多西他賽聯(lián)合希羅達治療晚期乳腺癌的臨床分析

韋瑋 張良明

[摘要] 目的 評價多西他賽聯(lián)合希羅達治療晚期乳腺癌的臨床療效和不良反應。 方法 30例晚期乳腺癌患者均給予多西他賽75mg/m2，靜滴第1天；希羅達1250 mg/m2，餐后口服，2次/d，連續(xù)服用14 d，治療周期為21 d，2個周期后評價療效和不良反應。 結果 本組30例患者中完全緩解（CR）3例，部分緩解（PR）14例，穩(wěn)定（SD）7例，疾病進展（PD）6例，總有效率為56.7%，腫瘤控制率為80.0%。主要不良反應為骨髓抑制、胃腸道反應、手足綜合征、皮膚色素沉著等，對癥處理均可耐受。 結論 多西他賽聯(lián)合希羅達作為二線方案治療晚期乳腺癌的療效較好，而且不良反應輕，可以作為蒽環(huán)類藥物治療失敗的晚期乳腺癌的解救方案。

[關鍵詞] 多西他賽；希羅達；乳腺癌；化學療法

[中圖分類號] R737.9 [文獻標識碼] B [文章編號] 2095-0616（2013）05-80-02

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，近年來發(fā)病率呈現(xiàn)明顯增高。目前蒽環(huán)類藥物廣泛應用于乳腺癌輔助治療和復發(fā)轉(zhuǎn)移后使用的化療方案中，因而蒽環(huán)類耐藥性乳腺癌病例逐漸增加。研究表明，多西紫杉醇和希羅達對乳腺癌均有療效，并且與蒽環(huán)類藥物無交叉耐藥性。本研究對兩藥聯(lián)合對晚期乳腺癌患者臨床治療效果進行觀察和分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)病理證實為晚期乳腺癌的女性患者30例，年齡32～63歲，平均（46.0±6.1）歲。1年內(nèi)曾經(jīng)采用蒽環(huán)類進行治療或者復發(fā)轉(zhuǎn)移后蒽環(huán)類藥物治療無效；經(jīng)X線、CT、ECT、彩超檢查至少有1個可測病灶；Karnofsky評分均≥70分；預計生存3個月以上。所有患者化療前血常規(guī)、肝腎功能及心電圖正常，近1月內(nèi)均未經(jīng)過抗腫瘤治療。

1.2 治療方法

多西他賽（多帕菲，齊魯制藥有限公司，H20031244）

75 mg/m2第1天靜脈滴注，用藥前1 d開始抗過敏處理，口服地塞米松8 mg，2次/d，連服3 d；希羅達（上海羅氏制藥有限公司，H20073024）1250 mg/m2，2次/d，連續(xù)服用14 d，21 d為1個周期。每例患者至少應用2個周期，如有效則應用4～6個周期，無效則更換治療方案?；熎陂g常規(guī)應用止吐處理，白細胞<3.0×109/L時使用粒細胞集落刺激因了（G-CSF）治療。治療2～4個周期后評價療效及不良反應。

1.3 評價標準

應用實體瘤療效評價標準（RECIST）評價療效[1]：完全緩解（CR）：全部病灶完全消失，至少維持4周；部分緩解（PR）：基線病灶最大徑之和縮小30%，至少維持4周；病變進展（PD）：基線病灶最大徑之和增大20%或出現(xiàn)新病灶；病變穩(wěn)定（SD）：基線病灶最大徑之和縮小不足30%或增大不超過20%。總緩解率=CR+PR，腫瘤控制率=CR+PR+SD。不良反應按WHO急性與亞急性毒性標準分為0～Ⅳ級。

2 結果

2.1 近期療效

30例患者共行110個周期的化療，均可評價療效。其中CR3例、PR14例、SD7例、PD6例，總有效率（CR+PR）為56.7%，腫瘤控制率（CR+PR+SD）為80.0%。

2.2 不良反應

不良反應主要表現(xiàn)為骨髓抑制、手足綜合征和胃腸道反應，均為可逆性。骨髓抑制主要表現(xiàn)為白細胞減少，Ⅲ～Ⅳ級7例。手足綜合征Ⅲ～Ⅳ級4例，發(fā)生率隨治療周期數(shù)增加而增高。其余不良反應為脫發(fā)、肌肉酸痛等，且發(fā)生率較低，未見肝腎功能損害。見表1。

3 討論

化療是乳腺癌治療的重要手段，含蒽環(huán)類的化療方案是乳腺癌輔助治療及晚期化療的常用方案，總有效率約50%～80%。對蒽環(huán)類藥物耐藥的乳腺癌患者，沒有標準的治療方案，目前采用與蒽環(huán)類藥無交叉耐藥且有效的方案治療。聯(lián)合化療仍作為晚期乳腺癌的一線治療方案，其有效率約45%～80%[2]。

多西他賽是半合成紫杉醇類藥物，是細胞周期特異性藥物，作用于細胞周期M期，作用機制是誘導和促進微管蛋白聚。其作用機制是促進微管蛋白聚合成穩(wěn)定的微管并抑制其解聚，使游離小管數(shù)量顯著減少，從而抑制腫瘤細胞的有絲分裂和增殖。研究顯示，多西他賽單藥治療一線治療失敗的乳腺癌的有效率為23%～65%，主要不良反應為骨髓抑制及鈉水潴留[3]。

希羅達是對腫瘤細胞有選擇活性的口服氟尿嘧啶類抗腫瘤藥，本身無細胞毒性，其作用機制是經(jīng)胃腸道以原藥的方式快速吸收，在腫瘤組織中通過腺苷嘧啶磷酸化酶（TP酶）在腫瘤灶處轉(zhuǎn)化為具有細胞毒性的5-Fu，影響腫瘤DNA及RNA的合成，達到抗腫瘤的作用[4]。

主要不良反應是手足綜合征、腹瀉、惡心嘔吐及色素沉著等。研究表明TP酶在乳腺癌組織的表達可高達80.9%[5]。多西他賽可上調(diào)腫瘤細胞內(nèi)的TP酶，可與希羅達產(chǎn)生協(xié)同效應，且兩藥的主要毒性沒有交叉性[6]。兩藥聯(lián)合能進一步提高療效，不良反應無明顯增加[7]。研究表明多西他賽聯(lián)合希羅達治療蒽環(huán)類治療失敗的復發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌有效率為42%～72%[8-9]。本研究中兩藥聯(lián)合化療的總有效率為56.7%，疾病控制率達80%，與國內(nèi)外報道相仿，主要不良反應是骨髓抑制、腹瀉、手足綜合征，多數(shù)為輕度，經(jīng)對癥處理后可以耐受[10-11]。

綜上所述，多西他賽聯(lián)合希羅達方案在晚期乳腺癌治療中有效率高，不良反應耐受性好，臨床應用方便，可作為蒽環(huán)類耐藥后較好的解救方案，值得推廣應用于晚期乳腺癌患者。

[參考文獻]

[1] Tsuchida Y，Therasse P.Response evaluation criteria in solid tumors（RECIST）： New guidelines[J].Med Pediatr Oncol，2001，37（1）：1.

[2] 孫燕，石遠凱.臨床腫瘤內(nèi)科學手冊[M].第5版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：425-435，811.

[3] Brunello A，Roma A，F(xiàn)alci C，et al.Chemotherapy and targeted agents for elderly women with advanced breast cancer [J].Recent Patents Anticancer Drug Discov，2008，3（3）：187-201.

[4] Schuller J，Cassidy J，Dumont E，et al.Preferential activation of capecitabine in tumor following oral administration in colorectal cancer patients[J].Cancer Chemother Pharmacol，2000，45：291.

[5] 姜麗娜，丁世英，熊慧英，等.胸苷磷酸化酶在瘤組織中表達的研究[J].中華腫瘤雜志，2004，26（5）：297-298.

[6] Koukourakis GV，Kouloulias V，Koukourakis MJ，et al.Efficacy of the oral fluorouracil pro-drug capecitabine in cancer treatment：a review [J].Molecules，2008，13（8）：1897-922.

[7] Kaori Fujimoto-Ouchi，Yutaka Tanaka，Takeshi Tominaga.Schedule Dependency of Antitumor Activity in Combination Therapy with Capecitabine/5/-Deoxy-5-fluorouridine and Docetaxel in Breast Cancer Models[J].Clin Cancer Res，2001，7：1079-1086.

[8] 徐兵河，趙龍妹，袁破，等.多西紫杉醇聯(lián)合卡培他濱治療蒽環(huán)類藥性晚期乳腺癌的初步臨床結果[J].癌癥進展，2004，2（1）：18

[9] 馬婕，徐正豐.多西他賽聯(lián)合希羅達治療蒽環(huán)類耐藥轉(zhuǎn)移性乳腺癌臨床觀察[J].長江大學學報（自然科學版），2011，1：148-150，285.

[10] Karachaliou N，Ziras N，Syrigos K，et al. A multicenter phase II trial of docetaxel and capecitabine as salvage treatment in anthracycline-and taxane-pretreated patients with metastatic breast cancer[J]. Cancer Chemother Pharmacol，2012，70（1）：169-76.

[11] Young SD，Lafrenie RM，Clemons MJ.Phase ii trial of a metronomic schedule of docetaxel and capecitabine with concurrent celecoxib in patients with prior anthracycline exposure for metastatic breast cancer[J].Curr Oncol，2012，19（2）：e75-83.

（收稿日期：2013-01-16）