黃連素三氧化二砷對(duì)膠質(zhì)瘤治療研究新進(jìn)展

高峰　何永生

【摘要】三氧化二砷臨床用于急性早幼粒細(xì)胞白血病，而對(duì)膠質(zhì)瘤的治療亦有研究，其機(jī)制與caspase 3的調(diào)節(jié)有關(guān).最新研究顯示，黃連素聯(lián)合三氧化二砷能增加膠質(zhì)瘤對(duì)三氧化二砷的敏感性和減少后者對(duì)正常組織的暴露，考慮作為膠質(zhì)瘤聯(lián)合用藥的一種新的思路，現(xiàn)就目前的研究成果和治療機(jī)制以及展望進(jìn)行綜述，

【關(guān)鍵詞】三氧化二砷；黃連素；膠質(zhì)瘤

【中圖分類號(hào)】R246.5【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A【文章編號(hào)】1004-4949（2013）07-192-02

1前言

膠質(zhì)瘤作為一種顱內(nèi)惡性腫瘤臨床上常見，占顱內(nèi)腫瘤的比例約為45%，盡管現(xiàn)代醫(yī)療水平已有大的提高，但由于膠質(zhì)瘤侵襲性高、增殖速度快、復(fù)發(fā)率高，使之無法全切，膠質(zhì)瘤發(fā)病機(jī)制仍未完全明了，不能應(yīng)用有效藥物針對(duì)性治療?；颊哳A(yù)后差，隨著對(duì)致病機(jī)制深入理解，人們開始注意一些具有抗癌作用的中醫(yī)藥，而三氧化二砷和黃連素則是其中之一。

1.1三氧化二砷目前研究：

三氧化二砷在體外體內(nèi)都能有效誘導(dǎo)急性早幼粒細(xì)胞白血?。ˋPL）細(xì)胞的凋亡[1，2]，2000年被美國(guó)食品及藥物管理局批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)/難治性APL的治療。三氧化二砷在臨床實(shí)驗(yàn)研究中已被評(píng)估用于急性粒細(xì)胞性白血病、骨髓增生異常綜合癥等[3]，不同的類型的腫瘤細(xì)胞敏感性的不同使得其在在更大范圍的血液及固體腫瘤中的臨床應(yīng)用受到限制[4，5，6]。三氧化二砷的對(duì)固體腫瘤的抗增殖作用的機(jī)制仍然不是很清楚，而其的抗侵襲昨用的研究更為稀少。最近，有報(bào)道顯示三氧化二砷經(jīng)由上調(diào)caspase 3來誘導(dǎo)人神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞凋亡。而與此相矛盾的是，砷化合物是眾所周知的人類的致癌物，在相對(duì)高的濃度和暴露次數(shù)下導(dǎo)致人多種組織的腫瘤[7]。

1.2膠質(zhì)瘤產(chǎn)生機(jī)制的當(dāng)前研究：

相對(duì)于正常膠質(zhì)細(xì)胞，高級(jí)別中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的重要特征是呈現(xiàn)蛋白激酶C的大幅上調(diào)。蛋白激酶C代表一類脂質(zhì)依賴絲氨酸/蘇氨酸激酶家族，由至少12種哺乳動(dòng)物亞型，并被分為三個(gè)亞家族，包括傳統(tǒng)或經(jīng)典的蛋白激酶C，非經(jīng)典或最新蛋白激酶C、非典型蛋白激酶C[8]。多數(shù)蛋白激酶C異構(gòu)體的激活需要其從細(xì)胞質(zhì)易位到亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)如細(xì)胞膜的過程[9]。蛋白激酶C水平在膠質(zhì)瘤中表達(dá)的增加是膠質(zhì)瘤高增殖能力、抗凋亡及細(xì)胞侵襲的關(guān)鍵因素。事實(shí)上，用金絲桃素治療人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系T98G使得細(xì)胞侵襲受到明顯抑制，而這種效應(yīng)包含了下列因素，應(yīng)用蛋白激酶C抑制劑，人結(jié)腸腺癌細(xì)胞中蛋白激酶Cα的高表達(dá)與結(jié)腸癌細(xì)胞高度遷移活性相關(guān)。因此，特異性抑制蛋白激酶C被認(rèn)為可以控制腫瘤的生長(zhǎng)與發(fā)展[8]。蛋白激酶C α/β抑制劑Go6976能阻止膀胱腫瘤細(xì)胞的侵襲，蛋白激酶C反義寡核苷酸LY900003現(xiàn)在作為抗乳腺癌藥物在臨床發(fā)展，并與化療協(xié)同應(yīng)用。

腫瘤的侵襲包括高級(jí)別惡性膠質(zhì)瘤通過過度產(chǎn)生的組織消化基質(zhì)金屬蛋白酶MMPs如MMP-2（IV型膠原酶或明膠酶A）及激活物如膜1型金屬蛋白酶[10]。抑制人人膠質(zhì)瘤細(xì)胞系U87 MMP-2導(dǎo)致細(xì)胞侵襲的戲劇性降低，而D54人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞通過激活數(shù)個(gè)金屬蛋白酶包括MMP-2誘導(dǎo)蛋白激酶C激活則則侵襲性得到增強(qiáng)。

1.3黃連素目前研究成果：

黃連素已被廣泛的研究并呈現(xiàn)出多種藥理活性，如抗菌、抗氧化、抗癌及抗炎能力[11]。體外實(shí)驗(yàn)中黃連素也可以使得腫瘤細(xì)胞對(duì)電離輻射更為敏感。最近，黃連素顯示對(duì)非小細(xì)胞肺癌發(fā)揮抗轉(zhuǎn)移的特性，對(duì)人類腫瘤U937和小鼠黑色素瘤B16細(xì)胞有有細(xì)胞毒性，抑制人類表皮癌A431細(xì)胞生長(zhǎng)和誘導(dǎo)G1期細(xì)胞周期停滯進(jìn)而凋亡。

1.4三氧化二砷治療的不足：

雖然三氧化二砷會(huì)使APL患者臨床癥狀緩解而無嚴(yán)重的毒副作用，但三氧化二砷耐藥細(xì)胞仍會(huì)復(fù)發(fā)，另外在相對(duì)高濃度和高暴露下仍是一種有毒的化合物[7]。

2黃連素聯(lián)合三氧化二砷的優(yōu)勢(shì)

臨床試驗(yàn)和動(dòng)物模型系統(tǒng)中的研究證明，黃連素具有抗微生物，抗創(chuàng)傷，心血管疾病[12]等特性，以及選擇性地壓制一些細(xì)胞的生長(zhǎng)，而不會(huì)造成在肝臟中的細(xì)胞毒作用?？刂茖?shí)驗(yàn)用大鼠原代皮質(zhì)星形膠質(zhì)細(xì)胞，與5μM三氧化二砷或20μM小檗堿，或5微米As2O3聯(lián)合20μM黃連素治療未造成任何可觀測(cè)到的毒副作用。然而黃連素在低濃度下對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的遷移和侵襲作用的效果是驚人的，尤其是在三氧化二砷應(yīng)用時(shí)。黃連三氧化二砷聯(lián)合治療對(duì)腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞遷移和侵襲的增強(qiáng)效果，10μM黃連素濃度阻止人類神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞擴(kuò)散的同時(shí)顯著降低了三氧化二砷的暴露量。而且就是這種低劑量之下所擁有的效果，在任何一個(gè)應(yīng)用黃連素或三氧化二砷治療腫瘤的研究中都不能達(dá)到。

三氧化二砷被認(rèn)為對(duì)復(fù)發(fā)的急性早幼粒細(xì)胞白血病的治療很有效，誘導(dǎo)惡性早幼粒細(xì)胞的部分分化和促進(jìn)細(xì)胞凋亡。細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽氧化還原系統(tǒng)對(duì)于三氧化二砷敏感性是具有特征性的機(jī)制。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了理解細(xì)胞類型的差別及細(xì)胞環(huán)境對(duì)三氧化二砷的療效的影響很大。在先前的研究中，人們觀察到細(xì)胞在組織內(nèi)的運(yùn)動(dòng)在腫瘤進(jìn)程中發(fā)揮主要作用。其中肌動(dòng)蛋白骨架作用很大。這些進(jìn)程包括腫瘤細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的連接，腫瘤細(xì)胞相關(guān)蛋白酶[13]對(duì)基質(zhì)的降解。在大多數(shù)細(xì)胞類型中，一種或更多的蛋白激酶C亞型影響F肌動(dòng)蛋白骨架的形態(tài)，過度表達(dá)或高度活化的蛋白激酶C是中央神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤中最為顯著的特征。細(xì)胞毒作用需要通過激活蛋白激酶Cδ來誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。將C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞暴露于三氧化二砷和黃連素中顯示出細(xì)胞形狀的改變和肌動(dòng)蛋白骨架的變化。另外蛋白激酶Cα和蛋白激酶Cε的細(xì)胞質(zhì)—膜轉(zhuǎn)運(yùn)受到三氧化二砷輕度抑制，而聯(lián)合應(yīng)用黃連素治療24小時(shí)后抑制作用加強(qiáng)，而黃連素僅抑制蛋白激酶Cα和蛋白激酶Cε活性而不會(huì)抑制蛋白激酶Cδ的活性。

3總結(jié)

綜上，可以看出，黃連素聯(lián)合三氧化二砷治療膠質(zhì)瘤具有極大的潛力，而更需要對(duì)蛋白激酶C信號(hào)途徑的更清晰地認(rèn)識(shí)，才能針對(duì)性的設(shè)計(jì)出最佳的治療方案，從而盡快實(shí)現(xiàn)應(yīng)用臨床，為治療膠質(zhì)瘤提供新的途徑。

參考文獻(xiàn)

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