胎盤蛋白13對(duì)子癇前期預(yù)測(cè)的價(jià)值

楊前紅 任俊琴 張穎新 張世芬

【摘要】子癇前期是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦及圍生兒病死率和患病率升高的主要原因之一，其病因目前仍未完全闡明，近年來研究發(fā)現(xiàn)，胎盤蛋白13的異常表達(dá)與子癇前期的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，本文就PP13的生物機(jī)能及臨床應(yīng)用做一簡要綜述.

【關(guān)鍵詞】胎盤蛋白13；子癇前期；早期篩查

【中圖分類號(hào)】R714.245【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A【文章編號(hào)】1004-4949（2013）07-187-02

子癇前期（preeclampsia，PE）是指妊娠第20孕周以后，以高血壓、蛋白尿?yàn)橹饕卣?，可伴全身多器官功能損害或功能衰竭，嚴(yán)重威脅母嬰健康，導(dǎo)致孕產(chǎn)婦和圍生兒死亡的重要原因之一。PE的病因至今尚未完全闡明，近幾年隨著對(duì)PE相關(guān)的血清標(biāo)志物的生物機(jī)能的深入了解發(fā)現(xiàn)，胎盤蛋白13表達(dá)異?？芍绿ケP絨毛間隙的血氧張力下降，增加胎盤組織缺氧和氧化應(yīng)激，從而導(dǎo)致胎盤植入障礙，最后發(fā)展為子癇前期。

1胎盤蛋白13生物學(xué)活性

胎盤蛋白13（placental protein 13， PPl3 ）最初由Bohn等[1]首次從人類胎盤中分出，是迄今為止發(fā)現(xiàn)的56種胎盤蛋白質(zhì)家族成員之一。PP13屬于半凝乳素家族成員，因與糖基具有高親和力又稱為半乳凝素13。1999年Than NG等[2]通過DNA序列分析發(fā)現(xiàn)人類PP13編碼基因位于染色體19q13.1，PPl3是由兩個(gè)分子質(zhì)量相同16ku的亞基組成蛋白二聚體，兩亞基之間通過二硫鍵結(jié)合，與B-半乳糖結(jié)合蛋白家族具有高度同源性。PPl3與白蛋白的電泳遷移率相同，其等電點(diǎn)在4.7-4.8之間.沉降系數(shù)為3.1S。通過P磁共振頻譜法分析證實(shí)，PPl3具有內(nèi)源性溶血性磷脂酶活性對(duì)胎盤的植入和正常妊娠的維持發(fā)揮保護(hù)作用，同時(shí)PPl3可有力地凝集紅細(xì)胞，還原因子能降低其糖結(jié)合活性和血細(xì)胞凝集作用[3]。PP13由合體滋養(yǎng)層細(xì)胞產(chǎn)生，正常妊娠婦女血清PP13的濃度在孕早期、中期、晚期分別為0.166pg/L、中期0.202pg/L、晚期0.382 pg/L，孕36周左右達(dá)高峰直至分娩期緩慢下降，通常產(chǎn)后8-12周消失[4]。 PP13主要特異性表達(dá)在母胎界面的合體滋養(yǎng)層細(xì)胞刷狀膜緣和胞質(zhì)內(nèi)，經(jīng)絨毛間隙進(jìn)入母體循環(huán) [5]，位于母胎界面的PPl3具有有調(diào)節(jié)細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與基質(zhì)黏附的功能，因此推測(cè)PPl3可能在胎盤植入過程中發(fā)揮重要作用。Burger等[6]發(fā)現(xiàn)，PPl3與微絨毛膜表面鈣依賴性膜磷脂結(jié)合蛋白，二者結(jié)合后通過非經(jīng)典途徑以胞吐形式將聚集在膜內(nèi)和胞質(zhì)內(nèi)的PPl3分泌到細(xì)胞表面或者合胞體滋養(yǎng)細(xì)胞的頂膜，PPl3經(jīng)由膜上鈣誘導(dǎo)的催化效應(yīng)，促進(jìn)鈣內(nèi)流，使滋養(yǎng)細(xì)胞去極化，隨后滋養(yǎng)細(xì)胞膜釋放亞油酸和花生四烯酸，促使前列環(huán)素和血栓素濃度升高，影響胎盤的植入和血管重構(gòu)，最終導(dǎo)致血管收縮因子/血管舒張因子的比例失調(diào)而引起子癇前期的發(fā)生。

2PP13與子癇前期

目前國外學(xué)者多將子癇前期的發(fā)病歸納為胎盤形成不良和胎盤氧化應(yīng)激。后者釋放一系列胎盤因子引起血管內(nèi)皮細(xì)胞受損和系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致子癇前期的發(fā)生。研究證實(shí)，母胎界面的PPl3表達(dá)正?？烧T導(dǎo)活性T細(xì)胞凋亡，使母胎界面產(chǎn)生免疫耐受利于妊娠的維持。當(dāng)切除PPl3的CRD結(jié)構(gòu)（含有單一的糖識(shí)別結(jié)構(gòu)域CRD），PPl3表達(dá)異常促使免疫耐受發(fā)生改變，影響滋養(yǎng)層到螺旋動(dòng)脈的遷移而使胎盤淺著床從而導(dǎo)致子癇前期的發(fā)生[6]。正常妊娠時(shí)血清中PP13隨孕周逐漸增加且明顯高于羊水中的含量，而PE患者PPl3的濃度低于正常妊娠水平，然而羊水中所含的PP13幾乎為母體血清的兩倍。Renate Nicolaides等[7]發(fā)現(xiàn)相對(duì)于具有子癇前期高危因素的孕婦，其早期妊娠血清中PP13的含量要低于正常對(duì)照組.LGALS13基因是從PE患者基因組篩選出的變異DNA，PE患者主要在外顯子3發(fā)生移碼基因突變，目前單克隆抗-PP13抗體雖不能識(shí)別較短的同種型PP13，但已證實(shí)在外顯子3周圍有四個(gè)固有的單核苷酸內(nèi)含子和一個(gè)多形性啟動(dòng)子 （ 98A/C）.相比正常妊娠，PE患者在變異的等位基因具有高幾率遺傳純合度[8]。Huppertz B[9]等研究發(fā)現(xiàn)妊娠早期的孕婦血清中胎盤蛋白13編碼的mRNA減少將會(huì)增加子癇前期的發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)。Shimizu H等[10]也證實(shí)在整個(gè)妊娠過程中，PE組孕婦PP13mRNA的表達(dá)始終低于正常對(duì)照組。Gizurarson S[11]等通過體外實(shí)驗(yàn)，將人類PP13靜脈注射至受孕及未孕的老鼠體內(nèi)，檢測(cè)子宮及腸系膜動(dòng)脈對(duì)胎盤的血液供給，發(fā)現(xiàn)人類PP13對(duì)于老鼠的心血管系統(tǒng)起到非常重要的作用，可引起血管舒張從而降低血壓，利于血管再生有效提高母體子宮胎盤動(dòng)脈的血供。發(fā)現(xiàn)在懷孕的老鼠體內(nèi)PP13促使胎盤和子宮內(nèi)膜之間的細(xì)胞外基質(zhì)相結(jié)合，影響胎盤的植入和血管重構(gòu)，由于PP13具有內(nèi)源性溶血磷脂酶的活性，可引起血管舒張從而降低血壓，有效提高母體子宮動(dòng)脈的重建。Grimpel[12]等發(fā)現(xiàn)PE組孕婦血清PP13水平在早孕期較正常對(duì)照組下降，當(dāng)出現(xiàn)PE的臨床癥狀時(shí)，PP13的水平反而高于對(duì)照組，。提示PP13可作為早發(fā)型PE的預(yù)測(cè)指標(biāo)。故臨床可通過分析孕婦體內(nèi)血清P13mRNA的表達(dá)分析胎盤的病理變化從而有效預(yù)測(cè)PE的發(fā)生[13]。在體內(nèi)，體外以及計(jì)算生物學(xué)中，我們通過胎盤組織微陣列PP13免疫熒光，流失細(xì)胞術(shù)分析結(jié)合PP13的紅細(xì)胞，以及PP13血細(xì)胞H抗原復(fù)合物建模分別研究PP13與ABO血型抗原以及紅細(xì)胞的結(jié)合。AB血型的女性懷孕前3個(gè)月血清中PP13的水平最低，但是B型血的女性在整個(gè)懷孕過程中血清PP13的一直維持很高的水平。據(jù)報(bào)道，PP13與AB血型的紅細(xì)胞結(jié)合能力最強(qiáng)，而與B型血紅細(xì)胞結(jié)合能力最弱。對(duì)母親和胎兒紅細(xì)胞PP13染色結(jié)果說明了這一點(diǎn)，并且一個(gè)似乎可靠的PP13與血型H抗原結(jié)合的模型也被建立。根據(jù)調(diào)整母親ABO血型調(diào)整PP13的MOM值可以改善利用孕早期母親血清PP13MOM值預(yù)測(cè)先兆子癇和子癇前期的精確性.Kuc.S等[14]對(duì)最終發(fā)展為子癇前期的高危女性研究發(fā)現(xiàn)，患者妊娠早期血清PPl3水平顯著低于正常妊娠組，切割值為O.53 mol/L時(shí)，對(duì)于早發(fā)型PE的檢出率為83%，假陽性率為10%，預(yù)測(cè)晚發(fā)型PE的檢出率為50%。而多種生物因子聯(lián)合預(yù)測(cè)PE的檢出率為38% - 100%。Romero等[15] 用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定妊娠8-13周血樣，早發(fā)型PE及晚發(fā)型子癇前期患者血清PPl3濃度明顯低于正常對(duì)照組，以0.39 mol/L為切割值，預(yù)測(cè)早發(fā)型PE的敏感度為100%，37周后PE敏感度為85%，提示PPl3可作為早發(fā)型子癇前期的預(yù)測(cè)指標(biāo)，而對(duì)于37周以后的子癇前期的預(yù)測(cè)無意義。目前國外學(xué)者多主張，對(duì)可能發(fā)展為子癇前期的高危人群，聯(lián)合監(jiān)測(cè)血清PPl3濃度與妊娠早期多普勒超聲檢測(cè)子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)和阻力指數(shù)可作為早期PE預(yù)測(cè)的有效指標(biāo)，在低風(fēng)險(xiǎn)早期妊娠組，通過聯(lián)合監(jiān)測(cè)PP13血清濃度和子宮動(dòng)脈多普勒超聲其敏感性為60%-80%， 特異性> 80%. 在高風(fēng)險(xiǎn)人群組對(duì)于妊娠早期PE的預(yù)測(cè)敏感性及特異性均為90%[16]。

3展望

據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球每年約有850萬子癇前期患者，由于缺乏有效的預(yù)測(cè)及診斷方法，實(shí)際患病人數(shù)可能比這個(gè)數(shù)字還要多。目前臨床上可用于檢測(cè)妊娠早期子癇前期的生物學(xué)因子主要為PAPP-A和PP13，然而PAPP-A并不是子癇前期特異性生物因子[17]，PP13檢測(cè)方法簡單，經(jīng)濟(jì)成本低，故有望成為預(yù)防和降低孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒的死亡率常規(guī)篩查。

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