增生性瘢痕的發(fā)病機(jī)理和預(yù)防進(jìn)展

胡麗

增生性瘢痕一直以來都是存在于全世界范圍內(nèi)的難題，在不同種族中其發(fā)病率有所差異，以往的報(bào)道提到白種人群中的增生性瘢痕發(fā)病率在5%～37%[1]。增生性瘢痕在臨床上表現(xiàn)為不超過傷口范圍的高出皮膚表面的瘢痕組織，早期充血明顯，可伴有疼痛或瘙癢，位于關(guān)節(jié)部位則可能會(huì)引起活動(dòng)功能障礙[2]。增生性瘢痕產(chǎn)生的不雅外觀和不適癥狀讓患者身心都承受著巨大的壓力，預(yù)防瘢痕不僅是醫(yī)學(xué)問題，也是一個(gè)社會(huì)問題，其防治對(duì)臨床工作者來說更是一個(gè)挑戰(zhàn)。本文就增生性瘢痕的預(yù)防進(jìn)展綜述如下。

1 發(fā)病機(jī)制

增生性瘢痕的病理基礎(chǔ)是以成纖維細(xì)胞（fibroblast，F(xiàn)b）為主的細(xì)胞成分的過度增殖和以膠原為主的細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）的過度沉積，目前其發(fā)病機(jī)制尚不甚清楚，總結(jié)參與的致病因素主要包括以下幾個(gè)方面：

1.1 ECM代謝異常：正常情況下，人體內(nèi)ECM的合成和分解處于動(dòng)態(tài)平衡，從而維持著相對(duì)穩(wěn)定。在創(chuàng)傷愈合的過程中，如果ECM合成明顯增多則會(huì)形成增生性瘢痕或瘢痕疙瘩[3-6]。Ⅰ型和Ⅲ型膠原是組成ECM的主要成分[7]，在增生性瘢痕中I /III膠原的比例可達(dá)6：1，明顯高于正常的皮膚組織[8]。

1.2 細(xì)胞因子：細(xì)胞因子在增生性瘢痕的形成中起到了重要的作用，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）、血小板源性生長(zhǎng)因子和胰島素樣生長(zhǎng)因子，均可誘導(dǎo)細(xì)胞合成大量膠原蛋白，使基質(zhì)中膠原過度沉積。Wang[9]研究發(fā)現(xiàn)增生性瘢痕比正常皮膚產(chǎn)生更多的可合成TGF-β1的mRNA以及蛋白，并且持續(xù)高表達(dá)TGF-β受體。

1.3 低氧和自由基：Takahashi等[10]發(fā)現(xiàn)低氧環(huán)境中培養(yǎng)的Fb可持續(xù)高表達(dá)脯氨酸、膠原蛋白，而間質(zhì)金屬蛋白酶-3表達(dá)降低，導(dǎo)致創(chuàng)傷后膠原沉積[11]。研究表明，高于正常水平的NO可刺激成纖維細(xì)胞合成膠原，與瘢痕的形成有關(guān)[12]。

1.4 基因水平變化：近年來，發(fā)現(xiàn)部分原癌基因在組織再生、創(chuàng)傷愈合等過程中常被激活，但對(duì)于創(chuàng)傷過度愈合所致的病理性瘢痕的形成過程中，原癌基因是否參與調(diào)控及表達(dá)尚不清楚。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示增生性瘢痕與瘢痕疙瘩組織的成纖維細(xì)胞中c-myc和c-fos蛋白過度表達(dá)，且c-myc和c-fos蛋白表達(dá)的細(xì)胞定位、陽(yáng)性信號(hào)形態(tài)及強(qiáng)度較多相似，說明兩者在促進(jìn)瘢痕形成的過程中具有相互協(xié)同作用[13]。

2目前的預(yù)防方法及其療效評(píng)價(jià)

目前增生性瘢痕的治療方法有很多種，但其效果各說紛紜，療效并不確切，因而對(duì)增生性瘢痕的預(yù)防更具有重要意義。預(yù)防主要是指上皮覆蓋創(chuàng)面后，在瘢痕形成前和尚未成熟的階段盡量去除各種造成瘢痕增生的因素，防止瘢痕對(duì)機(jī)體造成各種畸形和功能障礙。目前主要的預(yù)防瘢痕增生的方法有以下幾種：

2.1 壓力預(yù)防：壓力療法應(yīng)用至今已有40余年，在預(yù)防瘢痕增生尤其是燒傷后的瘢痕增生方面漸漸成為一線方案。在一項(xiàng)單中心隨機(jī)對(duì)照研究中，43例燒傷后患者，隨機(jī)分成三組：?jiǎn)为?dú)使用壓力療法、單獨(dú)使用硅膠膜及聯(lián)合使用兩者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)單獨(dú)使用壓力達(dá)到與聯(lián)合使用預(yù)防瘢痕增生同樣的效果[14]。壓力療法缺點(diǎn)是治療時(shí)間較長(zhǎng)，對(duì)兒童發(fā)育不利；對(duì)于成人由于壓力分布不均，偶爾會(huì)出現(xiàn)皮膚潰瘍。

2.2 硅膠制品預(yù)防：硅膠膜預(yù)防瘢痕增生的機(jī)制包括提高皮膚的水合作用[15]、提高氧分壓[16]以及硅膠的直接作用[17]。Jia[18]將兔耳瘢痕模型分成處理組和對(duì)照組，在兔耳創(chuàng)傷愈合后早期處理組使用硅凝膠及其衍生物，對(duì)照組為空白處理，應(yīng)用2周后與對(duì)照組相比：紅斑、厚度及瘢痕指數(shù)均較低（P<0.05）。硅膠膜使用方便，無疼痛無侵害，患者的依從性好。

2.3 藥物預(yù)防

2.3.1皮質(zhì)類固醇激素：皮質(zhì)類固醇激素現(xiàn)在已經(jīng)成為治療增生性瘢痕及瘢痕疙瘩的一線治療藥物，它可以抑制成纖維細(xì)胞的增殖，抑制膠原和粘多糖產(chǎn)生，抑制細(xì)胞因子如TGF-β和胰島素生長(zhǎng)因子1，改善低氧、增加膠原酶產(chǎn)生 [19]。Toshihiko[20]在增生性瘢痕和瘢痕疙瘩患者切除術(shù)后1周開始局部注射皮質(zhì)類固醇激素，2周一次，共注射5次，同時(shí)局部涂抹皮質(zhì)類固醇激素油膏，每日2次，持續(xù)6個(gè)月。術(shù)后平均隨訪32個(gè)月，發(fā)現(xiàn)6例增生性瘢痕中僅有1例復(fù)發(fā)（16.7%），21例瘢痕疙瘩中僅有3例復(fù)發(fā)（14.3%），應(yīng)用這種激素治療可以有效地預(yù)防病理性瘢痕切除術(shù)后復(fù)發(fā)。

2.3.2他克莫司：他克莫司為免疫抑制性大環(huán)內(nèi)酯類藥物，臨床上可以用來治療激素效果不佳的特應(yīng)性皮炎。Gisquet[21]研究發(fā)現(xiàn)在兔耳創(chuàng)傷-瘢痕模型中，治療組皮下注射一次他克莫司（0.2～0.5 mg/cm2），結(jié)果顯示：治療組有7/30處創(chuàng)傷形成增生性瘢痕，而以0.5 mg/cm2注射的10處創(chuàng)傷均未出現(xiàn)增生性瘢痕，非治療組有24/30處創(chuàng)傷形成增生性瘢痕；治療組的瘢痕指數(shù)、真皮層厚度及炎性細(xì)胞密度均明顯下降（P<0.05）。

2.3.3 他汀類藥物：Ko[22]在兔耳創(chuàng)傷-瘢痕模型中將31只兔子共計(jì)372個(gè)創(chuàng)面隨機(jī)分成治療組和對(duì)照組，治療組在術(shù)后第15天、20天、25天分別在皮下注射不同劑量的辛伐他汀、洛伐他汀及普伐他汀，對(duì)照組則給予安慰劑；術(shù)后35天評(píng)估發(fā)現(xiàn)低劑量（40um）的辛伐他汀、洛伐他汀及普伐他汀與對(duì)照組相比，其瘢痕指數(shù)明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.03、P=0.02、P=0.01），且注射低劑量的辛伐他汀組其CTGF表達(dá)與對(duì)照組比較顯著減少（P=0.009）。

2.3.4 他莫昔芬：他莫昔芬（Tamoxifen） 又名三苯氧胺，是一種人工合成的非皮質(zhì)素類雌激素拮抗劑，臨床用于治療晚期復(fù)發(fā)性乳腺癌等。Seyed[23]在一項(xiàng)雙盲隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，300例有增生性瘢痕病史的患者經(jīng)過瘢痕切除術(shù)后隨即分成兩組，治療組在術(shù)后即開始口服他莫昔芬片（1日2次，每次1片，10mg/片），持續(xù)2個(gè)月，對(duì)照組口服安慰劑；2個(gè)月后結(jié)果顯示治療組僅52%（78/150例）的患者再次出現(xiàn)增生性瘢痕，對(duì)照組則高達(dá)92%（138/150）。

2.3.5 堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）：bFGF可以直接作用于組織修復(fù)細(xì)胞（如：成纖維細(xì)胞）周期 ，加速細(xì)胞的分裂與增殖，是對(duì)創(chuàng)傷修復(fù)具有重要調(diào)控作用的生長(zhǎng)因子之一[24-25]。Abe[26]研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用TGF-β單獨(dú)治療，2～4天后細(xì)胞內(nèi)的α-平滑肌肌動(dòng)蛋白即有所增加，而利用bFGF和TGF-β共同刺激， 肌動(dòng)蛋白在4～6天之后才增加，提示bFGF通過誘導(dǎo)肌成纖維細(xì)胞的凋亡而不是成纖維細(xì)胞的凋亡來促進(jìn)創(chuàng)面的無瘢痕愈合。

2.4 激光預(yù)防：近期國(guó)內(nèi)外學(xué)者逐漸開始將激光由治療轉(zhuǎn)向預(yù)防瘢痕增生。Ji-Sup Yun等[27]將28例甲狀腺切除術(shù)后患者分成治療組和非治療組，治療組在術(shù)后即開始應(yīng)用532nmKTP激光2次，每次間隔2周。術(shù)后6個(gè)月評(píng)價(jià)兩組瘢痕情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組的20名患者的VSS和GAS評(píng)分為2.20和3.07，而非治療組的8名患者VSS和GAS評(píng)分為5.75和1.83（P<0.05）。當(dāng)然，激光也存在潛在的副作用，包括紅斑、結(jié)痂、色素改變，甚至產(chǎn)生新的瘢痕。

2.5 放射預(yù)防：在術(shù)后早期階段（14天以內(nèi)）應(yīng)用放射療法可以有效抑制成纖維細(xì)胞增殖，而且也可以抑制傷口處毛細(xì)血管芽的增殖、減少炎癥反應(yīng) [28]。Bischof 等[29]研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后及時(shí)放療可有效防止瘢痕復(fù)發(fā)，而手術(shù)前后聯(lián)合放療的療效并不優(yōu)于僅在術(shù)后放療。放射療法優(yōu)點(diǎn)在于方法簡(jiǎn)便易行、療效確切，價(jià)格低廉，但是也存在紅斑、皮膚萎縮、潰瘍、毛細(xì)血管擴(kuò)張，色素沉著，切口愈合延遲等并發(fā)癥，以及可能存在致癌作用[30]。

3 展望

3.1 光動(dòng)力療法（PDT）：目前PDT已經(jīng)被成功地用于治療皮膚、消化道、呼吸道、泌尿系統(tǒng)等淺表的惡性腫瘤[31]以及葡萄酒色斑、眼內(nèi)血管增生性疾病、痤瘡等非腫瘤疾病[32]。 PDT基本原理是首先通過全身或局部用藥給予光敏劑，利用靶細(xì)胞與周圍正常細(xì)胞積聚光敏劑的差異，使光敏劑在靶細(xì)胞中特異性積聚，然后經(jīng)特定波長(zhǎng)的激光照射后，激發(fā)光敏及產(chǎn)生一系列的光化學(xué)反應(yīng)，特異性殺傷靶細(xì)胞；同時(shí)也能損傷照射局部血管內(nèi)皮系統(tǒng)而造成血栓，使照射局部缺血缺氧，達(dá)到治療目的。在增生性瘢痕的早期成纖維細(xì)胞異常增值并伴隨豐富的新生血管形成，這些都與腫瘤的病理特征非常類似。Sakamoto[33]應(yīng)用ALA介導(dǎo)的PDT方法治療手術(shù)后早期增生性瘢痕，間隔一個(gè)月一次，共治療2～3次，瘢痕的外觀均有改善。蔡宏等[34]應(yīng)用血卟啉單甲醚的PDT對(duì)體外培養(yǎng)的瘢痕成纖維細(xì)胞有抑制作用。李昕等應(yīng)用ALA介導(dǎo)的PDT方法發(fā)現(xiàn)對(duì)人的增生性瘢痕成纖維細(xì)胞也有抑制作用，且隨著照射劑量的增高，成纖維細(xì)胞的成活率逐步下降呈量效依賴關(guān)系。

3.2 基因治療：近期有學(xué)者利用基因重組技術(shù)成功構(gòu)建了pAdEasy-METHl轉(zhuǎn)染增生性瘢痕動(dòng)物模型，在轉(zhuǎn)染后30天兔耳瘢痕組織中血管生成受到明顯抑制，成纖維細(xì)胞增殖及I/III型膠原比例降低，提示Ad-METHl在抑制瘢痕組織中血管生成的同時(shí)對(duì)增生性瘢痕的形成起到了明確的抑制作用[35]。關(guān)于病理性瘢痕的基因治療方案，應(yīng)進(jìn)一步研究與病理性瘢痕發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)的基因，解決基因轉(zhuǎn)移中的調(diào)控問題，另一方面，應(yīng)用發(fā)育生物學(xué)的觀點(diǎn)，對(duì)同源異型框基因的調(diào)控等進(jìn)行探討 [36]。

3.3 中藥預(yù)防：在目前缺乏更有效的抗瘢痕藥物的情況下，將相對(duì)低毒的中藥應(yīng)用于預(yù)防瘢痕，不失為一種選擇。已發(fā)現(xiàn)川芎嗪、積雪草甙、漢防己甲素、丹參以及雷公藤提取物等可抑制增生性瘢痕成纖維細(xì)胞的增殖與膠原合成，抑制細(xì)胞增殖和有絲分裂，使細(xì)胞周期停滯[37-38]。中藥存在用藥途徑比較單一、劑型有限、多集中在單味藥物或是中藥提取物研究且以體外研究和裸鼠移植模型為主等缺陷[39。

綜上所述，增生性瘢痕的防治工作仍處于不斷探索研究中，但是我們相信，隨著對(duì)增生性瘢痕具體發(fā)病機(jī)制的深入研究，將會(huì)出現(xiàn)新型有效的防治手段。

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[收稿日期]2013-01-06 [修回日期]2013-03-26

編輯/李陽(yáng)利