植物狀態(tài)的認(rèn)識(shí)轉(zhuǎn)變和治療預(yù)后的研究進(jìn)展

武橋 高勵(lì)

【關(guān)鍵詞】植物狀態(tài)；神經(jīng)科學(xué)；意識(shí)

文章編號(hào)：1003-1383（2013）06-0910-04中圖分類號(hào)：R743文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展，尤其是急救醫(yī)學(xué)的發(fā)展，危重病人的死亡率大幅度下降，而植物狀態(tài)的患者急劇增多。近年來隨著神經(jīng)科學(xué)研究的進(jìn)展，人們對(duì)植物狀態(tài)的認(rèn)識(shí)有許多新的轉(zhuǎn)變。筆者結(jié)合植物狀態(tài)近年的科學(xué)研究及臨床實(shí)踐，現(xiàn)就植物狀態(tài)相關(guān)概念、意識(shí)狀態(tài)的評(píng)估、病因病理及治療預(yù)后綜述如下。植物狀態(tài)相關(guān)概念的認(rèn)識(shí)轉(zhuǎn)變植物狀態(tài)（Vegetative state，VS）通常被概括為“沒有意識(shí)的覺醒”。表現(xiàn)為有睡眠覺醒周期，能睜眼，但對(duì)自身及周圍完全缺乏認(rèn)知。在植物狀態(tài)基礎(chǔ)上，Jennett和Plum于1972年提出了持續(xù)植物狀態(tài)這一概念，一般認(rèn)為是持續(xù)一個(gè)月以上的植物狀態(tài)。在1994年美國(guó)多學(xué)科工作組提出了永久性植物狀態(tài)，認(rèn)為創(chuàng)傷性腦損傷后植物狀態(tài)時(shí)間超過1年，非創(chuàng)傷性腦損傷后植物狀態(tài)持續(xù)時(shí)間超過3個(gè)月，在這段時(shí)間后要想有改善是極不可能的。1990年后，許多研究者發(fā)現(xiàn)VS的診斷有太多不合理，大量植物狀態(tài)病例報(bào)告中出現(xiàn)不符合既有VS診斷標(biāo)準(zhǔn)的臨床現(xiàn)象，如在診斷為植物狀態(tài)的患者中觀察到“片段的行為”。這些現(xiàn)象用VS診斷無法解釋。1997年Aspen 工作組建議增加一種新的分類，即最小意識(shí)狀態(tài)（Minimally conscious state，MCS）來突出意識(shí)的存在。最小意識(shí)狀態(tài)是一種嚴(yán)重的意識(shí)障礙狀態(tài)，有明確的意識(shí)行為，但不能持續(xù)保留，在行為上最低程度肯定地表現(xiàn)出對(duì)自身和環(huán)境刺激的認(rèn)知，有自發(fā)地睜眼和睡眠覺醒周期。隨著意識(shí)的復(fù)蘇，Aspen工作組提出“脫離最小意識(shí)狀態(tài)”（emergence from MCS，EMCS）這一概念， EMCS的判定要求患者不僅具備MCS代表意識(shí)的非反射性行為，而且需要穩(wěn)定且有意識(shí)的行為的展示[1]，準(zhǔn)確的交流、功能性物體運(yùn)用被認(rèn)為是EMCS的兩個(gè)標(biāo)志。2009年Laureys S等人[2]提出新的概念——“無反應(yīng)性清醒綜合征”（unresponsive wakefulness syndrome，UWS），以代替用了40年之久的“植物狀態(tài)”，歐洲意識(shí)障礙工作組已經(jīng)通過了該提案。無反應(yīng)指患者僅保留有反射性運(yùn)動(dòng)而不能執(zhí)行指令；清醒是指患者與處于昏迷狀態(tài)不同，可以自發(fā)或在刺激下睜眼；綜合征是指其一系列的臨床癥狀[3]。該命名較植物狀態(tài)的提法顯得更加準(zhǔn)確、中性，體現(xiàn)了對(duì)患者的尊重，亦有利于醫(yī)患之間保持相互鼓勵(lì)、相互信任的關(guān)系。此外，2011年Bruno MA及其團(tuán)隊(duì)[4]建議將臨床上表現(xiàn)不一的最小意識(shí)狀態(tài)，基于行為的復(fù)雜度分為MCS+和MCS-，MCS+描述為：（a）遵循指令、（b）可理解的言語、（c）手勢(shì)或言語表達(dá)是或否；相反，MCS-患者僅顯示低級(jí)的非反射的行為。近年對(duì)于植物狀態(tài)的相關(guān)更名仍然有著許多爭(zhēng)議，最主要集中在“持續(xù)/永久植物狀態(tài)”，其原因不僅有遲發(fā)性復(fù)蘇案例的報(bào)道[5]，還有一個(gè)主要的原因是“持續(xù)/永久”這個(gè)詞語本身容易招致誤解，給公眾一個(gè)病情不可逆轉(zhuǎn)的負(fù)面印象，涉及相關(guān)法律和倫理問題。意識(shí)狀態(tài)評(píng)估與判斷依據(jù) 面對(duì)前述眾多的概念，臨床工作者對(duì)患者所處的意識(shí)狀態(tài)劃分需要對(duì)其意識(shí)狀態(tài)進(jìn)行細(xì)致的評(píng)估。研究發(fā)現(xiàn)：盡管詳盡地使用各項(xiàng)判斷指標(biāo)，嚴(yán)格執(zhí)行診斷標(biāo)準(zhǔn)，仍然有高達(dá)40%假陽性率出現(xiàn)，一些最小意識(shí)狀態(tài)的患者被誤診為植物狀態(tài)[6]。目前采用最為廣泛的是臨床觀察患者對(duì)于不同刺激反應(yīng)來進(jìn)行意識(shí)評(píng)估的方法，基于循證的回顧，美國(guó)康復(fù)醫(yī)學(xué)會(huì)的意識(shí)障礙工作組在2010年完成了對(duì)意識(shí)障礙患者行為量表，在所有回顧的量表中，改進(jìn)的昏迷恢復(fù)量表（the Coma Recovery ScaleRevised，CRSR） 可接受性最高[7]。然而需要指出的是在類似于植物狀態(tài)的患者中，辨別標(biāo)志是否有意識(shí)的行為是具有挑戰(zhàn)性的，因?yàn)樗麄兣c外界基本無交流，生物學(xué)的束縛限制臨床了解他人的意識(shí)。于是在意識(shí)研究領(lǐng)域設(shè)計(jì)一種評(píng)估模式，能不依賴患者的行為能力而反映出其對(duì)指令的反應(yīng)，以彌補(bǔ)對(duì)一些有限的行為評(píng)估的不足。功能神經(jīng)成像和神經(jīng)電生理的研究開啟了一個(gè)全新的領(lǐng)域，早期關(guān)于植物狀態(tài)患者的神經(jīng)功能成像研究是正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission tomography， PET）。從2006年起，國(guó)外學(xué)者開始使用通過予以不同的指令，如想象打網(wǎng)球[8]、看屏幕默想當(dāng)物體出現(xiàn)時(shí)的名字[9]、移動(dòng)手[10]、想象游泳[11]等，使用功能性核磁共振（functional Magnetic Resonance Imaging， fMRI）來檢測(cè)植物狀態(tài)患者，觀察其腦部不同區(qū)域的激活與對(duì)照組的正常志愿者的異同，進(jìn)而作為對(duì)意識(shí)存在與否的判斷依據(jù)。此外，類似于事件相關(guān)電位，肌電圖及腦電圖激活模式，其廉價(jià)和便攜式技術(shù)也已被用于檢測(cè)臨床行為學(xué)上不可評(píng)估的意識(shí)跡象[12，13，14]，這些新的檢查手段為植物狀態(tài)患者提供了其他途徑驗(yàn)證診斷、獲得額外預(yù)后信息的方法。但需要強(qiáng)調(diào)的是，這些新的技術(shù)仍處于試驗(yàn)階段，并不能替代基于床旁針對(duì)意識(shí)存在標(biāo)準(zhǔn)化的行為評(píng)估，指出局部認(rèn)知功能的存在并不能等同于完整的意識(shí)[15]。我們認(rèn)為，對(duì)這種評(píng)估不能過度依賴，其準(zhǔn)確性需要建立在大型前瞻性研究的基礎(chǔ)之上。植物狀態(tài)的病因病理機(jī)制傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為植物狀態(tài)是功能相對(duì)保留的腦干和功能喪失（甚至壞死）的皮層之間的分離，在這個(gè)基礎(chǔ)上，科學(xué)界和生物學(xué)界提出了“皮層死亡[16]”的觀點(diǎn)。近年來通過PET和fMRI關(guān)于各種感官刺激喚醒，對(duì)局部腦血流量作用的研究顯示，皮層區(qū)域可能被激活，進(jìn)而皮層功能可能部分保留，但被認(rèn)為是意識(shí)需要的更高級(jí)的、廣泛分布的皮層網(wǎng)絡(luò)未發(fā)現(xiàn)有激活。Bernat 等[17]認(rèn)為，植物狀態(tài)最好的定義為丘腦和皮層分離綜合征，導(dǎo)致分離的原因有：①雙側(cè)丘腦的損害；②彌漫性的皮層損害，尤其是涉及楔前葉；③連接丘腦和皮層之間的白質(zhì)束的損害。導(dǎo)致植物狀態(tài)的主要原因：①外傷性腦損害（Traumatic brain injuries，TBI），以上全部3個(gè)機(jī)制均涉及，特別是因腦外傷轉(zhuǎn)動(dòng)導(dǎo)致的嚴(yán)重白質(zhì)束彌漫性軸索損傷；②心肺驟停時(shí)皮層和丘腦缺血缺氧性損害；③腦梗死或丘腦皮層的出血造成的損害。此外，變性和代謝性疾病及發(fā)育畸形也可為植物狀態(tài)的病因。按外傷性和非外傷性腦損傷，植物狀態(tài)的病理過程可分為兩類。作為一般規(guī)則，外傷性腦損傷損害白質(zhì)超過灰質(zhì)；非外傷性障礙則相反分布。外傷性腦損傷產(chǎn)生典型的彌漫的白質(zhì)病變稱為彌漫性軸索損傷，斷裂的軸索切斷了丘腦與皮層和孤立皮層區(qū)域之間的彼此連接。非外傷原因所致的植物狀態(tài)，在彌漫性的缺氧缺血性損害時(shí)，因更多的新陳代謝需要，使得大腦皮層和丘腦神經(jīng)元與腦干神經(jīng)元的損傷不成比例。在心肺驟停情況下最常見的是層狀壞死，在嚴(yán)重低血壓發(fā)展而來的以彌漫性分水嶺腦梗死多見。特利·夏沃的尸解展示，在其動(dòng)脈邊緣區(qū)域的全皮層層狀壞死，基底神經(jīng)節(jié)和丘腦的神經(jīng)元全部喪失，腦重量?jī)H615 g[18]。盡管導(dǎo)致持續(xù)性植物狀態(tài)的原因很多，但最基本的病理生理改變是一致的，即微循環(huán)血液灌注不足、組織細(xì)胞缺血缺氧引起一系列臨床癥狀，導(dǎo)致代謝功能障礙、腦神經(jīng)細(xì)胞壞死、多灶性或彌漫性皮層層狀壞死。植物狀態(tài)的預(yù)后和治療價(jià)值對(duì)于植物狀態(tài)患者預(yù)后的判斷涉及生命的預(yù)期、臨床的管理、倫理的抉擇，對(duì)于其生命的尊重和治療價(jià)值意見的分歧，已經(jīng)持續(xù)很長(zhǎng)的時(shí)間。治療是否有意義，治療是積極主動(dòng)還是維持生命的姑息治療，這些問題都在困擾我們。在度過急性期，病情相對(duì)平穩(wěn)時(shí)，對(duì)植物狀態(tài)患者進(jìn)行床旁的神經(jīng)行為測(cè)評(píng)，這是對(duì)預(yù)后判斷有指導(dǎo)作用的關(guān)鍵一步。醫(yī)護(hù)人員應(yīng)當(dāng)盡量使用詳細(xì)的語言來描述患者病情的變化，對(duì)于預(yù)后判斷應(yīng)根據(jù)患者的病情特點(diǎn)具體到每例患者。家庭成員往往是第一個(gè)觀察到患者微妙的意識(shí)表現(xiàn)的群體。各個(gè)醫(yī)療中心應(yīng)當(dāng)展開協(xié)作，患者家屬也應(yīng)當(dāng)參與，功能神經(jīng)成像以及電生理檢查可能作為神經(jīng)系統(tǒng)檢查的補(bǔ)充，提供額外信息，若發(fā)現(xiàn)腦部存在響應(yīng)激活，預(yù)示著未來臨床好轉(zhuǎn)的可能。有學(xué)者指出正中神經(jīng)體感誘發(fā)電位存在和CRSR總分≥6是預(yù)示植物狀態(tài)患者復(fù)蘇能力的重要指標(biāo)[19]。無意識(shí)狀態(tài)持續(xù)的時(shí)間，對(duì)于意識(shí)復(fù)蘇似乎是最強(qiáng)的一個(gè)預(yù)測(cè)因子，目前仍被廣泛接受。多學(xué)科工作組關(guān)于持續(xù)植物狀態(tài)預(yù)后的指導(dǎo)方案，目前仍被廣泛接受中，指出在缺血缺氧性神經(jīng)損傷后維持植物狀態(tài)超過3個(gè)月，或在外傷性腦損害后保持植物狀態(tài)12個(gè)月的患者，僅有不足1%的概率能最終恢復(fù)意識(shí)。導(dǎo)致意識(shí)障礙的病因，也可作為預(yù)后判斷的標(biāo)準(zhǔn)。在國(guó)外學(xué)者的研究中，外傷性腦損害導(dǎo)致植物狀態(tài)預(yù)后的指標(biāo)優(yōu)于非外傷性[20]。在是否繼續(xù)維持治療的問題上，臨床工作者與患者的家庭決策者之間應(yīng)當(dāng)有良好溝通，彼此之間及時(shí)分享信息，建立相互信任的醫(yī)患關(guān)系，這對(duì)于避免法律糾紛，減少家庭決策者的心理負(fù)擔(dān)，提升整個(gè)治療過程中的醫(yī)學(xué)倫理實(shí)踐都是有益的。目前對(duì)于植物狀態(tài)患者尚無特異性的治療和突破性進(jìn)展。病因治療、長(zhǎng)程支持治療和康復(fù)治療仍是主要手段。專業(yè)的神經(jīng)康復(fù)單位是植物狀態(tài)患者最佳的治療場(chǎng)所。國(guó)外研究過的治療模式包括環(huán)境、感覺及藥物刺激治療。環(huán)境和感官刺激如聲音、氣味、觸摸、圖片、音樂。藥物刺激包括使用興奮劑、左旋多巴，刺激未受損的多巴胺能神經(jīng)元，如金剛烷胺、選擇性5羥色胺，再攝取抑制劑和抗抑郁藥、交感神經(jīng)興奮藥物和唑吡坦等。目前國(guó)外藥物治療有循證證據(jù)的是金剛烷胺相對(duì)于安慰劑，提高了植物狀態(tài)患者功能恢復(fù)比例[21]。國(guó)內(nèi)對(duì)于植物狀態(tài)患者主要通過高壓氧及祖國(guó)醫(yī)學(xué)等。此外，有報(bào)道的治療方法還包括深部電刺激、神經(jīng)再生等，這些都是嘗試性的治療，如臨床醫(yī)師將這些治療手段運(yùn)用于植物狀態(tài)患者，患者家屬需被告知獲益的不確定性。當(dāng)停止維持生命治療的最終決定做出，這就意味著撤除呼吸機(jī)、鼻飼等維持生命的手段，但適當(dāng)?shù)墓孟⒅委熑邕m當(dāng)?shù)膶?duì)癥止痛處理等應(yīng)當(dāng)提供。

綜上所述，隨著對(duì)植物狀態(tài)認(rèn)識(shí)的深入，能幫助我們解決諸如痛苦和不適等的臨床和倫理問題，并能提高對(duì)于相關(guān)慢性意識(shí)障礙診斷和預(yù)后判斷的準(zhǔn)確度，對(duì)是否維持生命的態(tài)度也會(huì)上一個(gè)嶄新的臺(tái)階。對(duì)于那些以目前行為方式不能夠交流的患者，我們能夠通過其他的途徑，有效地交流，了解他們內(nèi)心的想法，更好地尊重他們的決定，生命存在的意義進(jìn)而會(huì)得到全新的詮釋。然而，在這個(gè)領(lǐng)域還有大量的工作需要完成，將目前的理論變?yōu)檎嬲目蓹z驗(yàn)的預(yù)測(cè)，我們還有很長(zhǎng)的距離。

參考文獻(xiàn)

[1]Giacino JT，Ashwal S，Childs N，et al.The minimally conscious state：definition and diagnostic criteria[J].Neurology，2002，58（3）： 349353.

[2]Laureys S，Celesia G G，Cohadon F，et al.Unresponsive wakefulness syndrome：a new name for the vegetative state or apallic syndrome[J].BMC medicine，2010，8（1）：68.

[3]梁秀齡， 謝秋幼. 持續(xù)性植物狀態(tài)的概念、名稱轉(zhuǎn)變及有關(guān)問題[J].臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2013，26（2）：8183.

[4]Bruno M A，Vanhaudenhuyse A，Thibaut A， et al. From unresponsive wakefulness to minimally conscious PLUS and functional lockedin syndromes：recent advances in our understanding of disorders of consciousness[J]. Journal of neurology，2011，258（7）：13731384.

[5]Estraneo A，Moretta P，Loreto V，et al.Late recovery after traumatic， anoxic， or hemorrhagic longlasting vegetative state[J].Neurology，2010，75（3）：239245.

[6]Schnakers C，Vanhaudenhuyse A，Giacino J，et al.Diagnostic accuracy of the vegetative and minimally conscious state：clinical consensus versus standardized neurobehavioral assessment[J].BMC neurology，2009，9（1）：35.

[7]Seel RT，Sherer M，Whyte J，et al.Assessment scales for disorders of consciousness：evidencebased recommendations for clinical practice and research[J].Archives of physical medicine and rehabilitation，2010，91（12）：17951813.

[8]Owen AM，Coleman MR，Boly M，et al.Detecting awareness in the vegetative state[J].Science，2006，313（5792）：1402.

[9]Moreno DR，Schiff N，Giacino J，et al.A network approach to assessing cognition in disorders of consciousness[J].Neurology，2010，75（21）：18711878.

[10]Bekinschtein TA，Manes FF，Villarreal M，et al.Functional imaging reveals movement preparatory activity in the vegetative state[J].Frontiers in human neuroscience，2011，5：5.

[11]Bardin JC，F(xiàn)ins JJ，Katz DI，et al. Dissociations between behavioural and functional magnetic resonance imagingbased evaluations of cognitive function after brain injury[J].Brain，2011，134（3）：769782.

[12]Schnakers C，Perrin F，Schabus M， et al. Voluntary brain processing in disorders of consciousness[J].Neurology，2008，71（20）：16141620.

[13]Bekinschtein TA，Coleman MR，Niklison J，et al.Can electromyography objectively detect voluntary movement in disorders of consciousness？[J].Journal of Neurology，Neurosurgery & Psychiatry， 2008，79（7）：826828.

[14]Cruse D，Chennu S，Chatelle C，et al.Bedside detection of awareness in the vegetative state： a cohort study[J].The Lancet，2011，378（9809）：20882094.

[15]Jox RJ，Bernat JL，Laureys S，et al.Disorders of consciousness： responding to requests for novel diagnostic and therapeutic interventions[J].The Lancet Neurology， 2012，11（8）：732738.

[16]Brierley J B，Graham D I，Adams J H，et al.Neocortical death after cardiac arrest： a clinical， neurophysiological，and neuropathological report of two cases[J].Lancet， 1971， 298（7724）： 560565.

[17]Bernat JL.Current controversies in states of chronic unconsciousness[J].Neurology， 2010， 75（18 Supplement 1）：S33S38.

[18]Bernat JL.Chronic disorders of consciousness[J].Lancet，2006，367（9517）：11811192.

[19]Estraneo A，Moretta P， Loreto V， et al. Predictors of recovery of responsiveness in prolonged anoxic vegetative state[J].Neurology，2013，80（5）：464470.

[20]Bruno M A，Gosseries O，Vanhaudenhuyse A，et al. état végétatif et état de conscience minimale： un devenir pire que la mort？[M].//Enjeux éthiques en réanimation：Springer，2011：119127.

[21]Giacino JT，Whyte J，Bagiella E，et al.Placebocontrolled trial of amantadine for severe traumatic brain injury[J].New England Journal of Medicine，2012，366（9）：819826.