吉非替尼與厄洛替尼治療非小細(xì)胞肺癌效果的間接比較

張賀娜 顏建周 唐吉鋒 邵 蓉

吉非替尼與厄洛替尼治療非小細(xì)胞肺癌效果的間接比較

張賀娜 顏建周 唐吉鋒 邵 蓉

目的系統(tǒng)評價吉非替尼與厄洛替尼治療非小細(xì)胞肺癌的臨床效果。方法檢索國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于吉非替尼或厄洛替尼治療非小細(xì)胞肺癌的中英文文獻，采用Bucher法對納入的研究進行間接比較。結(jié)果共納入4項吉非替尼vs標(biāo)準(zhǔn)治療和3項厄洛替尼vs標(biāo)準(zhǔn)治療的文獻進行間接比較。吉非替尼與厄洛替尼治療非小細(xì)胞肺癌的反應(yīng)率和疾病控制率的RR值分別為0.56(P=0.0536)、0.87(P=0.6745)，中位生存期和中位無發(fā)展生存期的MD值分別為-0.31(P=0.7718)、-3.93(P=0.1443)。結(jié)論盡管間接比較存在一定的局限性，但結(jié)果表明吉非替尼與厄洛替尼治療非小細(xì)胞肺癌的效果無顯著性差異。

吉非替尼；厄洛替尼；非小細(xì)胞肺癌；間接比較

進入21世紀(jì)，惡性腫瘤死亡率呈逐年上升的趨勢，是影響人類生命健康的重要疾病，死亡率居全部死因的第二位，僅次于心血管疾病。其中，肺癌一直處于癌譜首位。1988～2005年我國肺癌發(fā)病率以每年1.63%的速度增加，2000～2005年間肺癌的新發(fā)病例增加了12萬[1]。肺癌從臨床治療角度可分為小細(xì)胞肺癌（SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），其中NSCLC占肺癌總數(shù)的80%～85%，而且65%的NSCLC診斷時即為晚期，已喪失手術(shù)時機。以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療成為標(biāo)準(zhǔn)的首選治療方案，但其僅能使Ⅲ、Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌的死亡風(fēng)險下降26%～32%，5年生存率仍＜1%[2]，中位生存期僅為8～10個月[3]。肺癌在全部腫瘤死亡中仍占16.2%[4]。

隨著對腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移等過程中分子機制的認(rèn)識不斷深入，分子靶向治療正逐漸被醫(yī)學(xué)界所重視，多種新型分子靶向藥物的不斷問世，為肺癌治療帶來了新希望。目前，治療肺癌的分子靶向藥物的主要靶點為表皮生長因子受體和血管內(nèi)皮生長因子受體，其中最受關(guān)注的是表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)吉非替尼(易瑞沙，阿斯利康公司生產(chǎn))和厄洛替尼（特羅凱，羅氏公司生產(chǎn)）。這兩種藥物在抗腫瘤藥市場上占據(jù)了很大的份額，米內(nèi)網(wǎng)中國臨床用藥終端競爭格局的數(shù)據(jù)顯示，2011年易瑞沙在中國的銷售金額高達2.16億元，在抗腫瘤藥中排名第12；特羅凱雖然落后易瑞沙兩年在中國上市，但其2011年的銷售金額也達到了將近1億元。

雖然吉非替尼和厄洛替尼的作用機制相似，但這兩種藥治療非小細(xì)胞肺癌是否療效相當(dāng)仍然存在爭議[5]。目前，國內(nèi)外僅有少量研究對吉非替尼或厄洛替尼與其他治療方法的有效性進行系統(tǒng)評價，但缺乏針對這兩種藥物的綜合比較。本研究將對國內(nèi)外已公開發(fā)表的吉非替尼和厄洛替尼治療非小細(xì)胞肺癌的隨機對照試驗進行系統(tǒng)全面的評估，以期為臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普醫(yī)藥信息資源系統(tǒng)V6.32、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、Elsevier數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞為“隨機/試驗”、“非小細(xì)胞肺癌”、“吉非替尼/厄洛替尼/易瑞沙/特羅凱”，英文檢索詞為“randomly/trial”、“non-small cell lung cancer/NSCLC”、“gefitinib/erlotinib/iressa/ tarceva”。檢索時間為2012年9月5日。

1.2 文獻納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)研究類型：公開發(fā)表的吉非替尼或厄洛替尼治療非小細(xì)胞肺癌的隨機對照試驗（RCT）。研究對象：經(jīng)細(xì)胞學(xué)或病理確診的Ⅲ～Ⅳ期NSCLC，肝腎功、血液學(xué)、心電圖無明顯異常者。干預(yù)措施：吉非替尼或厄洛替尼vs標(biāo)準(zhǔn)治療（鉑類+多西紫杉醇、吉西他濱、培美曲塞等）。結(jié)局指標(biāo)：反應(yīng)率（RR）、疾病控制率（DCR）、中位生存期（OS）、中位無進展生存期（PFS）。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)合并有其它惡性腫瘤者（肺癌轉(zhuǎn)移者除外）；動物實驗；二次分析文獻，重復(fù)發(fā)表的文獻；不能提供有效數(shù)據(jù)進行分析的文獻。

1.3 數(shù)據(jù)提取根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價員手冊推薦的指南，結(jié)合本研究目的和質(zhì)量評價要求使用Microsoft Excel 2007制作數(shù)據(jù)提取表，記錄文獻編號、第一作者和發(fā)表年份，并收集以下3個方面的數(shù)據(jù)：①研究設(shè)計：隨機化方法、盲法、失訪與退出；②研究對象：干預(yù)措施、劑量、樣本量；③研究結(jié)果：包括有利結(jié)果和不良反應(yīng)，其中，定性指標(biāo)提取各組的有效樣本量和事件數(shù)，定量指標(biāo)提取各組的有效樣本量、均值和標(biāo)準(zhǔn)差。

在提取研究結(jié)果時，理想的情況是，提取的數(shù)據(jù)恰好可以滿足Meta分析的需要。但原始研究報告的結(jié)果往往不能直接用于Meta分析，此時則需要進行數(shù)據(jù)換算。對于定性數(shù)據(jù)而言，事件數(shù)=有效樣本量×事件發(fā)生率。對于定量數(shù)據(jù)而言，主要有以下兩種數(shù)據(jù)換算方法。

1.3.1 利用試驗組和對照組均數(shù)的可信區(qū)間計算標(biāo)準(zhǔn)差①若試驗組和對照組的樣本量足夠大（≥100），則SD=×（可信區(qū)間上限－下限）/3.92。對于90%可信區(qū)間而言，可將3.92替換為3.29；對于99%可信區(qū)間而言，可將3.92替換為5.15。②若各組樣本量較?。ā?0），則將上述公式中的分母3.92替換為2×t值。③對于各組樣本量介于60～100之間的研究，上述兩種方法均可選用。

1.3.2 利用組間可信區(qū)間計算標(biāo)準(zhǔn)差首先通過可信區(qū)間計算標(biāo)準(zhǔn)誤，計算方法同利用組內(nèi)置信區(qū)間計算標(biāo)準(zhǔn)差的方法，其中N=n1+n2。然后通過標(biāo)準(zhǔn)誤計算標(biāo)準(zhǔn)差：SD=SE/[6]。

1.4 文獻質(zhì)量評價Jadad量表是比較常用且公信性較高的隨機對照試驗文獻質(zhì)量評價方法之一[1]，因此，本研究采用Jadad評分標(biāo)準(zhǔn)對所納入的研究進行評價。其記分原則為：正確的描述了隨機序列的方法計2分；提到隨機/隨機分配/隨機分組等計1分；如提到使用雙盲計1分，正確描述了雙盲方法的計2分；報告了各組退出與失訪病例的原因和例數(shù)計1分。Jadad量表滿分為5分，2分及以下屬于低質(zhì)量研究，3分及以上的研究可認(rèn)為質(zhì)量較高[7]。

1.5 統(tǒng)計方法由于缺乏兩種藥物效果直接比較的高質(zhì)量大樣本RCT，因此，本研究采用間接比較的方法進行分析。間接比較的基本思想為：如果要比較治療方案A和C的效果，而又無法獲得直接證據(jù)，但它們都與干預(yù)B開展了RCT。此時干預(yù)B扮演一個共同比較者的角色，那么可以以B為橋梁，分別合并AB、CB的直接證據(jù)，最后獲得A與C的間接比較結(jié)果。合并AB、CB的直接證據(jù)采用Cochrane Collaboration提供的Review Manager (RevMan)5.1.1軟件進行Meta分析。二分類變量采用風(fēng)險比（RR），連續(xù)性變量采用均數(shù)差（MD）作為效應(yīng)統(tǒng)計量，同時計算95%的可信區(qū)間（CI）。當(dāng)試驗之間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性時，使用隨機效應(yīng)模型，反之則采用固定效應(yīng)模型。

間接比較采用目前使用較多的Bucher法，AC的間接比較結(jié)果通過用AB的效應(yīng)量減去CB的效應(yīng)量進行計算，即dAC=dAB－dCB。對于二分類變量，效應(yīng)量用logRR表示，對于連續(xù)性變量，效應(yīng)量用MD表示。間接比較結(jié)果dAC的方差是兩個直接比較的方差之和，即Var(dAC)=Var(dAB)+Var(dCB)。其中Var(dAB)、Var(dCB)的計算公式為：Var(d)=（d的可信區(qū)間上限－d的可信區(qū)間下限）/3.92。dAC的95%可信區(qū)間為exp[dAC±1.96]。對該結(jié)果進行假設(shè)性檢驗：H0為dAC=0，H1為dAC≠0；構(gòu)造的檢驗統(tǒng)計量ZAC=dAC/，ZAC服從標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布。若P＜0.05(即ZAC＞1.96)，則拒絕H0，認(rèn)為A、C的效果有顯著性差異[8]。

另外，在本研究中，對于三臂及以上的試驗，僅對其進行簡單地兩兩拆分。

2 結(jié)果

2.1 研究描述按照上述檢索策略，共檢索到660篇文獻，經(jīng)閱讀摘要全文后，最終納入7篇隨機對照試驗。其中，吉非替尼vs標(biāo)準(zhǔn)治療4篇[9-12]，厄洛替尼vs標(biāo)準(zhǔn)治療3篇[13-15]。

2.2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價所納入的7篇文獻均采用了恰當(dāng)?shù)碾S機化方法，描述了患者撤除與退出的數(shù)量和理由，但未交代是否采用了雙盲法。除了1篇文獻外，其他文獻Jadad得分均為3分，可認(rèn)為是質(zhì)量較高的研究（見表1）。

表1 各研究質(zhì)量評價

2.3 統(tǒng)計分析結(jié)果

2.3.1 反應(yīng)率（RR）有4項[9-12]和3項[13-15]研究分別報道了吉非替尼、厄洛替尼對比標(biāo)準(zhǔn)治療的反應(yīng)率。Meta分析結(jié)果顯示，吉非替尼vs標(biāo)準(zhǔn)治療、厄洛替尼vs標(biāo)準(zhǔn)治療的RR值分別為1.31、2.32（見圖1）；間接比較結(jié)果顯示，吉非替尼與厄洛替尼治療非小細(xì)胞肺癌的反應(yīng)率RR值為0.56，其差異無統(tǒng)計學(xué)意義（見表2）。

2.3.2 疾病控制率（DCR）有3項[10-12]和2項[13,15]研究分別報道了吉非替尼、厄洛替尼對比標(biāo)準(zhǔn)治療的DCR。Meta分析結(jié)果顯示，吉非替尼vs標(biāo)準(zhǔn)治療、厄洛替尼vs標(biāo)準(zhǔn)治療的RR值分別為0.85、0.98（見圖2）；間接比較結(jié)果顯示，吉非替尼與厄洛替尼治療非小細(xì)胞肺癌的疾病控制率RR值為0.87，其差異無統(tǒng)計學(xué)意義（見表2）。

2.3.3 中位生存期（OS）有2項[9,11]和1項[15]研究分別報道了吉非替尼、厄洛替尼對比標(biāo)準(zhǔn)治療的OS。Meta分析結(jié)果顯示，吉非替尼vs標(biāo)準(zhǔn)治療、厄洛替尼vs標(biāo)準(zhǔn)治療的MD值分別為-0.51、-0.20（見圖3）；間接比較結(jié)果顯示，吉非替尼與厄洛替尼治療非小細(xì)胞肺癌的中位生存期MD值為-0.31，其差異無統(tǒng)計學(xué)意義（見表2）。

2.3.4 中位無進展生存期（PFS）有4項[9-12]和3項[13-15]研究分別報道了吉非替尼、厄洛替尼對比標(biāo)準(zhǔn)治療的PFS。Meta分析結(jié)果顯示，吉非替尼vs標(biāo)準(zhǔn)治療、厄洛替尼vs標(biāo)準(zhǔn)治療的RR值分別為0.06、3.99（見圖4）；間接比較結(jié)果顯示，吉非替尼與厄洛替尼治療非小細(xì)胞肺癌的中位無進展生存期MD值為-3.93，其差異無統(tǒng)計學(xué)意義（見表2）。

圖1 反應(yīng)率

圖2 疾病控制率

圖3 中位生存期

圖4 中位無進展生存期

表2 吉非替尼vs厄洛替尼的間接比較結(jié)果

3 討論

本研究采用間接比較的方法對吉非替尼和厄洛替尼治療非小細(xì)胞肺癌的反應(yīng)率、疾病控制率、中位生存期和中位無進展生存期進行了分析。目前，對于間接比較方法仍存在爭議。有研究指出間接比較屬于觀察性研究，這種方法通過對不同試驗設(shè)計的患者結(jié)果進行比較，原來臨床試驗的隨機性被破壞，因此不可避免地會有偏倚產(chǎn)生[16]。Bucher[17]的一項研究認(rèn)為間接比較比直接比較的偏倚大，Song[18]的一項研究用3個實例得出間接比較的偏倚可能小于直接比較。而Song[19]的另一項研究分析了44篇發(fā)表的Meta分析來判定間接比較結(jié)果的可靠性，認(rèn)為間接比較與直接比較結(jié)果基本一致，間接比較的統(tǒng)計學(xué)方法本身是無偏倚的，只是需要滿足相應(yīng)的假設(shè)。盡管如此，間接比較仍是在缺乏兩種藥物頭對頭試驗時一種合理的統(tǒng)計方法，而且，世界著名的醫(yī)學(xué)期刊（如JAMA、Lancet、BMJ等）也已經(jīng)接受了間接比較的研究結(jié)果[8]。

與傳統(tǒng)Meta分析一樣，間接比較也存在偏倚的可能，比如研究者沒有報道自己的研究結(jié)果，尤其是陰性試驗結(jié)果（發(fā)表偏倚），或是沒有報道不利結(jié)局（選擇性結(jié)局報告偏倚），均會影響證據(jù)的質(zhì)量級別。

由于隨機對照試驗是試驗性研究中評估治療措施療效的最佳設(shè)計方案，也稱為“金方案或標(biāo)準(zhǔn)方案”，其論證強度最高。因此，本研究僅納入了嚴(yán)格的隨機對照試驗。然而，這些試驗均是在西方國家進行的，試驗人群與我國的人口群體存在生物學(xué)差異，而且在隨機對照試驗中依從性很好的干預(yù)措施在實際的臨床環(huán)境中未必會有同樣的依從性，這可能導(dǎo)致對同一治療措施的反應(yīng)不同。

此外，間接比較結(jié)果的效能還受其他條件的影響，比如試驗相似性、納入研究的數(shù)量等。試驗相似性一般從臨床相似性和方法學(xué)相似性兩方面來考慮，臨床相似性是指A vs B和C vs B兩個試驗集中試驗人群、療程、隨訪時間和結(jié)局測量等相似，方法學(xué)相似性是指上述兩個試驗集質(zhì)量相似[20]。本研究中，納入的7篇文獻質(zhì)量基本相同，但未對臨床因素進行限制，使用的數(shù)據(jù)也僅來自于已公開發(fā)表的隨機對照試驗，仍有一些未發(fā)表或正在進行的隨機對照試驗無法完全納入。因此，該研究結(jié)果的適用性存在一定的局限性。

4 結(jié)論

基于現(xiàn)有的隨機對照試驗，通過Bucher法進行間接比較，在治療非小細(xì)胞肺癌的反應(yīng)率、疾病控制率、中位生存期和中位無進展生存期方面，厄洛替尼略優(yōu)于吉非替尼，但兩者的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究采用間接比較法在國內(nèi)藥物經(jīng)濟學(xué)領(lǐng)域中是為數(shù)不多的實踐，但僅對吉非替尼與厄洛替尼治療非小細(xì)胞肺癌的效果進行了分析，對其風(fēng)險和費用尚未進行評估。在以后的研究中，將會綜合考慮三者，權(quán)衡取舍，以對臨床實踐決策提供更加全面、確切的證據(jù)。

[1] 吳菲,林國楨,張晉昕.我國惡性腫瘤發(fā)病現(xiàn)狀及趨勢[J].中國腫瘤,2012,21(2)：81-85.

[2] 莊莉,畢清,任宏軒.易瑞沙治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效研究[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué),2009,15(2)：139-140.

[3] 張康,左強,羅榮成.吉非替尼治療36例晚期非小細(xì)胞肺癌[J].中國癌癥雜志,2006,16(10)：878-879.

[4] 廖美琳.肺癌[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社,2003.

[5] Shao YY, Lin CC, Yang CH. Gefitinib or erlotinib in the treatment of advanced non-small cell lung cancer[J]. Discov Med, 2010,9：538-545.

[6] 劉鳴.系統(tǒng)評價、Meta-分析設(shè)計與實施方法[M].北京：人民衛(wèi)生出版社,2011：86-89.

[7] Schulz KF, Altman DG, Moher D. CONSORT 2010 statement：updated guidelines for reporting parallel group randomized trials[J]. Ann Intern Med, 2010,152(11)：726-732.

[8] 廖煒圻.多處理因素meta分析與間接比較的模擬研究[J].南方醫(yī)科大學(xué),2011.

[9] Edward S Kim, Vera Hirsh. Gefi tinib versus docetaxel inpreviously treated non-small-cell lung cancer (INTEREST)：a randomised phase III trial[J]. Lancet, 2008,372：1809-1818.

[10] Tetsuya Mitsudomi, Satoshi Morita, et al. Gefi tinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405)：an open label,randomised phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2010,11：121-128.

[11] Jean-Francois Morère, Jeanne-Marie Bréchot, et al. Randomized phase II trial of gefitinib or gemcitabine or docetaxel chemotherapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer and a performance status of 2 or 3 (IFCT-0301 study)[J]. Lung Cancer, 2010,70：301-307.

[12] Myung-Ju Ahn, James Chih-Hsin Yang, et al. Randomized phase II trial of first-line treatment with pemetrexed-cisplatin, followed sequentially by gefitinib or pemetrexed, in East Asian, never-smoker patients with advanced non-small cell lung cancer[J]. Lung Cancer, 2012,77：346-352.

[13] Caicun Zhou, Yi-Long Wu, et al. Erlotinib versus chemotherapy as fi rst-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802)： a multicentre, open-label,randomised, phase 3 study[J]. Lancet Oncol, 2011,12：735-742.

[14] Rafael Rosell, Enric Carcereny, et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC)： a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2012,13：239-246.

[15] Tudor Ciuleanu, Lilia Stelmakh, et al. Efficacy and safety of erlotinib versus chemotherapy in second-line treatment of patients with advanced, non-small-cell lung cancer with poor prognosis (TITAN)： a randomised multicentre, open-label, phase 3 study[J]. Lancet Oncol, 2012,13：300-308.

[16] Caldwell D M, Ades A E, Higgins J P T. Simultaneous comparison of multiple treatments-combining direct and indireet evidence[J]. British Medical Journal, 2005,331：897-900.

[17] Bucher HC, Guyatt GH, Griffith LE, et al. The results of direct and indirect treatment comparisons in meta-analysis of randomized controlled trials[J]. J Clin Epidemiol, 1997,50(6)：683-691.

[18] Song F, Harvey I, Lilford R. Adjusted indirect comparison may be less biased than direct comparison for evaluating new pharmaceutical interventions[J]. J Clin Epidemiol, 2008,61(5)：455-463.

[19] Song F, Altman DG, Glenny AM, et al. Validity of indirect comparison for estimating efficacy of competing interventions：empirical evidence from published meta-analyses[J]. BMJ, 2003, 326(7387)：472-475.

[20] 胡晶,楊智榮.間接比較和多種干預(yù)措施比較的方法學(xué)及應(yīng)用[J].中國循證兒科雜志,2011,6(6)：456-459.

Indirect Comparisons for Efficacy of Gefitinib and Erlotinib in Patients with Non-small Cell Lung Cancer

Zhang Hena Yan Jianzhou Tang Jifeng Shao Rong

ObjectiveSystematically evaluate the efficacy of Gefitinib and Erlotinib in patients with non-small cell lung cancer(NSCLC).MethodsInputs for the indirect comparisons were chosen from the literature published both in the domestic and overseas about Gefitinib and Erlotinib in patients with NSCLC.Bucher method was used to conduct the indirect comparisons.ResultsFour literatures about Gefitinib vs standard medicine and three literatures about Erlotinib vs standard medicine were chosen for indirect comparisons.The RR of response rate and disease control rate between Gefitinib and Erlotinib in patients with NSCLC were 0.56（P=0.0536）、0.87(P=0.6745), respectively. The MD of median survival and median progression-free survival were -0.31 (P=0.7718)、-3.93 (P=0.1443), respectively.ConclusionNotwithstanding the limitations of an indirect comparison study,it showed no profound significant differences in efficacy between Gefitinib and Erlotinib in patients with NSCLC.

Gefitinib;Erlotinib; Non-small cell lung cancer; Indirect comparisons

R969.4

A

1673-5846（2013）01-0015-05

中國藥科大學(xué)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展研究中心，江蘇南京 211198

張賀娜（1989-），女，碩士研究生。研究方向：藥物經(jīng)濟學(xué)。E-mail：zhanghena_123@126.com。

邵蓉（1962-），女，教授，博士生導(dǎo)師。研究方向：醫(yī)藥政策與法規(guī)。E-mail：shaorong118@163.com。