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    癌癥將被攻克?

    2013-05-30 06:39:05
    新民周刊 2013年17期
    關(guān)鍵詞:雙鏈手冊(cè)癌細(xì)胞

    毫無疑問,癌癥已經(jīng)成為當(dāng)今人類健康頭頂?shù)囊欢錇踉?。由于環(huán)境因素,工作壓力等等的影響,加上人口預(yù)期壽命的延長,癌癥已經(jīng)成為人類疾病中的頭號(hào)殺手。

    與此同時(shí),傳統(tǒng)的治療癌癥的手段卻不盡如人意,不管是放射性療法,還是化學(xué)療法,都存在“殺敵一千,自損八百”的弊端。雖然這些治療手段可以有效解決很多早期癌癥,延長患者的壽命。但是,在殺滅癌細(xì)胞的同時(shí),大量的健康細(xì)胞也受到牽連。于是,癌癥患者在治療過程中,需要忍受各種藥物副作用的襲擾,生活質(zhì)量也會(huì)大打折扣。對(duì)于那些發(fā)現(xiàn)較晚的癌癥,目前的治療手段更是捉襟見肘。

    還好,一項(xiàng)研究使得我們有希望徹底解決癌癥問題,這就是RNA干擾(RNAi)技術(shù)。最近,美國的Alnyam制藥公司宣布,他們已經(jīng)可以利用RNAi技術(shù)解決肝癌問題,甚至有希望將癌癥這朵烏云徹底吹散。

    那么,什么是RNAi技術(shù)?這種治療手段與以往有何不同呢?

    設(shè)計(jì)手冊(cè)和生產(chǎn)圖紙

    要搞清楚RNAi技術(shù),我們還需要從人體的遺傳物質(zhì)說起。大家現(xiàn)在比較熟悉的就是DNA(脫氧核糖核酸)了,這是我們?nèi)梭w乃至整個(gè)動(dòng)物界和植物界所有生命體的設(shè)計(jì)藍(lán)圖。如果把我們的身體比作一個(gè)工廠的話,那么DNA就像是產(chǎn)品的設(shè)計(jì)手冊(cè),上面記載了所有蛋白質(zhì)的設(shè)計(jì)和制造信息,我們把每一個(gè)蛋白質(zhì)的信息都叫做“基因”。有了DNA這個(gè)設(shè)計(jì)手冊(cè),人體就可以生產(chǎn)出合適的蛋白質(zhì),保證能量代謝和物質(zhì)代謝的正常進(jìn)行(簡單說,就是吃喝拉撒),維持生命的正常運(yùn)轉(zhuǎn)。

    但是,人體不是個(gè)小作坊,而是有著數(shù)不清流水線的大工廠。人體需要合成的蛋白質(zhì)多達(dá)10萬種以上,如果每次都把DNA這個(gè)設(shè)計(jì)手冊(cè)搬到生產(chǎn)現(xiàn)場,不僅費(fèi)時(shí)費(fèi)力,而且還有磨損的可能。所以,解決的辦法就是,給每條生產(chǎn)線單獨(dú)的生產(chǎn)圖紙。只要把這條流水線所要生產(chǎn)的零件描述清楚即可,而這種生產(chǎn)圖紙正是信使RNA(mRNA)。

    在生產(chǎn)蛋白質(zhì)之前,人體細(xì)胞會(huì)根據(jù)DNA信息,制造攜帶同樣信息的mRNA,這個(gè)過程叫做轉(zhuǎn)錄。與DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)不同,合成的這些mRNA,就像單獨(dú)的一根鞋帶。并且,與DNA的大而全不同,mRNA顯得短小精悍,職有專司。

    在通常情況下,我們的身體工廠都會(huì)依靠DNA這個(gè)設(shè)計(jì)手冊(cè),RNA這個(gè)生產(chǎn)圖紙去制造合適的蛋白質(zhì)。但是,我們的DNA并非是總能精確地指導(dǎo)生產(chǎn),并且它們本身也會(huì)出現(xiàn)問題。比如在強(qiáng)烈紫外線的照射下,組成DNA的核苷酸會(huì)缺失,于是錯(cuò)誤的DNA,轉(zhuǎn)錄成了錯(cuò)誤的RNA,錯(cuò)誤的RNA又變成了錯(cuò)誤的蛋白質(zhì),最終讓細(xì)胞喪失了正常的功能。

    細(xì)胞喪失了原有的功能,遠(yuǎn)不止自行死亡那么簡單。其中,有些細(xì)胞變成了好吃懶做的吸血鬼,增殖成了它們唯一要做的事情。它們會(huì)同正常細(xì)胞搶奪營養(yǎng),搶奪氧氣,甚至?xí)颜<?xì)胞擠出正常的位置。對(duì)!這些破壞性的變異細(xì)胞就是癌細(xì)胞。

    可能有人會(huì)說,既然癌細(xì)胞的產(chǎn)生,是因?yàn)樗鼈兊脑O(shè)計(jì)圖出現(xiàn)了問題,那么把這些設(shè)計(jì)圖修好不就行了。不光是癌細(xì)胞,所有的因?yàn)榛蛉毕菀鸬募膊?,理論上都可以用這種方法治愈。

    實(shí)際上,早在20世紀(jì)70年代,美國科學(xué)家Frienmann和Roblin就提出了基因治療的概念。

    最初,科學(xué)家的想法是,把正常的基因植入異常的細(xì)胞中,這樣就可以解決疾病的問題了。從20世紀(jì)80年代末期開始,這項(xiàng)工作就一直在進(jìn)行,并且確實(shí)產(chǎn)生一些成功的案例。比如,1990年,美國國立衛(wèi)生研究所(NIH)臨床中心利用轉(zhuǎn)基因技術(shù),將合成腺苷脫氫酶(ADA)的正常基因?qū)肓艘幻?歲女孩的白細(xì)胞,最終成功治愈了疾病。

    但是,直接修改DNA這個(gè)方法并沒有我們想象的那么完美。由于病毒插入基因片段的位置是隨機(jī)的,所以,很可能會(huì)干擾正?;虻幕顒?dòng)。在2002年,這種擔(dān)心成為事實(shí),在法國的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中,有4名患者由于一個(gè)基因被意外激活,患上了T細(xì)胞性白血病。另外,還有患者可能因?yàn)閷?duì)“運(yùn)輸”外來DNA的腺病毒產(chǎn)生嚴(yán)重過敏反應(yīng),誘發(fā)死亡。

    于是,基因治療幾乎陷入了僵局。

    讓癌細(xì)胞沉默的RNA

    值得慶幸的是,我們還有備選方案。在文章開頭,我們就提到,實(shí)際指導(dǎo)合成工作的還是mRNA,所以只要抑制了錯(cuò)誤mRNA的活動(dòng),一樣可以起到治療的效果。特別是,對(duì)治療癌癥而言,這樣的定向打擊顯得更為重要,也就更具有優(yōu)勢(shì)。這種方法正是RNA干擾技術(shù)(RNAi)。

    在正常情況下,指揮蛋白質(zhì)合成mRNA是一根單鏈??茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)一個(gè)有趣的現(xiàn)象,如果添加一根可以與目標(biāo)mRNA互補(bǔ)結(jié)合的RNA鏈的話,兩者結(jié)合形成RNA雙鏈就會(huì)被細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)裁剪,最終被降解掉。

    我們可以簡單想象一下,mRNA就像是一條單獨(dú)的拉鏈,上面的編碼遺傳信息的堿基就像是拉鏈的齒。當(dāng)一條mRNA獨(dú)自存在的時(shí)候,并不會(huì)引起細(xì)胞中那些清潔工(主要是一些酶)的注意。但是,一旦有配對(duì)的RNA出現(xiàn),它們就有可能像被拉拉鏈一樣被拉緊起來。于是,這樣拉在一起的拉鎖就會(huì)被細(xì)胞清潔工識(shí)別為異常的垃圾,切成小段,送出細(xì)胞。

    結(jié)果就是,適當(dāng)?shù)丶尤脒@些外源RNA就可以“關(guān)閉”基因,或者說讓它們一直“沉默”下去。雖然那些壞基因的DNA仍然完整地存在于細(xì)胞之中,但是它們?cè)僖膊荒芘d風(fēng)作浪了。這就是RNAi,一項(xiàng)劃時(shí)代的技術(shù)。

    再后來,科學(xué)家發(fā)現(xiàn),如果直接放入與目標(biāo)mRNA序列相同的,已經(jīng)“拉好拉鎖”的雙鏈RNA,可以更高效地降解目標(biāo)mRNA。更有意思的是,這些輸入的雙鏈RNA在被裁切之后,又會(huì)重新進(jìn)行合成完整的雙鏈RNA,之后再去摧毀更多的mRNA。這樣一來,壞基因就被很好地控制了。

    本次公布的藥物ALN-VSP中就含有人工合成的雙鏈RNA,它與肝臟腫瘤用于編碼兩種蛋白質(zhì)的信使RNA相匹配,那兩種蛋白質(zhì)分別是促進(jìn)腫瘤血管生長的血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和加速腫瘤細(xì)胞快速分裂的紡錘體驅(qū)動(dòng)蛋白(KSP)。 這些未來的RNA和任何與之匹配的、與腫瘤生長相關(guān)的mRNA,阻止蛋白質(zhì)的繼續(xù)產(chǎn)生,從而使腫瘤停止生長。

    沉默的機(jī)會(huì)和風(fēng)險(xiǎn)

    RNAi技術(shù)的出現(xiàn)和發(fā)展,為我們對(duì)抗癌癥提供了有力的武器。就目前來看,RNAi技術(shù)至少有幾個(gè)好處,首先,這種治療有很強(qiáng)的針對(duì)性,在殺滅癌細(xì)胞的同時(shí),很少會(huì)誤傷正常細(xì)胞;其次,經(jīng)過改造的外源RNA可以攜帶指示劑或者藥物,一方面可以在早期診斷中發(fā)揮作用,另一方面,可以更加猛烈快速地消滅癌細(xì)胞。

    目前,相關(guān)藥物的研究已經(jīng)進(jìn)行得如火如荼,有些已經(jīng)進(jìn)入了二期臨床試驗(yàn)。比如,Santaris生物制藥公司研制的,針對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病的SPC2996;杜克大學(xué)研究的,針對(duì)轉(zhuǎn)移黑色素瘤的NCT00672542等等,這些藥物均被寄予厚望。

    不過,RNAi技術(shù)并非盡善盡美,它不可避免地存在自己的局限性。比如,外來的RNA對(duì)機(jī)體來說仍然是異物,因此會(huì)引起免疫反應(yīng)。如果免疫反應(yīng)嚴(yán)重的話,同樣會(huì)影響患者的正常生活。同時(shí),引入的外來RNA也會(huì)有“眼花”的時(shí)候,它們可能找錯(cuò)了配對(duì)對(duì)象,從而使正常的RNA被降解,影響了細(xì)胞的正常生理功能。

    不管怎么樣,RNAi藥物的出現(xiàn),以及臨床試驗(yàn)的突破,對(duì)于急需對(duì)抗癌癥的我們來說都是好消息。只是,我們對(duì)生命機(jī)理的了解仍然太少。如何避免風(fēng)險(xiǎn),取得更好的療效,還有很多工作等待我們?nèi)プ觥?/p>

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