三叉神經(jīng)刺激治療難治性癲癇研究新進(jìn)展

鄢偉　何永生

【摘要】癲癇（Epilepsy）是一組以大腦皮層異常放電所引起短暫中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常為特征的慢性腦部疾病/綜合征，因?yàn)樗奂暗纳窠?jīng)結(jié)構(gòu)不同，可分別表現(xiàn)為意識(shí)、運(yùn)動(dòng)、感覺、自主神經(jīng)功能、情感以及精神功能方面障礙的癥狀與體征。具有反復(fù)性、發(fā)作性、短暫性、可重復(fù)等特征。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前我國(guó)癲癇發(fā)病率約為35/10萬(wàn)人口，終身患病率為7.0‰，1年活動(dòng)性癲癇的患病率為4.6‰。推算我國(guó)共有罹患癲癇病人近1000萬(wàn)，活動(dòng)性癲癇病人約600萬(wàn)人，其中每年新發(fā)癲癇病人47.5萬(wàn)。51%的患者需要抗癲癇藥（ antiepileptic drugs，AEDs） 來(lái)控制癲癇發(fā)作，其中 70%～80%病人的發(fā)病得到控制或發(fā)作減少，但仍有20%左右的癲癇病人不能被藥物所控制，30%有DRE，且藥物有嚴(yán)重的副作用，例如：認(rèn)知損害，情緒低落，生育缺陷，性功能低下等。近年來(lái)，隨著致癇灶定位技術(shù)以及神經(jīng)影像技術(shù)的不斷發(fā)展，癲癇外科在治療耐藥性癲癇方面取得了一定的成果，但開顱手術(shù)固有的創(chuàng)傷、手術(shù)并發(fā)癥、醫(yī)療費(fèi)用等使其發(fā)展受到限制。有學(xué)者認(rèn)為近15年來(lái)沒(méi)有出現(xiàn)新的治療癲癇的設(shè)備，約有三分之一的癲癇病人未能得到充分的治療。就在癲癇方法發(fā)展的瓶頸時(shí)期，新的治療癲癇技術(shù)三叉神經(jīng)刺激（Trigeminal Nerve Stimulation ，TNS）在美國(guó)加州大學(xué)洛杉磯分校（UCLA）誕生。

【關(guān)鍵詞】三叉神經(jīng)；刺激；癲癇

【中圖分類號(hào)】R742.1【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A【文章編號(hào)】1004-4949（2013）07-186-02

1什么是TNS？

1.1三叉神經(jīng)定義及其特點(diǎn)：

三叉神經(jīng)（n.trigeminus） 是第5對(duì)腦神經(jīng)，為混合神經(jīng)，是面部最粗大的神經(jīng)，它的運(yùn)動(dòng)部分從腦橋與腦橋臂交界處出腦，再并入下頜神經(jīng)，一同經(jīng)卵圓孔穿出顱部。而它的感覺部分的胞體組成位于顳骨巖部尖端的三叉神經(jīng)節(jié)，含有一般軀體感覺和特殊內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)兩種纖維。支配臉部、口腔、鼻腔的感覺和咀嚼肌的運(yùn)動(dòng)，并將頭部的感覺訊息傳送至大腦。

1.2腦功能的廣泛聯(lián)絡(luò)與調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)：

三叉神經(jīng)傳達(dá)著大腦重要結(jié)構(gòu)的信息，包括孤核、藍(lán)斑、迷走神經(jīng)與大腦皮質(zhì)。一些地方是眾所周知的控制癲癇的關(guān)鍵點(diǎn)。三叉神經(jīng)還發(fā)送信號(hào)到前扣帶皮層，這也與情緒、注意力、決策密切相關(guān)。

1.3TNS：

基于三叉神經(jīng)的重要神經(jīng)調(diào)節(jié)功能，很早之前人們就開始嘗試三叉神經(jīng)刺激的研究，探索其與腦功能調(diào)節(jié)與神經(jīng)疾病治療的關(guān)系。初步研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)電刺激三叉神經(jīng)主干及末梢，可以調(diào)控目標(biāo)腦組織的活動(dòng)，進(jìn)而達(dá)到治療癲癇的目的。TNS是通過(guò)刺激器發(fā)射的編程的高頻電信號(hào)傳送到面部和前額，刺激雙側(cè)三叉神經(jīng)，再上傳信號(hào)到大腦，發(fā)揮癲癇調(diào)節(jié)/抑制作用的一種方法。

該方法現(xiàn)已被NeuroSigma公司證實(shí)安全，無(wú)創(chuàng)，有效。該公司生產(chǎn)的裝置Monarch eTNS 系統(tǒng)已完成，正在計(jì)劃三期臨床試驗(yàn)。

Monarch eTNS 系統(tǒng)包含兩部分：一部分是可以放在口袋或者穿在腰上的刺激器（stimulator），另一部分是放在前額的凝膠電極（gel electrode）。外部的刺激器，約手機(jī)大小，刺激器上的線可以放在衣服里面，向上與貼附在前額的導(dǎo)板、電極片連接，電極片可以用帽子或圍巾圍住。出現(xiàn)先兆時(shí)或按計(jì)劃設(shè)計(jì)啟動(dòng)刺激器。因?yàn)殡娔芰坎皇侵苯拥陌l(fā)送到大腦，所以相對(duì)較為安全。

多數(shù)研究建議前額的電極片每天至少攜帶12小時(shí)。但也有學(xué)者觀察認(rèn)為攜帶8小時(shí)和12小時(shí)的療效沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

3作用機(jī)制

TNS的抗癲癇作用的具體機(jī)制尚未見明確研究報(bào)道。通過(guò)刺激迷走神經(jīng)治療癲癇有著較長(zhǎng)的歷史，有人認(rèn)為迷走神經(jīng)刺激與三叉神經(jīng)刺激有許多相似之處[1]。

有學(xué)者推測(cè)TNS抗癲癇機(jī)制也可能是通過(guò)誘導(dǎo)腦內(nèi)內(nèi)源性抑制性機(jī)制的增強(qiáng)和/或興奮機(jī)制的減弱作用來(lái)實(shí)現(xiàn)的。神經(jīng)系統(tǒng)具有復(fù)雜的興奮和抑制調(diào)節(jié)機(jī)制，腦內(nèi)的興奮和抑制過(guò)程是通過(guò)各種神經(jīng)遞質(zhì)介導(dǎo)的， γ-氨基丁酸和谷氨酸是與抑制與興奮作用關(guān)系最密切的遞質(zhì) 。一般認(rèn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)γ-氨基丁酸含量降低時(shí)神經(jīng)細(xì)胞過(guò)度興奮，誘發(fā)同步化放電，是產(chǎn)生癲癇發(fā)作的主要原因之一。γ-氨基丁酸能神經(jīng)元在皮層和海馬內(nèi)的傳導(dǎo)通路具有一定的可塑性，這使得TNS的產(chǎn)生具有理論依據(jù)[2]。

目前認(rèn)為，谷氨酸脫羧酶-65常作為γ-氨基丁酸能神經(jīng)元活性增強(qiáng)階段的補(bǔ)充，而谷氨酸脫羧酶-67在γ-氨基丁酸能神經(jīng)元的緊張性活動(dòng)中起重要作用[3-5]。

4TNS研究進(jìn)展

TNS的第一個(gè)產(chǎn)品叫做MonarchTM eTNSTM System ，現(xiàn)在歐盟國(guó)家開始銷售。它是一個(gè)探索性的設(shè)備，在美國(guó)被FDA限制為探索性的使用，需要內(nèi)科醫(yī)生的處方。其治療癲癇、抑郁和創(chuàng)傷后應(yīng)激綜合癥（post traumatic stress disorder， PTSD ）的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，其治療ADHD正在進(jìn)行中（2013年5月2日?qǐng)?bào)道了一期臨床的陽(yáng)性結(jié)果）。

TNS的發(fā)展經(jīng)歷了一下幾個(gè)階段：

2000年fanselow Et Al證實(shí)在動(dòng)物模型中， 刺激三叉神經(jīng)可以減少癲癇的發(fā)生。這掀開了TNS誕生的序幕。

2011年4月28日ETNSTMII期隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)，報(bào)告使用外部三叉神經(jīng)刺激治療耐藥性癲癇的陽(yáng)性結(jié)果。

2012年9月NeuroSigma公司獲得CE標(biāo)志批準(zhǔn)：可以使用MonarchTM eTNSTM System為成人和9歲以上的兒童輔助治療癲癇癥和重度抑郁障礙。9月25日宣布 Monarch eTNS System將在倫敦上市。

2013年1月30日，Neurosigma 公司的Christopher M. DeGiorgio 宣布了TNS治療耐藥性癲癇的二期臨床試驗(yàn)結(jié)果。提示：長(zhǎng)期使用具有更為明顯的癲癇抑制效果，可以改變癲癇的發(fā)生頻率（P=0.04，方差分析ANOVA），同時(shí)還可以改善患者的心情（貝克抑郁量表，P=0.02， ANOVA）[6]。

三期臨床試驗(yàn)正在準(zhǔn)備中。

5TNS的缺點(diǎn)

TNS治療癲癇還處于初級(jí)階段， 在探明其作用機(jī)理方面有待深入的研究。TNS刺激頻率偏低：高頻刺激的治療效果優(yōu)于低頻刺激的療效，但增加刺激頻率又引起患者前額和尖牙的麻刺感和壓迫感，仍需進(jìn)一步深入研究系統(tǒng)探索、完善刺激參數(shù)。

6展望

當(dāng)治療癲癇的方法進(jìn)入瓶頸時(shí)期，新的治療癲癇技術(shù)需要推陳出新，TNS具有安全，無(wú)創(chuàng)傷，操作簡(jiǎn)單，受到了重視。Monarch eTNS二期臨床已經(jīng)完成，具有很好的顯著性意義的陽(yáng)性結(jié)果。三期臨床正在計(jì)劃中。相信隨著實(shí)驗(yàn)研究對(duì)治療機(jī)理的深入探明，臨床觀察案例的積累與治療參數(shù)研究的深入和對(duì)比觀察，該技術(shù)將逐步成熟而更好的服務(wù)于臨床，造福于病人。

參考文獻(xiàn)

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