信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子3及其天然藥物抑制劑研究進(jìn)展

歐萬倩 謝深霞 張景紅

[摘要] 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子3是細(xì)胞內(nèi)重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，其異常激活與腫瘤、心肌缺血再灌注損傷和阿爾茲海默病等重要疾病的發(fā)生有關(guān)，因此，STAT3成為眾多疾病研究中重要的靶點(diǎn)，而與該靶點(diǎn)相關(guān)的天然抑制劑的研究也引發(fā)眾多學(xué)者的關(guān)注。為此，本研究從天然藥物單體及天然復(fù)方制劑兩方面綜述了STAT3天然抑制劑的研究和進(jìn)展，旨在為天然抑制劑的研究和開發(fā)提供新思路。

[關(guān)鍵詞] STAT3；腫瘤；心肌缺血再灌注損傷；阿爾茲海默??；天然抑制劑

[中圖分類號(hào)] R34 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 2095-0616（2013）05-44-07

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）是一個(gè)致癌轉(zhuǎn)錄因子，在惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和演進(jìn)中起著重要作用，成為腫瘤研究的一個(gè)熱點(diǎn)。雖然很多抑制劑，包括小分子抑制劑、肽類抑制劑和siRNA靶向沉默的基因抑制劑等的研究已見報(bào)道，而天然藥物則具有價(jià)格低廉、多環(huán)節(jié)和多靶點(diǎn)效應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)，而且，已有很多研究發(fā)現(xiàn)，多種天然藥物單體和復(fù)方制劑都能通過對(duì)STAT3的靶點(diǎn)調(diào)控，對(duì)腫瘤、心肌缺血再灌注損傷和阿爾茲海默病等有一定的治療作用，為此，本研究就STAT3在這些疾病中的生物學(xué)作用及其天然抑制劑的研究進(jìn)展綜述如下。

1 生物學(xué)特征

STAT3是STATs蛋白家族中重要的一員，分子量約89～ 92 kD。STAT3的活化受到細(xì)胞因子、生長因子或其他配體的調(diào)控，例如，IL-6、EGF和HGF等，這些配體與細(xì)胞膜表面的相應(yīng)受體結(jié)合后使STAT3發(fā)生磷酸化而活化，活化后形成二聚體，進(jìn)入細(xì)胞核，與相關(guān)靶基因的啟動(dòng)子結(jié)合，調(diào)控下游的多種靶基因表達(dá)[1-2]。在生理情況下，STAT3存在一套自我調(diào)控機(jī)制，細(xì)胞因子信號(hào)抑制物（suppressor of cytokine signaling，SOCS）、活性STAT的抑制蛋白（the protein inhibitors of activated，PIAS）和蛋白酪氨酸磷酸酶（protein tyrosine phosphatases，PTPs）可對(duì)STAT3信號(hào)通路進(jìn)行負(fù)性調(diào)節(jié)[3-5]。然而，在病理?xiàng)l件下，STAT3的負(fù)反饋調(diào)節(jié)被打破，STAT3持續(xù)激活并引起下游靶蛋白的異?；罨?，而這些靶蛋白的活化與腫瘤、心肌缺血再灌注損傷和阿爾茲海默病的發(fā)生密切相關(guān)，為此，STAT3在這些疾病的研究中占有重要地位。

2 STAT3與疾病關(guān)系

2.1 STAT3與腫瘤的關(guān)系

2.1.1 STAT3與腫瘤細(xì)胞相關(guān)信號(hào)通路的關(guān)系 在乳腺癌、肝癌、胰腺癌和大腸癌等實(shí)體瘤和血液系統(tǒng)腫瘤中均存在STAT3的高表達(dá)[6-10]，見圖1。STAT3通過與其他腫瘤相關(guān)信號(hào)通路的相互作用，影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展：（1）IL-6和EGF與相應(yīng)受體結(jié)合，使STAT3發(fā)生磷酸化后形成二聚體，轉(zhuǎn)位入核；（2）活化的受體可以通過PI3K/Akt途徑激活mTOR，也可以招募SOS、Shc和Grb2復(fù)合物，進(jìn)而激活Ras，最終激活Erk1/2和p38MAPK并轉(zhuǎn)位入核，活化核內(nèi)的STAT3，進(jìn)而調(diào)控特定的靶基因轉(zhuǎn)錄 （如Mcl-1、c-Myc和TIMP-1等），參與腫瘤細(xì)胞的生長、分化、遷移及凋亡等過程。例如，Chen等[8]研究發(fā)現(xiàn)，STAT3的激活與抑制在胰腺癌的發(fā)展中起到重要的作用，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在胰腺癌細(xì)胞Capan-2和SW1990細(xì)胞中，分別加入STAT3激動(dòng)劑IL-6和JAK/STAT3抑制劑AG490，在Capan-2細(xì)胞中，其STAT3磷酸化水平增高，于此同時(shí)與細(xì)胞轉(zhuǎn)移相關(guān)的VEGF和MMP-2基因表達(dá)水平也有顯著提高，而在SW1990細(xì)胞中，表現(xiàn)與之截然相反，細(xì)胞中STAT3磷酸化水平降低，VEGF和MMP-2基因表達(dá)水平也隨之降低，由此說明，STAT3的激活和抑制可以影響胰腺癌細(xì)胞的VEGF和MMP-2基因表達(dá)和調(diào)控，STAT3可作為胰腺癌治療研究中一個(gè)重要的靶點(diǎn)。Riebe等[11]證實(shí)了，在PCI-1細(xì)胞和PCI-13細(xì)胞中，給予p38MAPK激動(dòng)劑PMA可促進(jìn)STAT3的活化，而沉默p38 MAPK基因后，可有效地抑制STAT3的705位磷酸化并降低IL-6及IL-8的分泌，提示STAT3的活化與頭頸部鱗狀細(xì)胞癌發(fā)展有關(guān)。Zhou等[12]研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌側(cè)群細(xì)胞（side-population cells，SP）增殖和存活受到mTOR和STAT3的調(diào)控，結(jié)果顯示，在SP細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)PI3K/mTOR信號(hào)蛋白可以調(diào)控STAT3的表達(dá)，而給予PI3K抑制劑LY294002、mTOR抑制劑雷帕霉素或STAT3抑制劑IS3 295，可抑制SP細(xì)胞的增殖和存活，同時(shí)降低SP細(xì)胞的致瘤性，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，沉默STAT3基因?qū)TOR的表達(dá)沒有影響，而沉默mTOR基因后，檢測(cè)到STAT3蛋白表達(dá)水平的下降，提示乳腺癌細(xì)胞中STAT3的表達(dá)受到mTOR的調(diào)控。

2.1.2 STAT3與血管生成的關(guān)系 多項(xiàng)研究表明，腫瘤的發(fā)生發(fā)展與血管新生和免疫抑制密切相關(guān)[13-14]。腫瘤血管異常增生時(shí)，引起VEGF、IL-6和EGF等的分泌，進(jìn)而促進(jìn)STAT3過度活化，從而，促進(jìn)自然殺傷細(xì)胞（NK）和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）周圍的IL-6、IL-10和VEGF的大量釋放，抑制NK和CTL的細(xì)胞毒性，而在另一方面也可以通過調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（TReg）抑制樹突細(xì)胞（DCs）的活化，進(jìn)而引起腫瘤免疫抑制反應(yīng)。例如，Molavi等[15]指出，在小鼠黑色素瘤模型中，聯(lián)合注射CpG寡聚脫氧核苷酸和STAT3抑制劑JSI-124，可以抑制STAT3磷酸化，下調(diào)VEGF和TGF-β表達(dá)，同時(shí)增加DCs和NK的活化，降低CD4+CD25+Foxp3+TReg數(shù)量，增強(qiáng)免疫反應(yīng)，提示聯(lián)合CpG和JSI-124可增加抗腫瘤免疫反應(yīng)抑制腫瘤的發(fā)生。

2.2 STAT3與心肌缺血再灌注損傷的關(guān)系

心肌缺血再灌注損傷（myocardial ischemia reperfusion injury，MIRI）是指心肌缺血恢復(fù)血流后，細(xì)胞功能代謝障礙及結(jié)構(gòu)破壞進(jìn)一步加重的現(xiàn)象。MIRI可導(dǎo)致心律失常、心肌細(xì)胞凋亡、心肌梗死甚至心力衰竭。最近研究指出，再灌注損傷補(bǔ)救激酶（reperfusion injury salvage kinases，RISK）途徑（即PI3K/Akt通路和ERK1/2通路）是逆轉(zhuǎn)MIRI的重要分子機(jī)制[16]。Lecour等[17]也提出，由TNFα和IL-6所介導(dǎo)的生存活化因子增強(qiáng)（survivor activating factor enhancement，SAFE）途徑（即JAK/STAT3通路）也和心肌保護(hù)相關(guān)。 例如，Tian等[18]在大鼠離體MIRI模型中發(fā)現(xiàn)，缺血后處理（postconditioning，PostC） MIRI型大鼠后，其心肌組織中JAK和STAT3蛋白的磷酸化水平升高，Bcl-2表達(dá)上調(diào)，而給予AG490后，降低JAK和STAT3的磷酸化水平，抑制Bcl-2的表達(dá)，同時(shí)可以逆轉(zhuǎn)PostC的抗凋亡作用，提示PostC通過JAK2/STAT3/Bcl-2途徑保護(hù)心肌細(xì)胞。

2.3 STAT3與阿爾茲海默病的關(guān)系

阿爾茲海默?。╝lzheimers disease，AD）是老年人中常見的神經(jīng)退行性疾病。腦內(nèi)β淀粉樣蛋白（Aβ）的沉積是AD形成和發(fā)展的關(guān)鍵因素。研究表明，Aβ的沉積與神經(jīng)炎性介質(zhì)密切相關(guān)。例如，Lee等[19]研究發(fā)現(xiàn)，在脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）處理過的星狀膠質(zhì)細(xì)胞和BV-2小膠質(zhì)細(xì)胞中，給予2，4-雙（對(duì)羥基苯基）-2-丁烯醛后，可以抑制細(xì)胞中iNOS和COX-2的表達(dá)，同時(shí)可以抑制其NO、ROS、TNF-α、NF-kB和IL-1β的產(chǎn)生，除此之外，還觀察到 Aβ的沉積和STAT3的磷酸化水平下降，而采用siRNA抑制劑沉默STAT3基因或給予AG490均能逆轉(zhuǎn)2，4-雙（對(duì)羥基苯基）-2-丁烯醛對(duì)NF-kB的表達(dá)和Aβ沉積的抑制作用。提示抑制STAT3可以抑制神經(jīng)炎癥反應(yīng)及由炎性介質(zhì)誘導(dǎo)的Aβ沉積。

3 天然抑制劑

STAT3抑制劑包括小分子抑制劑（表1）、肽類抑制劑和siRNA靶向沉默的基因抑制劑等，其中以小分子抑制劑研究的最廣，然而，小分子抑制劑存在作用靶點(diǎn)單一和價(jià)格昂貴等問題。而天然藥物則具有價(jià)格低廉、多環(huán)節(jié)和多靶點(diǎn)效應(yīng)等特點(diǎn)，并已經(jīng)篩選出多種STAT3抑制劑在惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肺癌和乳腺癌等方面作用比較突出。目前對(duì)于STAT3天然抑制劑的研究主要集中在萜類、黃酮類及生物堿類等天然藥物單體上，現(xiàn)分述如下。

3.1 單體

3.1.1 萜類及其皂苷

3.1.1.1 人參皂苷 人參皂苷是五加科植物人參中的活性成分。具有抗癌、抗衰老和保護(hù)心肌細(xì)胞等作用。例如，Chen等[31]發(fā)現(xiàn)，在食管癌Eca-109細(xì)胞和腎癌786-0細(xì)胞中，Rg3可以抑制兩種細(xì)胞生長，降低細(xì)胞中VEGF mRNA水平，抑制HIF-1α、COX-2和NF-kB蛋白的表達(dá)，抑制STAT3、ERK1/2 和JNK磷酸化，提示Rg3通過可以抑制STAT3相關(guān)信號(hào)蛋白的表達(dá)，進(jìn)而降低VEGF表達(dá)，阻滯腫瘤血管生成和腫瘤生長。人參皂苷compound K（CK）是二醇型人參皂苷在人體腸道內(nèi)的主要代謝產(chǎn)物，研究發(fā)現(xiàn)，在多發(fā)性骨髓瘤U266細(xì)胞中，CK可通過抑制JAK1和增加蛋白酪氨酸磷酸酶1（SHP-1）表達(dá)，抑制STAT3磷酸化，進(jìn)而抑制抗凋亡相關(guān)蛋白bcl-xL、bcl-2、survivin及與細(xì)胞周期相關(guān)的cyclin E和cyclin D1的表達(dá)，從而誘導(dǎo)U266細(xì)胞凋亡[32]。Jung等[33]報(bào)道，在IFN-γ處理的BV2神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中，人參皂苷Rh1可抑制細(xì)胞中JAK1、STAT1、STAT3和ERK磷酸化，進(jìn)而下調(diào)其iNOS基因表達(dá)水平，提示Rh1可以通過JAK/STAT和ERK途徑抑制細(xì)胞中iNOS表達(dá)，抑制BV2細(xì)胞生長，從而為抑制神經(jīng)炎性疾病提供一個(gè)有力的治療靶點(diǎn)。

3.1.1.2 雷公藤甲素和雷公藤紅素 雷公藤甲素和雷公藤紅素是植物雷公藤中重要的萜類化合物，具有抗癌、抗氧化和抗炎等作用。Wang等[34]研究發(fā)現(xiàn)，在結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)腸癌小鼠模型中，雷公藤甲素可抑制腫瘤的生長和增加小鼠的存活率，同時(shí)可抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖和侵襲，還可通過抑制結(jié)腸癌細(xì)胞Rac1的活性，降低其STAT3的磷酸化，同時(shí)抑制細(xì)胞中cyclinD1和CDK4蛋白的表達(dá)，提示雷公藤甲素通過阻斷結(jié)腸癌小鼠中JAK/STAT信號(hào)通路相關(guān)蛋白的表達(dá)，抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖和細(xì)胞周期。Rajendran等[35]研究發(fā)現(xiàn)，在肝癌C3A細(xì)胞中，雷公藤紅素通過抑制癌細(xì)胞的c-Src、JAK1和JAK2活性，抑制細(xì)胞中STAT3磷酸化，下調(diào)與細(xì)胞周期相關(guān)基因cyclin D1的表達(dá)、抗凋亡相關(guān)的基因表達(dá)（Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1和survivin）和與血管生成相關(guān)基因VEGF的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)肝癌細(xì)胞的凋亡。

3.1.1.3 葫蘆素 葫蘆素屬于四環(huán)三萜化合物，主要來源于葫蘆科植物，具有抗氧化、抗炎和抗癌等藥理作用。Chan等[36]研究發(fā)現(xiàn)，葫蘆素B抑制白血病細(xì)胞K562的生長，抑制細(xì)胞中STAT3、c-Raf、MEK1/2和ERK1/2磷酸化，提示葫蘆素B通過阻斷STAT3和Raf/MEK/ERK通路，抑制白血病細(xì)胞K562細(xì)胞生長。Huang等[37]證明了葫蘆素E在膀胱癌T24細(xì)胞中，通過抑制STAT3磷酸化，增加細(xì)胞中p21和p53蛋白的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞中CDK1和CyclinB表達(dá)，從而誘導(dǎo)細(xì)胞周期G2/M阻滯，抑制膀胱癌細(xì)胞增殖。Ishdorj等[10]研究發(fā)現(xiàn)，在白血病細(xì)胞系BJAB、I-83、NALM-6細(xì)胞和原代細(xì)胞CLL中，葫蘆素I可以抑制各種細(xì)胞的STAT3 727位酪氨酸磷酸化，下調(diào)細(xì)胞中STAT3活性，進(jìn)而抑制其Mcl-1、Bcl-2、Bcl-xL、XIAP的表達(dá)和上調(diào)死亡受體4（DR4）的表達(dá)，從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡。同時(shí)，有研究表明，葫蘆素Q、R也能抑制STAT3活性[38-39]。這為研究STAT3在葫蘆素抗腫瘤作用機(jī)制方面的作用，提供了一定科學(xué)依據(jù)。

3.1.1.4 紫杉醇 紫杉醇是紅豆杉屬植物中分離出來的一種四環(huán)二萜化合物。目前，紫杉醇主要用于卵巢癌和乳腺癌的治療。Walker等[6]研究發(fā)現(xiàn)，STAT3在乳腺癌細(xì)胞中高度表達(dá)，紫杉醇可以抑制細(xì)胞中STAT3蛋白的磷酸化，阻止細(xì)胞中STAT3與微管蛋白的結(jié)合，進(jìn)而抑制乳腺癌細(xì)胞的生長。

3.1.1.5 丹參酮ⅡA和隱丹參酮 丹參酮ⅡA和隱丹參酮主要來源于唇形科植物丹參的干燥根。具有抗炎、抗癌及修復(fù)缺血再灌注損傷等藥理作用。Chao等[40]研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA可誘導(dǎo)大鼠C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞凋亡，它的主要機(jī)制是丹參酮ⅡA通過阻斷大鼠C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞中STAT3的磷酸化，抑制與凋亡相關(guān)蛋白Bcl-xL 和 cyclin D1的表達(dá)，丹參酮ⅡA 通過阻斷細(xì)胞中STAT3信號(hào)通路的表達(dá)，抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的凋亡。Shin等[41]發(fā)現(xiàn)，在前列腺癌細(xì)胞DU145中，隱丹參酮可以抑制細(xì)胞中STAT3的705位磷酸化，進(jìn)而下調(diào)其凋亡相關(guān)蛋白cyclin D1、survivin和Bcl-xL的表達(dá)，抑制DU145細(xì)胞的生長。

3.1.1.6 小白菊內(nèi)酯 小白菊內(nèi)酯是從艾菊屬植物中提取的倍半萜化合物。具有抗菌、抗炎和抗癌的藥理作用。Carlisi等[42]研究發(fā)現(xiàn)，小白菊內(nèi)酯通過抑制肝癌細(xì)胞HepG2、Hep3B和SK-Hep1細(xì)胞中JAK蛋白表達(dá)，降低STAT3磷酸化，進(jìn)而增加其對(duì)TRAIL的敏感性，從而促進(jìn)HepG2、Hep3B和SK-Hep1細(xì)胞的凋亡。

3.1.1.7 穿心蓮內(nèi)酯 穿心蓮內(nèi)酯為二萜類內(nèi)酯化合物，是植物穿心蓮中主要有效成分，被譽(yù)為天然抗生素藥物。Zhou等[43]指出，STAT3在阿霉素耐受細(xì)胞中包括HCT116、MDA-MB-231、HepG2和 HeLa高度表達(dá)，穿心蓮內(nèi)酯下調(diào)各種細(xì)胞中JAK1/2及STAT3磷酸化，抑制STAT3與糖蛋白130（gp130）的相互作用，抑制組成型和IL-6誘導(dǎo)的STAT3磷酸化和核定位，進(jìn)而增加癌細(xì)胞對(duì)阿霉素的敏感性，促進(jìn)癌細(xì)胞的凋亡。

3.1.1.8 熊果酸 熊果酸是來源于多種天然植物的一類三萜化合物，具有抗炎、抗菌和鎮(zhèn)靜等多種生物學(xué)效應(yīng)。研究表明，在多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞U266中，熊果酸通過抑制骨髓瘤細(xì)胞的c-Src、JAK1、JAK2和ERK1/2活性，誘導(dǎo)SHP-1蛋白表達(dá)，阻斷STAT3磷酸化，下調(diào)細(xì)胞中相關(guān)信號(hào)蛋白cyclin D1、Bcl-xL、survivin、Mcl-1和VEGF的表達(dá)，抑制細(xì)胞增殖、增加癌細(xì)胞對(duì)沙利度胺和硼替佐米的敏感性，提示熊果酸可以通過抑制多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞中STAT3的活性，抑制多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)展[44]。

3.1.2 生物堿類

3.1.2.1 靛玉紅及類似物 靛玉紅屬于雙吲哚類藥物，是中藥青黛的主要有效成分，具有極強(qiáng)的抑癌和抗炎作用。研究指出，靛玉紅可抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC）及PC-3細(xì)胞中STAT3的活性，進(jìn)而抑制細(xì)胞的侵襲、微管形成和細(xì)胞存活[45]。同時(shí)，通過對(duì)靛玉紅類似物靛玉紅-3'-肟（18）進(jìn)行合成得到一系列新產(chǎn)物，例如，E673、E692、E729、E805和E806，由于加入糖基和氨基而使其對(duì)STAT3的作用降低或消失，而E564、E728和E804則可以抑制乳腺癌細(xì)胞（MDA-MB-468 和 MDA-MB-435）、前列腺癌DU145細(xì)胞和轉(zhuǎn)基因細(xì)胞NIH 3T3/ v-Src中STAT3與DNA的結(jié)合，E721（23）僅能抑制MDA-MB-468細(xì)胞的STAT3與DNA結(jié)合，同時(shí)，E804還可以直接抑制MDA-MB-468細(xì)胞中的Src活性，阻斷STAT3通路，并下調(diào)STAT3下游靶基因Mcl-1和 Survivin的表達(dá)水平，進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[46]。

3.1.2.2 千金藤素 千金藤素主要來源于防己科植物千金藤。Chen等[47]研究發(fā)現(xiàn)，千金藤素可有效地抑制骨肉瘤SaOS2細(xì)胞生長，抑制細(xì)胞中STAT3活性以及相關(guān)靶基因Bcl-xL、c-Myc和cyclin D1的表達(dá)水平，促進(jìn)骨肉瘤細(xì)胞的凋亡。

3.1.3 多酚類

3.1.3.1 姜黃素及其類似物 姜黃素是姜科、天南星科等植物中提取出的色素，具有抗炎和抗癌等作用。Yang等[48]研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可抑制小細(xì)胞肺癌（SCLC）的STAT3磷酸化，及與增殖相關(guān)的蛋白（Survivin，Bcl-xL和Cyclin B1）和與侵襲相關(guān)的蛋白（VEGF，MMP-2，MMP-7和ICAM-1）的表達(dá)，進(jìn)而阻斷SCLC細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲和血管形成，抑制腫瘤生長。姜黃素衍生物同樣具有阻滯腫瘤細(xì)胞中STAT3活性的作用[49-53]。例如，Onimoe等[50]研究發(fā)現(xiàn)，LLL12（34）和FLLL32（35）可抑制骨肉瘤細(xì)胞（U2OS、SAOS2和SJSA）侵襲和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，也能抑制SJSA 和OS-33移植小鼠腫瘤的生長，其主要機(jī)制是，LLL12和FLLL32抑制細(xì)胞中STAT3磷酸化，并下調(diào)其靶基因cyclin D1、Bcl-2和Bcl-xL的表達(dá)，從而促進(jìn)骨肉瘤細(xì)胞的凋亡。

3.1.3.2 和厚樸酚 和厚樸酚主要來源于木蘭科落葉喬木植物厚樸或凹葉厚樸。Rajendran等[54]證明，在肝癌細(xì)胞（HepG2、HUH-7、PLC/PRF5和Hep3B）中，和厚樸酚可以抑制細(xì)胞中c-Src、JAK1、JAK2和STAT3活性，抑制細(xì)胞中cyclin D1、Bcl-2、Bcl-xL、survivin和VEGF的表達(dá)。同時(shí)，和厚樸酚還可增加肝癌細(xì)胞對(duì)紫杉醇和阿霉素的敏感性。

3.1.3.3 白藜蘆醇及其衍生物 白藜蘆醇是葡萄、虎杖、花生和桑椹等植物中的多酚類化合物。是一種天然抗癌藥物。Li等[55]研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可以抑制白血病細(xì)胞（Jurkat、SUP-B15和Kasumi-1）中STAT3磷酸化和Bcl-2活性及增加Bax的表達(dá)，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。另外，白藜蘆醇的衍生物L(fēng)YR71也可通過下調(diào)乳腺癌細(xì)胞STAT3活性，抑制細(xì)胞中MMP-9表達(dá)，進(jìn)而抑制細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[56]。

3.1.3.4 1，2，3，4，6-五-O-沒食子?；?β-D-葡萄糖 沒食子1，2，3，4，6-五-O-沒食子?；?β-D-葡萄糖（PGG）是五倍子中的一種鞣質(zhì)單體。研究表明，在前列腺癌DU145細(xì)胞，PGG通抑制STAT3的705位磷酸化，進(jìn)一步阻斷下游的靶基因Bcl-xL和Mcl-1的表達(dá)，促進(jìn)caspase誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[57]。

3.1.3.5 （-）-表沒食子兒茶素沒食子酸酯 （-）-表沒食子兒茶素沒食子酸酯（EGCG）是從綠茶中提取出來的一種多酚類化合物，具有抗癌、抗炎、降脂等藥理作用。Lin等[58]研究發(fā)現(xiàn)，在頭頸鱗癌細(xì)胞SAS和Cal-27中給予EGCG，STAT3磷酸化水平降低及其靶基因bcl-2、VEGF、mcl-1和 cyclin D1表達(dá)受到抑制，同時(shí)，EGCG還可抑制IL-6誘導(dǎo)的JAK1/2的磷酸化，由此說明，EGCG通過阻斷頭頸鱗癌細(xì)胞中JAK/STAT3等信號(hào)蛋白的表達(dá)，發(fā)揮抑制頭頸鱗癌細(xì)胞的作用。

3.1.4 黃酮類

3.1.4.1 水飛薊賓 水飛薊素是從菊科植物水飛薊中提取出來的一種黃酮木脂類化合物。水飛薊賓是水飛薊素的主要活性成分，具有較強(qiáng)的抗癌和抗炎作用。例如，Agarwal等[59]發(fā)現(xiàn)在前列腺癌DU145細(xì)胞中，水飛薊賓抑制細(xì)胞中STAT3磷酸化和STAT3與DNA結(jié)合，增強(qiáng)細(xì)胞中caspase和PARP活性，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

3.1.4.2 Flavopiridol Flavopiridol（46）最初是從印度植物rohitukin中的提取分離出來的一種黃酮類單體，是首個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的細(xì)胞周期蛋白依賴激酶（CDKs）抑制劑。研究表明，在人非小肺癌細(xì)胞A549中，F(xiàn)lavopiridol可以抑制STAT3轉(zhuǎn)錄活性，下調(diào)細(xì)胞中Mcl-1的表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡[60]。

3.1.4.3 薯蕷皂素 薯蕷皂苷（47）主要來源于盾葉薯蕷，穿龍薯蕷，黃山藥和紫黃姜等植物。Li等[61]研究發(fā)現(xiàn)，在肝癌C3A 和HepG2細(xì)胞中，薯蕷皂苷可以通過抑制細(xì)胞中c-Src、JAK1和JAK2活性及誘導(dǎo)PTP2表達(dá)，抑制其STAT3活性，下調(diào)肺癌細(xì)胞中cyclin D1、Bcl-2、Bcl-xL、survivin和VEGF的表達(dá)，同時(shí)可增加肺癌細(xì)胞對(duì)紫杉醇和阿霉素的敏感性，從而抑制細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

3.2 中藥復(fù)方制劑

3.2.1 安心顆粒 安心顆粒主要由人參、桂枝、瓜萎殼、水蛭、茯苓等組成，具有治療心衰和冠心病心絞痛等作用。在大鼠心衰模型中發(fā)現(xiàn)，安心顆粒也可降低大鼠心肌組織中STAT3的表達(dá)，抑制心肌重塑，改善心力衰竭[62]。

3.2.2 加味四逆散 加味四逆散由柴胡、枳殼、白芍、甘草、姜黃、桃仁、丹參、黃芪組成。王禮鳳等研究表明，加味四逆散可降低肝星狀細(xì)胞HSC-T的JAK2和STAT3蛋白表達(dá)，提示加味四逆散可能是通過JAK2/STAT3通路蛋白的調(diào)控抑制肝纖維化[63]。

3.2.3 涼膈散 涼膈散由大黃、薄荷、芒硝、黃芩、甘草、連翹、梔子組成。在LPS誘導(dǎo)的大鼠急性肺損傷模型中，涼膈散降低了肺組織STAT3的表達(dá)水平，從而減輕肺組織損傷，其機(jī)制可能是通過抑制 STAT3 誘導(dǎo)的促炎因子的表達(dá)和促進(jìn)抗炎因子的生成，而使機(jī)體促炎、抗炎趨于平衡[64]。

3.2.4 腎康丸 腎康丸由黃芪、金櫻子、水蛭、益母草等組成。姜斌等研究發(fā)現(xiàn)，在大鼠2型糖尿?。―M）模型中，腎康丸降低血清IL-6 水平，減少了IL-6誘導(dǎo)的p-STAT3的表達(dá)，提示腎康丸保護(hù)2型DM腎臟可能是通過抑制STAT3信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)[65]。

4 展望

綜上所述，STAT3在癌癥、心臟疾病和炎癥等的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制的研究已經(jīng)相當(dāng)廣泛，以其作為一種治療靶點(diǎn)，篩選各種抑制劑，已成為目前新藥研究的一個(gè)熱點(diǎn)方向。盡管一些天然藥物已被發(fā)現(xiàn)，并在上述疾病的研究中取得了一定的進(jìn)展，但僅限于一些已知的單體和復(fù)方抑制劑，大量新的單體藥物和復(fù)方制劑還需更廣泛的研究，加之，許多復(fù)方制劑作用機(jī)制復(fù)雜，有關(guān)調(diào)控STAT3的機(jī)制尚需闡明，為此，有關(guān)STAT3天然抑制劑的開發(fā)和利用，仍需進(jìn)行更深入、更廣泛、更細(xì)致的研究來實(shí)現(xiàn)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Takeda K，Akira S.STAT family of transcription factors in cytokine-mediated biological responses[J].Cytokine Growth Factor Rev，2000，11（3）：199-207.

[2] Hirano T，Ishihara K，Hibi M.Roles of STAT3 in mediating the cell growth，differentiation and survival signals relayed through the IL-6 family of cytokine receptors[J].Oncogene，2000，19（21）：2548-2556.

[3] Kubo M，Hanada T，Yoshimura A.Suppressors of cytokine signaling and immunity[J]. Nat Immunol，2003，4（12）：1169-1176.

[4] Shuai K，Liu B.Regulation of gene-activation pathways by PIAS proteins in the immune system[J].Nature Rev Immunol，2005，5（8）：593-605.

[5] Ke Shuai，Bin Liu.Regulation of JAK-STAT signalling in the immune system[J].Nat Rev Immunol，2003，3（11）：900-911.

[6] Microtubule-targeted chemotherapeutic agents inhibit signal transducer and activator of transcription 3（STAT3）Signaling[J].Mol Pharmacol， 2010，78（5）：903-908.

[7] Lin L，Amin R，Gallicano GI，et al.The STAT3 inhibitor NSC 74859 is effective in hepatocellular cancers with disrupted TGF-beta signaling[J].Oncogene，2009，28（7）：961-972.

[8] Chen Huang，Guang Yang，Tao Jiang，et al.Effects of IL-6 and AG490 on regulation of Stat3 signaling pathway and invasion of human pancreatic cancer cells in vitro[J].J Exp Clin Cancer Res，2010，29（1）：51-58.

[9] Du W，Hong J，Wang YC，et al.Inhibition of JAK2/STAT3 signalling induces colorectal cancer cell apoptosis via mitochondrial pathway[J].J Cell Mol Med，2012，16（8）：1878-1888.

[10] Ganchimeg Ishdorj，James B.Johnston，Spencer B.Gibson inhibition ofconstitutive activation of STAT3 by curcurbitacin-I（JSI-124）sensitized human B-Leukemia cells to Apoptosis[J].Mol Cancer Ther，2010，9（12）：3302-3314.

[11] Riebe C，Pries R，Schroeder KN，et al.Phosphorylation of STAT3 in head and neck cancer requires p38 MAPKinase，whereas phosphorylation of STAT1 occurs via a different signaling pathway[J].Anticancer Res，2011，31（11）：3819-3825.

[12] Zhou J，Wulfkuhle J，Zhang H，et al.Activation of the PTEN/mTOR/STAT3 pathway in breast cancer stem-like cells is required for viability and maintenance[J].Proc Natl Acad Sci USA，2007，104（41）：16158-16163.

[13] Montagner M， Enzo E，F(xiàn)orcato M， et al.SHARP1 suppresses breast cancer metastasis by promoting degradation of hypoxia-inducible factors[J].Nature，2012，487（7407）：380-384.

[14] Matsushita H，Vesely MD，Koboldt DC， et al. Cancer exome analysis reveals a T-cell-dependent mechanism of cancer immun-oediting[J].Nature，2012，482（7385）：400-404.

[15] Ommoleila Molavil，Zengshuan Mal，Samar Hamdy，et al.Synergistic antitumor effects of CpG oligodeoxynucleotide and STAT3 inhibitory agent JSI-124 in a mouse melanoma tumor model[J].Immunology and Cell Biology，2008，86（6）：506-514.

[16] 歐陽越，張景紅.心肌缺血再灌注損傷的分子修復(fù)機(jī)制及其抑制劑的研究進(jìn)展[J].中國醫(yī)藥科學(xué)，2012，2（1）：30-32.

[17] Lydia Lacerda，Sarin Somers，Lionel H.Opie，et al.Ischaemic postconditioning protects against reperfusion injury via the SAFE pathway[J].Cardiovascular Research，2009，84（2）：201-208.

[18] Yikui Tian，Wenjuan Zhang，Dachuan Xia，et al.Postconditioning inhibits myocardial apoptosis during prolonged reperfusion via a JAK2-STAT3-Bcl-2 pathway[J]. J Biomed Sci，2011，18（1）：53-60.

[19] Young-Jung Lee，Dong-Young Choi，Im Seup Choi，et al.Inhibitory effect of a tyrosine-fructose maillard reaction product，2，4-bis（p –hydroxyphenyl）-2-butenal on amyloid-b generation and inflammatory reactions via inhibition of NF-kB and STAT3 activation in cultured astrocytes and microglial BV-2 cells[J].Journal of Neuroinflammation，2011，8（1）：132-146.

[20] Anna Scuto，Pavel Krejci，Leslie Popplewell，et al.The novel JAK inhibitor AZD1480 blocks STAT3 and FGFR3 signaling，resulting in suppression of human myeloma cell growth and survival[J].Leukemia，2011，25（3）：538-550.

[21] Maoyin Pang，Li Ma，Rujun Gong，et al.A novel STAT3 inhibitor，S3I-201，attenuates renal interstitial fibroblast activation and interstitial fibrosis in obstructive nephropathy[J].Kidney Int，2010，78（3）：257-268.

[22] A Iwamaru，S Szymanski，E Iwado，et al.A novel inhibitor of the STAT3 pathway induces apoptosis in malignant glioma cells both in vitro and in vivo[J].Oncogene，2007，26：2435-2444.

[23] KA Monaghan，T Khong，CJ Burns，et al.The novel JAK inhibitor CYT387 suppresses multiple signalling pathways，prevents proliferation and induces apoptosis in phenotypically diverse myeloma cells[J].Leukemia，2011，25：1891-1899.

[24] Ken Miyoshi，Mikiro Takaishi，Kimiko Nakajima，et al.Stat3 as a therapeutic target for the treatment of psoriasis：A clinical feasibility study with STA-21，a Stat3 inhibitor[J].Journal of Investigative Dermatology，2011，131：108-117.

[25] Erik A.Nelson，Sarah R.Walker，Alicia Kepich，et al.Nifuroxazide inhibits survival of multiple myeloma cells by directly inhibiting STAT3[J].Blood，2008，112（13）：5095-5102.

[26] Hui Song，Renxiao Wang，Shaomeng Wang，et al.A low-molecular-weight compound discovered through virtual database screening inhibits Stat3 function in breast cancer cells[J].PNAS，2005，102（13）：4700-4705.

[27] Horiguchi A，Asano T，Kuroda K，et al.STAT3 inhibitor WP1066 as a novel therapeutic agent for renal cell carcinoma[J].British Journal of Cancer，2010，102（11）：1592-1599.

[28] Amit M-Vazina， Shishodia S，Harris D，et al.Atiprimod blocks STAT3 phosphoryla- tion and induces apoptosis in multiple myeloma cells[J].British Journal of Cancer，2005，93（1）：70-80.

[29] Loredana Santo，Teru Hideshima，Diana Cirstea，et al.Antimyeloma activity of a multitargeted kinase inhibitor，AT9283，via potent aurora kinase and STAT3 inhibition either alone or in combination with lenalidomide[J].Clin Cancer Res，2011，17（10）：3259-3271.

[30] Tania Diaz，Alfons Navarro，Gerardo Ferrer，et al.Lestaurtinib inhibition of the JAK/STAT signaling pathway in hodgkin lymphoma inhibits proliferation and induces apoptosis[J].PLoS One，2011，6（4）：e18856.

[31] Qing-Jiang Chen，Ming-Zhi Zhang，Le-Xin Wang.Gensenoside Rg3 Inhibits Hypoxia- induced VEGF expression in human cancer cells[J].Cell Physiol Biochem，2010，26（6）：849-858.

[32] Sora Park，Hyo-Jung Lee，Soo-Jin Jeong，et al.Inhibition of JAK1/STAT3 signaling mediates compound K-induced apoptosis in human multiple myeloma U266 cells[J].Food and Chemical Toxicology，2011，49 （6）：1367-1372.

[33] Ji-Sun Jung，Dong-Hyun Kim，Hee-Sun Kim.Ginsenoside Rh1 suppresses inducible nitric oxide synthase gene expression in IFN-γ-stimulated microglia via modulation of JAK/STAT and ERK signaling pathways[J].Biochem Biophys Res Commun，2010，397（2）：323-328.

[34] Zhipeng Wang，Haifeng Jin，Ruodan Xu，et al.Triptolide downregulates rac1 and the JAK/STAT3 pathway and inhibits colitis-related colon cancer progression[J].Exp Mol Med，2009，41（10）：717-727.

[35] Peramaiyan Rajendran，F(xiàn)eng Li，Muthu K.Shanmugam，et al.Celastrol suppresses growth and induces apoptosis of human hepatocellular carcinoma through the modulation of STAT3/JAK2 signaling cascade in vitro and in vivo[J].Cancer Prev Res，2012，5（4）：631-643.

[36] Kin Tak Chan，Kwan Li，Shiu Lam Liu，et al.Cucurbitacin B inhibits STAT3 and the Raf/MEK/ERK pathway in leukemia cell line K562[J].Cancer Letters，2010，289 （1）：46-52.

[37] Wen-Wen Huang，Jai-Sing Yang，Meng-Wei Lin，et al.Cucurbitacin E induces G2/M phase arrest through STAT3/p53/p21 signaling and provokes apoptosis via Fas/CD95 and mitochondria-Dependent pathways in human bladder cancer T24 Cells[J].Evid Based Complement Alternat Med，2012，2012：952762.

[38] Jiazhi Sun，Michelle A Blaskovich，Richard Jove，et al.Cucurbitacin Q：a selective STAT3 activation inhibitor with potent antitumor activity[J].Oncogene，2005，24（20）：3236-3245.

[39] Jose? M.Escandell，M.Carmen Recio，Salvador Ma?n?ez，et al.Cucurbitacin R reduces the inflammation and bone damage associated with adjuvant arthritis in lewis rats by suppression of tumor necrosis factor-αin T lymphocytes and macrophages[J].J Pharmacol Exp Ther， 2007，320（2）：581-590.

[40] Chao Tang，Hong-li Xue，Hai-bo Huang，et al.Tanshinone IIA inhibits constitutive STAT3 activation，suppresses proliferation，and induces apoptosis in rat C6 glioma cells[J].Neuroscience Letters，2010，470（2）：126-129.

[41] Dae-Seop Shin，Hye-Nan Kim，Ki Deok Shin，et al.Cryptotanshinone inhibits constitutive signal transducer and activator of transcription 3 function through blocking the dimerization in DU145 prostate cancer cells[J].Cancer Res，2009，69（1）：193-202.

[42] Carlisi D，D'Anneo A，Angileri L，et al.Parthenolide sensitizes hepatocellular carcinoma cells to TRAIL by inducing the expression of death receptors through inhibition of STAT3 activation[J].J Cell Physiol， 2011，226（6）：1632-1641.

[43] Jing Zhou，Choon-Nam Ong，Gang-Min Hur，et al.Inhibition of the JAK-STAT3 pathway by andrographolide enhances chemosensitivity of cancer cells to doxorubicin[J]. Biochemical Pharmacology，2010，79（9）：1242-1250.

[44] Ashutosh K.Pathak，Manisha Bhutani，Asha S.Nair，et al.Ursolic acid inhibits STAT3 activation pathway leading to suppression of proliferation and chemosensitization of human multiple myeloma cells[J].Mol Cancer Res，2007，5（9）：943-955.

[45] Xiaoli Zhang，Yajuan Song，Yuanyuan Wu，et al.Indirubin inhibits tumor growth by antitumor angiogenesis via blocking VEGFR2-mediated JAK/STAT3 signaling in endothelial cell[J].Int J Cancer，2011，129（10）：2502-2511.

[46] Sangkil Nam，Ralf Buettner，James Turkson，et al.Indirubin derivatives inhibit stat3 signaling and induce apoptosis in human cancer cells[J].PNAS，2005，102（17）：5998-6003.

[47] Chen Zan，Huang Chen，Yang Yan-ling，et al.Inhibition of the STAT3 signaling pathway is involved in the antitumor activity of cepharanthine in SaOS2 cells[J]. Acta Pharmacologica Sinica，2012，33（1）：101-108.

[48] Suksanti Prakobwong，Subash C.Gupta，Ji Hye Kim，et al.Curcumin suppresses proliferation and induces apoptosis in human biliary cancer cells through modulation of multiple cell signaling pathways[J].Carcinogenesis，2011，32（9）：1372-1380.

[49] Lauren Friedman，Li Lin，Sarah Ball，et al.Curcumin analogues exhibit enhanced growth suppressive activity in human pancreatic cancer cells[J].Anticancer Drugs，2009，20（6）：444-449.

[50] Chieko，Hiroyuki YamakoshiA，Atsuko Sato，et al.Novel Curcumin Analogs，GO-Y030 and GO-Y078，are multitargeted agents with enhanced abilities for multiple myeloma [J].Anticancer Res，2011，31（11）：3719-3726.

[51] Grace Onimoe，Aiguo Liu ，Li Li，et al.Small molecules，LLL12 and FLLL32 inhibit STAT3 and exhibit potent growth suppressive activity in osteosarcoma cells and tumor growth in vivo[J].Invest New Drugs，201，30（3）：916-926.

[52] Matthew A.Bill，Courtney Nicholas，Thomas A Mace，et al.Structurally modified curcumin analogs inhibit STAT3 phosphorylation and promote apoptosis of human renal cell carcinoma and melanoma cell lines[J].PLoS ONE，2012，7（8）：e40724.

[53] Brent J.Tierney，Georgia A.McCann，David E.Cohn，et al.HO-3867，a STAT3 inhibitor induces apoptosis by inactivation of STAT3 activity in BRCA1-mutated ovarian cancer cells[J].Cancer Biology&Therapy，2012，13（9）：766-775.

[54] Peramalyan Rajendran，F(xiàn)eng Li，Muthu K.Shanmugam，et al. Honokiol inhibits signal transducer and activator of transcription-3 signaling，proliferation，and survival of hepatocellular carcinoma cells via the protein tyrosine phosphatase SHP-1[J].J Cell Physiol，2012，227（5）：2184-2195.

[55] Tan Li，Wei Wang，Hong Chen，et al.Evaluation of anti-leukemia effect of resveratrol by modulating SATA3 signaling[J].International immunopharmacology，2010，10（1）：18-25.

[56] Ja Eun Kim，Hong Sook Kim，Yong-Jae Shin，et al.LYR71，a derivative of trimeric resveratrol，inhibits tumorigenesis by blocking STAT3-mediated matrix metallopro- teinase 9 expression[J].Exp Mol Med，2008，40（5）：514-522.

[57] Hongbo Hu，Hyo-Jeong Lee，Cheng Jiang，et al.Penta-1，2，3，4，6-O-galloyl-β-d-glucose induces p53 and inhibits STAT3 in prostate cancer cells in vitro and suppresses prostate xenogograft tumor growth in vivo[J].Mol Cancer Ther，2008，7（9）：2681-2691.

[58] Hui-Yi Lin，Shin-Chen Hou，Shi-Chen Chen，et al.（?）-Epigallocatechin gallate induces Fas/CD95-Mediated apoptosis through inhibiting constitutive and IL-6- Induced JAK/STAT3 signaling in head and neck squamous cell carcinoma cells[J].J Agric Food Chem，2012，60（10）：2480-2489.

[59] Chapla Agarwal，Alpna Tyagi，Manjinder Kaur，et al.Silibinin inhibits constitutive activation of Stat3，and causes caspase activation and apoptotic death of human prostate carcinoma DU145 cells[J].Carcinogenesis，2007，28（7）：1463-1470.

[60] Yean Kit Lee，Crescent R.Isham，Scott H.Kaufman，et al.Flavopiridol disrupts STAT3/DNA interactions，attenuates STAT3-directed transcription，and combines with the Jak kinase inhibitor AG490 to achieve cytotoxic synergy[J].Mol Cancer Ther， 2006，5（1）：138-148.

[61] Feng Li，Prasana Priscilla Fernandez，Peramaiyan Rajendran，et al.Diosgenin，a steroidal saponin，inhibits STAT3 signaling pathway leading to suppression of proliferation and chemosensitization of human hepatocellular carcinoma cells [J].Cancer Letters，2010，292（2）：197-207.

[62] 方顯明，劉神州，吳功恩，等.安心顆粒對(duì)心力衰竭大鼠JAK-STAT3信號(hào)通路的影響[J].新中醫(yī)，2011，43（7）：126-129.

[63] 王禮鳳，孫守才，李長秦，等.加味四逆散對(duì)大鼠肝星狀細(xì)胞株HSC-T6 JAK2-STAT3信號(hào)通路的影響[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2011，20（16）：1964-1965.

[64] 劉建新，胡孔友，余林中，等.涼膈散對(duì)內(nèi)毒素致大鼠急性肺損傷信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子3表達(dá)的影響[J].中藥藥理與臨床，2009，25（6）：1-3.

[65] 姜斌，楊愛成，王曉娟，等.腎康丸對(duì)糖尿病大鼠的治療作用及其機(jī)制研究[J].數(shù)理醫(yī)藥學(xué)雜志，2010，23（3）：284-287.

（收稿日期：2013-02-20）