天然香豆素類藥物抗腫瘤作用研究進(jìn)展

楊 倩，彭 妍

（1.南京師范大學(xué) 化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院，江蘇 南京 210024；2.南京醫(yī)科大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系，江蘇 南京 210029）

香豆素(coumarin)是Vauquelin于1812年從植物Daphnealpina中首次分離獲取的香豆素類化合物瑞香苷(daphnin)[1]，是一類具有苯駢-α-吡喃酮母核天然產(chǎn)物的總稱，是順式鄰羥基桂皮酸脫水而形成的內(nèi)酯類化合物。根據(jù)其母核上取代基及其位置的差異，分為簡單香豆素、呋喃香豆素、吡喃香豆素和其他香豆素四類。香豆素氣味芳香，代表性化合物主要有：當(dāng)歸內(nèi)酯(angelicon)、白芷內(nèi)酯 (isopsoralen)、美花椒內(nèi)酯(xanthoxyletin)、亮菌甲素(armillarsinA)等。香豆素類化合物具有顯著地抗病毒、抗腫瘤、抗微生物、抗癌、抗炎等多方面的生物活性，同時由于其分子量較小生物利用度高，已成為國內(nèi)外藥學(xué)工作者的研究重點，至今從自然界中已分離出2000余種天然香豆素類化合物。從20世紀(jì)60年代開始，香豆素類化合物的抗腫瘤作用引起了人們的興趣[2-4]，本文擬就香豆素類化合物抗腫瘤作用的研究進(jìn)展進(jìn)行簡要概述，以供相關(guān)研究者參考。

圖1 香豆素類化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)

1 簡單香豆素類（simple coumarins）

簡單香豆素類是只在香豆素苯環(huán)一側(cè)有取代基的衍生物，取代基取代位置主要位于C-7位、C-6位或C-8位，C-7位一般為含氧取代基。廣泛存在于傘形科植物中，如蛇床子素(osthole)，秦皮中的秦皮素 (fraxctin)、茵陳中的濱蒿內(nèi)酯(escoparone)、瑞香素(daphnetin)、橙皮中的東莨菪素 (scopoletine)等[1]。

圖2 簡單香豆素代表化合物的結(jié)構(gòu)圖

蛇床子素是報道抗腫瘤作用最多的簡單香豆素類化合物。Yang[5]等人研究證明蛇床子素可以有效抑制乳腺癌細(xì)胞MCF-7的侵襲性和MDA-MB-231細(xì)胞的轉(zhuǎn)移性。Chou[6]研究顯示，蛇床子素在體外能時間和濃度依耐性的抑制HeLa細(xì)胞的增殖，但對原代培養(yǎng)的正常頸成纖維細(xì)胞具有較低的細(xì)胞毒性效應(yīng)。Fijioka[7]研究了蛇床子素對胃腺癌細(xì)胞 （MK-1） 和人宮頸癌傳代細(xì)胞 （HeLa和B16FIO）的影響，結(jié)果表明對兩類細(xì)胞有明顯的抑制作用。此外，蛇床子素體外對培養(yǎng)的人肺腺癌A549和肝癌Bel-7402細(xì)胞的抑制活性較明顯[8]。而周俊等[9]也通過研究發(fā)現(xiàn)蛇床子素對肺鱗癌和肺腺癌都具有較高的抑瘤率。

相關(guān)研究表明秦皮乙素(aesculetin)對腫瘤細(xì)胞也有一定的抑制作用，學(xué)者Chu等[10]研究了秦皮乙素對白血病患者HL-60早幼粒細(xì)胞的抑制作用，主要是通過加快胞質(zhì)遷移來引發(fā)白血病細(xì)胞的衰亡。此外，Wang等[11]則利用免疫印跡分析進(jìn)行研究，表明秦皮乙素通過誘導(dǎo)G1期細(xì)胞周期阻滯從而抑制白血病細(xì)胞HL-60的增殖。楊秀偉[12-15]通過系統(tǒng)的研究香豆素類化合物酸橙皮油素等對人胃癌細(xì)胞株BGC細(xì)胞、人白血病細(xì)胞株HL-60細(xì)胞、人肝癌細(xì)胞株BEL-7402細(xì)胞的生長與人表皮癌細(xì)胞系A(chǔ)432細(xì)胞株、人乳腺癌細(xì)胞系BCAP細(xì)胞株、人膀胱癌細(xì)胞系E．J細(xì)胞株的增殖均有不同程度的抑制作用，且呈濃度-效應(yīng)關(guān)系。

2 呋喃香豆素（Furo coumarins）

主要是由香豆索母核上的異戊烯基與鄰位酚羥基（OH-7）環(huán)合成呋喃環(huán)的一類結(jié)構(gòu)特殊的香豆素衍生物。由于呋喃環(huán)連接的位置差異，將此類劃分為6，7-呋喃香豆素和7，8-呋喃香豆素兩種結(jié)構(gòu)[16]。線型呋喃香豆素以補(bǔ)骨脂中的補(bǔ)骨脂素(psoralen)為代表，角型以白芷內(nèi)酯(angelicone)為代表，又稱異補(bǔ)骨脂內(nèi)酯型。

圖3 呋喃香豆素兩種結(jié)構(gòu)類型

補(bǔ)骨脂素及其衍生物5-甲氧補(bǔ)骨脂素（稱佛手柑內(nèi)酯，5-MOP），8-甲氧補(bǔ)骨脂素 （也稱花椒毒素，8-MOP）是該類天然香豆素抗腫瘤研究的代表，廣泛用于PUVA治療方法治療慢性移植物抗宿主病，自身免疫性疾病和表皮T細(xì)胞瘤等T細(xì)胞介導(dǎo)的疾病。另外Viola等人[17]的研究還顯示，給予8-MOP和24h輻射后，可顯著的誘導(dǎo)人腫瘤T細(xì)胞（Jurkat）凋亡。 Lee 等[18]、Panno 等[19]研究顯示，5-MOP（佛手柑內(nèi)酯）誘導(dǎo)人肝癌細(xì)胞J5細(xì)胞、人乳腺癌細(xì)胞MCF-7和SKBR-3細(xì)胞走向凋亡。趙益業(yè)等[20]、蔡宇等[21]研究補(bǔ)骨脂素通過逆轉(zhuǎn)MDR從而提高化療效果，且在非細(xì)胞毒性劑量下抑制MCF-7多藥耐藥細(xì)胞株Bcl-2基因蛋白表達(dá)，呈劑量依賴性。韓建勛等[22]報道8-甲氧補(bǔ)骨脂素通過增強(qiáng)細(xì)胞P16和nm23-H l蛋白表達(dá)可調(diào)節(jié)MEC-l細(xì)胞部分基因的表達(dá)，從而影響細(xì)胞相關(guān)的生物學(xué)特性。韓莎等[23]對呋喃香豆素藥理活性進(jìn)行深入研究。

Giovanni等[24]研究證明，獨活素和歐前胡素可開發(fā)成為對腫瘤細(xì)胞具有選擇性毒性的藥物，其中獨活素能通過阻滯細(xì)胞周期進(jìn)程，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；而歐前胡素則作用于細(xì)胞周期中的G1/S轉(zhuǎn)化期，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Pokharel等[25]報道枳殼中的異歐前胡素（isoimperatorin）可減少肝癌的發(fā)病率。王夢月等[26]研究發(fā)現(xiàn)異歐前胡素對人白血病細(xì)胞株HL-60、人肝癌細(xì)胞株BEL-7402、人宮頸癌細(xì)胞株HeLa、人肺癌細(xì)胞株A-5494種細(xì)胞株的生長均有顯著抑制作用，并呈明顯的量效關(guān)系。Kleiner等[27]報道通過口服異虎耳草素(異茴香內(nèi)酯)對皮膚瘤具有明顯抑制效果。張慶林等[28]從蛇床子中提取的3個香豆素類活性成分，實驗證明對腫瘤細(xì)胞KBV200具有明顯的逆轉(zhuǎn)活性，效應(yīng)與計量呈明顯的相關(guān)性關(guān)系。

3 吡喃香豆素類（Pyrano coumarins）

與呋喃香豆素類相似，如果7位羥基與6位或8位取代基-異戊烯基縮合形成吡喃環(huán)，即屬吡喃香豆素類，分為線型 （6，7-吡喃香豆素）和角型（7，8-吡 喃 香 豆 素 ）。 其 中 線 型 以 花 椒 內(nèi) 酯(xanthyletin)，角型以邪蒿內(nèi)酯（seselin）為代表。

圖4 吡喃香豆素的兩種結(jié)構(gòu)類型

白花前胡丙素不但在逆轉(zhuǎn)耐藥株KB.1腫瘤細(xì)胞對阿霉素、紫杉醇、嘌呤霉素、長春堿等藥物的耐藥性時作用明顯，還可以增加該類藥物在腫瘤細(xì)胞中的積聚，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞增殖[29]。此外，邪蒿內(nèi)酯和花椒內(nèi)酯具有抗癌活性[30]。紫花前胡素是該類香豆素抗腫瘤作用研究的代表。Kim等[31]研究從當(dāng)歸中分離得到的紫花前胡素可以顯著的阻斷順鉑誘導(dǎo)的對HRCs的細(xì)胞毒性。Kim等[32]人研究顯示，人膀胱癌細(xì)胞株235J和結(jié)腸癌細(xì)胞株HCT116細(xì)胞在給予紫花前胡素后，濃度呈現(xiàn)依賴性的亞G1期的積聚和細(xì)胞質(zhì)DNA-組蛋白復(fù)合物的增加，從而使其細(xì)胞周期均都被阻滯在G1期而誘導(dǎo)他們的凋亡。Jung等[33]人的研究顯示，紫花前胡素和紫花前胡醇在體外可以抑制VEGF誘導(dǎo)的血管生成進(jìn)程，在體內(nèi)可以顯著抑制絨毛膜尿囊膜中的neovessel形成和小鼠模型中腫瘤的生長。

4 其他香豆素（other coumarins）

從植物中發(fā)現(xiàn)的天然香豆素類成分，除以上三類外，還有部分化合物的結(jié)構(gòu)不歸屬于此。主要有在α-吡喃酮環(huán)上有取代基的香豆素類，香豆素二聚體、三聚體類，主要是如烏拉爾甘草中的甘草香豆素、白花丹中的白花丹精、苜蓿中的考邁斯托醇、茵陳素、雙七葉內(nèi)酯、紫苜蓿酚等。

小劑量的食用植物雌激素考邁斯托醇就可抑制17β-羥基類固醇脫氫酶型5或3α-羥基類固醇脫氫酶型2酶，通過研究其體外化學(xué)保護(hù)作用，從而為治療或預(yù)防列腺癌和乳腺癌等激素依賴的惡性腫瘤提供了有效的方法[34-35]。此外，楊秀偉等[36]也對此有多種詳細(xì)的研究報道，探究其抑制作用。Srinivas等[34]研究了香豆素類化合物白花丹精顯著的抑制宮頸癌細(xì)胞ME-180增殖。蔣幼凡等[37]報道茵陳素通過抑制DNA合成，通過阻滯細(xì)胞來抑制肺癌細(xì)胞的增殖，并呈劑量依賴性。Itoigawa等人[38]從藤黃科植物中分離得到的l0種4-苯基香豆素衍生物，通過體內(nèi)實驗對大鼠皮膚腫瘤細(xì)胞擴(kuò)增具有明顯的抑制作用。

5 結(jié)語

就目前研究來看，香豆素類化合物抗腫瘤作用在我國的研究起步較晚，該類化合物由于特殊的結(jié)構(gòu)類型以及豐富的來源，不同植物來源的香豆素類化合物其結(jié)構(gòu)迥異，其抗腫瘤作用的活性也存在一定的差異，對其生物活性機(jī)制的探究仍處于起步階段，也就無法對它們進(jìn)行客觀評價。深入研究此類化合物的生物活性機(jī)制，探索高效低毒化合物勢在必行。

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