種利用磁體同極相斥原理[3-4]（如圖3所示）。

圖2 藥物釋放微機(jī)電系統(tǒng)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)圖

對(duì)于圖2 所示膠囊，在服用前，先按下第一級(jí)延時(shí)裝置的啟動(dòng)開(kāi)關(guān)。服用膠囊后，當(dāng)膠囊到達(dá)病變部位時(shí)，第二級(jí)定時(shí)裝置按預(yù)先設(shè)定好的順序啟動(dòng)，從而給電機(jī)通電，電機(jī)運(yùn)動(dòng)，與電機(jī)相連的螺桿運(yùn)動(dòng)推動(dòng)螺母，進(jìn)而推動(dòng)藥物前進(jìn)，并釋放出來(lái)。圖3 所示的膠囊，當(dāng)膠囊到達(dá)指定部位時(shí)，感應(yīng)器激活電源給電磁圈通電，電磁圈產(chǎn)生與永磁體相斥的磁場(chǎng)，推動(dòng)活塞，從而將藥物推送出藥倉(cāng)。

圖3 消化道定位藥物釋放膠囊原理結(jié)構(gòu)

這兩種膠囊都是由內(nèi)部預(yù)先設(shè)定好的定時(shí)電路來(lái)自動(dòng)觸發(fā)驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)來(lái)釋放藥物，不需要外部信號(hào)來(lái)控制藥物釋放。其缺點(diǎn)是對(duì)膠囊的體內(nèi)定位不精確。

這三種膠囊的定位和藥物釋放觸發(fā)控制裝置合二為一，但是定位不精確，而且都需要攜帶供能裝置為內(nèi)部電路提供能量。

2 外部信號(hào)控制方式

在這類GDSR 中，其通過(guò)外部信號(hào)與觸發(fā)供能裝置，為藥物釋放提供動(dòng)力。根據(jù)供能裝置是否在GDSRC內(nèi)部，外部信號(hào)控制方式可以分成內(nèi)部供能和外部供能兩種。

2.1 內(nèi)部供能的控制方式

這種控制方式的供能裝置在膠囊內(nèi)部，其特點(diǎn)是：定位精度可以控制，但內(nèi)部結(jié)構(gòu)復(fù)雜，攜藥量小，制作成本高。如圖4 所示，是1981 年由德國(guó)Hugemann 等人研制的消化道定位釋放裝置[5]。這是較早應(yīng)用于臨床的遙控工程藥丸。它是利用外部射頻信號(hào)來(lái)進(jìn)行觸發(fā)控制的。當(dāng)膠囊到達(dá)人體胃腸道的病變部位后，膠囊內(nèi)部的電路在接收到外部的射頻信號(hào)后接通，內(nèi)部電路加熱并熔斷保險(xiǎn)絲，使原本固定壓縮的彈簧恢復(fù)原狀，彈簧產(chǎn)生的勢(shì)能推動(dòng)擠針刺破隔板和壓縮氣囊，將儲(chǔ)存在藥囊內(nèi)的藥物釋放出來(lái)。

圖4 胃腸道藥物釋放裝置結(jié)構(gòu)圖

圖5 為重慶大學(xué)研制的定點(diǎn)釋藥電子膠囊[6]。膠囊內(nèi)部的電路在接收到外部的射頻信號(hào)后接通，給微發(fā)熱器陣列供能，微發(fā)熱器迅速發(fā)熱并熔化低熔點(diǎn)粘接劑，處于壓縮狀態(tài)的彈性波紋管恢復(fù)原狀，推動(dòng)活塞向前運(yùn)動(dòng)，從而將藥物推出藥倉(cāng)。

這種控制方式的外部信號(hào)的作用僅使膠囊內(nèi)部電路接通，膠囊必須自攜帶供能裝置才能正常工作。

圖5 定點(diǎn)釋藥電子膠囊原理結(jié)構(gòu)圖

2.2 外部供能的控制方式

這種控制方式的供能裝置不在膠囊內(nèi)部，其特點(diǎn)是：內(nèi)部結(jié)構(gòu)相對(duì)簡(jiǎn)單，攜藥量大，定位精度較高。如圖6 所示為英國(guó)Ian Wilding 等人研究的EnterionTM膠囊（EnterionTMcapsule）[7]。該膠囊利用外部振蕩電路和高頻感應(yīng)磁場(chǎng)為內(nèi)部裝置供能，封頭在接收能量后給電路塊加熱，從而使束縛壓縮彈簧的拉繩熔斷，彈簧恢復(fù)原狀，推動(dòng)活塞將藥物釋放。由于膠囊內(nèi)部沒(méi)有供能裝置，膠囊內(nèi)部的元器件體積大為減少。

圖6 EnterionTM 膠囊

如圖7 所示為華南理工大學(xué)陳揚(yáng)枝、肖劍等研究發(fā)明的基于超聲波觸發(fā)控制的化學(xué)反應(yīng)氣壓式胃腸道藥物定位釋放膠囊[8-10]。

藥物釋放微膠囊的工作原理：微膠囊由患者吞服，當(dāng)微膠囊在胃腸蠕動(dòng)推動(dòng)下運(yùn)行到病變位置（目標(biāo)區(qū)域）時(shí)，開(kāi)啟便攜式超聲波發(fā)生器，阻隔醋酸溶液和碳酸鈉晶體接觸的豬油在超聲波的“空化作用”下，開(kāi)始分散和溶解，使得醋酸溶液和碳酸鈉晶體開(kāi)始接觸反應(yīng)，生成壓力氣體CO2，產(chǎn)生藥物釋放的推動(dòng)力，推開(kāi)樹(shù)膠1，大量的壓力氣體進(jìn)入藥物儲(chǔ)存囊，使得藥物儲(chǔ)存囊的壓力迅速增大，壓迫藥物存儲(chǔ)囊及其內(nèi)裝藥物，推開(kāi)樹(shù)膠2，藥物在壓力氣體作用下被擠出，從而實(shí)現(xiàn)藥物釋放。這種膠囊內(nèi)部不攜帶供能裝置，具有攜藥量大、放藥速度快、放藥速度可控、成本低等優(yōu)點(diǎn)。

這幾種膠囊都是利用外部的無(wú)線信號(hào)（磁場(chǎng)信號(hào)或超聲波信號(hào)），使無(wú)線信號(hào)的能量轉(zhuǎn)化為膠囊可用的電能、磁能或化學(xué)能，再轉(zhuǎn)化為機(jī)械能，推動(dòng)膠囊釋放藥物。膠囊自身不攜帶供能設(shè)備，不需要內(nèi)部定位裝置，則可以簡(jiǎn)化膠囊內(nèi)部的結(jié)構(gòu)，大大節(jié)約膠囊內(nèi)部空間，增大膠囊的攜藥量。

圖7 化學(xué)反應(yīng)氣壓式藥物定位釋放膠囊結(jié)構(gòu)示意圖

3 GDSRC的釋藥控制方式特點(diǎn)總結(jié)及發(fā)展趨勢(shì)

內(nèi)部裝置控制方式的膠囊的特點(diǎn)是定位和藥物釋放觸發(fā)控制裝置合二為一，不需要外部設(shè)備，但是定位不精確，而且都需要攜帶供能裝置為內(nèi)部電路提供能量。

外部信號(hào)控制方式的膠囊，他們有一個(gè)共同的特點(diǎn)，即通過(guò)外部信號(hào)（射頻信號(hào)、電磁信號(hào)等）觸發(fā)，使膠囊內(nèi)部電路接通。電路接通后，電能轉(zhuǎn)換為機(jī)械能，推動(dòng)機(jī)械裝置動(dòng)作使藥物釋放。內(nèi)部供能的膠囊，無(wú)線信號(hào)的作用僅使膠囊內(nèi)部電路接通，膠囊必須自攜帶供能裝置才能正常工作；外部供能的膠囊，他們都是利用外部的無(wú)線信號(hào)（磁場(chǎng)信號(hào)或超聲波信號(hào)），使無(wú)線信號(hào)的能量轉(zhuǎn)化為膠囊可用的電能、磁能或化學(xué)能，再轉(zhuǎn)化為機(jī)械能，推動(dòng)膠囊釋放藥物。膠囊自身不攜帶供能設(shè)備。外部信號(hào)控制的膠囊定位較為精確，攜藥量較大，膠囊結(jié)構(gòu)相對(duì)簡(jiǎn)單。

當(dāng)前，GDSRC 的釋藥控制的發(fā)展趨勢(shì)是：（1）外部信號(hào)控制方式的應(yīng)用越來(lái)越廣泛；（2）智能化，能夠根據(jù)病變部位自動(dòng)調(diào)整放藥速度；（3）控制定位的精度越來(lái)越高；（4）尺寸小，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，成本低廉。

4 結(jié)語(yǔ)

GDSRC作為無(wú)創(chuàng)醫(yī)療的一部分已成為現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)發(fā)展的重要方向。其在胃腸道疾病治療、制藥領(lǐng)域和新藥開(kāi)發(fā)方面將成為新型重要工具，并逐步取代傳統(tǒng)的治療方式。GDSRC裝置的設(shè)計(jì)中，膠囊內(nèi)部的定位裝置日趨小型，取消內(nèi)部定位裝置和內(nèi)部供能裝置成為當(dāng)前研究的一個(gè)趨勢(shì)。GDSRC裝置的設(shè)計(jì)正向著攜藥量大、放藥速度快且速度可調(diào)的方向發(fā)展。

［1］R.Groning，I.Danco，R.S.Muller.Development of sensor elements to control drug release from capsular drug delivery systems［J］.International Journal of Pharmaceutics，2007（340）：61-64.

［2］梁浩，朱文堅(jiān)，黃平.體內(nèi)膠囊式藥物釋放微機(jī)電系統(tǒng)機(jī)構(gòu)設(shè)計(jì)研究［J］.現(xiàn)代制造工程，2004（2）：19-21.

［3］曾昭旺，朱文堅(jiān).基于磁定位的消化道遙控藥物釋放膠囊的研 究［J］.現(xiàn)代制造工程，2008 （9）：56-58.

［4］胡鴻勝，朱文堅(jiān)，曾昭旺.磁力驅(qū)動(dòng)藥物定點(diǎn)釋放微機(jī)電系統(tǒng)設(shè)計(jì)［J］.機(jī)電工程技術(shù)，2009 （4）：92-94，120.

［5］Hugemann，Berhhard，Schuster，et al.Device for the release of substances at defined locations in the alimentary tract［P］.US Patent：4425117，1984.

［6］皮喜田，彭承琳，鄭小林，等.用于藥物吸收研究的消化道定點(diǎn)釋放藥丸系統(tǒng)研究進(jìn)展［J］.北京生物醫(yī)學(xué)工程，2005，24（3）：230-232.

［7］Ian Wilding，Peter Hirst，Alyson Connor.Development of a new engineering-based capsule for human drug absorption studies［J］.PSTT，2000（311）：385-391.

［8］Hendryk Richert，Oleksy Surzhenko，Sebastian Wangemann，et al.Development of a magnetic capsule as a drug release system for future applications in the human GI tract［J］.Journal of Magnetism and Magnetic Materials，2005（293）：497-500.

［9］魏勁松，陳揚(yáng)枝，肖劍.消化道定點(diǎn)藥物釋放系統(tǒng)研究進(jìn)展［J］.現(xiàn)代制造工程，2009（1）：136-141.

［10］陳揚(yáng)枝，肖劍，魏勁松.利用超聲觸發(fā)控制的化學(xué)反應(yīng)氣壓式腸胃道藥物釋放裝置：中國(guó)，20081002908［P］.2008.