HERG鉀通道與疾病

徐彪 王海波 鄭大偉 連佳芳 秦葵

【摘 要】HERG是篩選人類海馬的cDNA文庫而分離得到的。hERG編碼快速型延遲整流鉀電流（Ikr）的α亞基，在人腦、心肌、肝臟和脾臟等多種組織中均有表達。越來越多的臨床研究表明許多藥物引起的心血管不良反應與抑制hERG鉀通道有關。另外，hERG在一些腫瘤細胞中的高表達也提示hERG很可能在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要的作用。

【關鍵詞】HERG；心血管不良反應；腫瘤

HERG最初是由Warmke，Ganetzky通過用小鼠的ether-a-go-go同源染色體篩選人類海馬的cDNA文庫而分離得到的[1]。hERG屬于eag基因家族，定位于人類7號染色體上 （7p35-36），全長55 kb，有16個外顯子，大小不一。HERG編碼的蛋白含有1159個氨基酸，氨基酸兩端（N端和C端）均位于細胞內，N端與通道的失活關系密切。HERG通道由4個亞單位組成，每個亞單位具有6個α螺旋的跨膜結構（S1-S6）和1個孔區(qū)，其中S4攜帶7個正電荷，是通道的電壓敏感區(qū)。

hERG在人腦、心肌、肝臟和脾臟等多種組織中均有表達，在心肌組織中表達最多。hERG編碼快速型延遲整流鉀電流（Ikr）是人類心肌細胞動作電位3相快速復極的主要電流。hERG基因突變導致hERG通道的激活、失活功能異常，形成各種疾病，如心律失常。長QT綜合征（ long QT Syndrome，LQTS）最常見原因就是hERG基因突變，如hERG基因Y475C突變導致2型長QT綜合征[2]。LQTS的特征是心室復極化延長，反復發(fā)作的暈厥（常在運動或情緒緊張時發(fā)作），伴有突發(fā)心源性猝死的危險性。心電圖表現(xiàn)為QT間期延長（> 460ms），T波和U波異常。臨床特點是發(fā)作性心律失常，產生尖端扭轉性室速（torsade de pointes，Tdp），后者可轉變?yōu)槭翌?，嚴重者可致心源性猝死[3]。一些hERG基因還可以增加IKr電流引起短QT綜合征（SQTS）[4]。SQTS臨床表現(xiàn)為動作電位時程縮短，體表心電圖顯示QT間期縮短，易誘發(fā)心臟猝死。在許多病理條件下，如充血性心力衰竭、心肌肥厚、心肌梗死和代謝異常，hERG/ IKr電流大小和通道動力學特性發(fā)生改變，容易引起心律失常。許多藥物就是通過作用于hERG通道發(fā)揮抗心律失常作用，如白藜蘆醇通過影響通道的開放和失活狀態(tài)抑制 hERG鉀電流，從而使得心肌細胞復極時間延長，改善快速型心律失常[5]。槐果堿通過影響通道的失活過程抑制hERG鉀電流，從而使得心肌細胞復極時間延長，改善快速型心律失常[6]。另外，還有粉防己堿、葛根素、鉤藤堿、黃連素、蓮心堿等中藥通過抑制hERG鉀電流，延長復極來治療室速和室顫。

近年來，臨床廣泛使用的各種抗心律失常藥物和非心血管藥物時產生與其療效無關的心血管不良反應，嚴重者導致用藥者突然死亡，引起藥物研發(fā)人員、用藥安全部門和臨床醫(yī)患人員的密切關注。研究發(fā)現(xiàn)許多藥物（包括抗組胺藥、抗生素、抗抑郁藥、抗精神病藥物、抗瘧藥、抗真菌藥、抗高血壓藥以及抗癌藥[7]）可導致獲得性LQTS，誘發(fā)尖端扭轉性室速（Tdp），引起猝死。例如如酮內酯類抗生素（紅霉素、卡那霉素、加替沙星、左旋氧氟沙星及泰利霉素等）對細胞膜上hERG 通道產生的鉀電流有阻斷作用，導致QTc 間期延長，產生多形性室速、Tdp或室顫。當上述抗生素與Ia類或?類抗心律失常藥、其他延長QTc 間期的藥物，或有競爭性代謝通路的藥物聯(lián)合使用時， 惡性心律失常的危險性將增加。電活動紊亂或進展性心臟疾病也會增加室性心律失常的危險?？咕癫∷幫ㄟ^阻滯心臟hERG鉀通道，導致QT間期延長及室性心律失常。由于這種毒副作用的發(fā)現(xiàn)，一些藥物（如特非那定、西沙必利、阿司咪唑、格帕沙星等）因此而撤出市場，還有一些研發(fā)中的創(chuàng)新藥物在后期發(fā)現(xiàn)存在這種難以接受的心臟副作用而不得不終止開發(fā)[8]。目前，獲得性長QT綜合征已經(jīng)成為美國 FDA終止某些藥物上市的主要原因，是否阻滯心臟HERG鉀通道電流已經(jīng)成為多種藥物應用于臨床前的常規(guī)檢驗項目之一。

在腫瘤組織中，hERG基因有可能通過其過表達的電壓依賴性鉀離子通道，使腫瘤細胞的膜電位處于去極化狀態(tài)，從而有助于腫瘤細胞的存活和增殖，并且與腫瘤細胞的侵蝕能力有關[9]。最近有研究表明，hERG在結腸癌、子宮內膜癌、神經(jīng)膠質瘤以及白血病的腫瘤細胞中高表達[10]。這一發(fā)現(xiàn)提示hERG很可能在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要的作用，為腫瘤治療的研究提供了新的思路。有研究表明，鹽酸小檗堿對腫瘤細胞的殺傷作用可能與 hERG鉀通道的表達呈負相關，即hERG表達高，殺傷作用較弱，反之，殺傷作用較強。同時，鹽酸小檗堿可影響腫瘤的侵襲和轉移，這一作用可能與鹽酸小檗堿阻斷hERG鉀電流相關。hERG鉀通道可能是與腫瘤化療相關的分子靶點[11]。

臨床研究表明。許多藥物引發(fā)的尖端扭轉型室速和猝死與其對hERG鉀通道的阻滯作用密切相關。因此，研究hERG鉀通道在心臟毒性方面的作用對于新藥開發(fā)和藥物安全性評價具有重要意義。但是，個體對藥物治療反應的多樣性和復雜性并非僅僅抑制hERG通道就能解釋的，它與遺傳、機體生理和病理的變化等多種因素有關。另外，hERG在一些腫瘤細胞中的高表達也提示hERG很可能在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要的作用。由此可見，對于hERG鉀通道結構和功能的深入研究，不僅具有重要的科學意義，并且具有重要的臨床實用價值。

參考文獻：

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[11] 陳淑珍，江敏，甄永蘇。HERG鉀通道表達與小檗堿的抗腫瘤作用的關系[J]。中國天然藥物，2005，3 （1）：48-52。