基因檢測：等待爆發(fā)

葉靜

在18世紀，天花這種傳染病讓整個歐洲陷入恐懼。幸運的是，人們發(fā)現(xiàn)通過“種痘”可以遠離病魔的摧殘。

不過，當時由于衛(wèi)生狀況糟糕，“種痘”也讓一部分人感染了其他疾病，比如梅毒，這使得一些地方甚至頒發(fā)了“種痘”禁令。但普魯士國王卻把英國的“種痘”醫(yī)生請來，要求他們用通俗易懂的語言撰寫一篇宣傳“種痘”知識的文章，供患病兒童的父母閱讀。國王對反對者們呼吁道，“為了加快一項如此重要的事業(yè)以造福人類，困難應該使人振奮，不應該使人氣餒?！?/p>

后來，一位叫路易·巴斯德的法國人解開了“種痘”之謎，使接種疫苗成為人類防治疾病的重要手段。1977年，世界衛(wèi)生組織正式宣布“世界上已經(jīng)沒有天花”。但人類對疾病的恐懼依舊存在，當下最大的醫(yī)學難題是癌癥。

2013年，以性感著稱的好萊塢電影明星安吉麗娜·朱莉為了降低患癌風險而切除了乳腺，她就自己的故事寫了封公開信，刊登在5月14日的《紐約時報》上。她在信中寫道：“聽到‘癌癥這個詞，人們心中會生出恐懼與深深的無力感，但是現(xiàn)在已經(jīng)有方法通過血液檢測獲知患病風險。我是BRCA1基因攜帶者，這種基因會導致罹患乳腺癌和卵巢癌的風險大幅提高······當我了解到這一現(xiàn)實，我決定先發(fā)制人，接受預防性雙乳切除術。”

在全球化時代，這封公開信很快傳遍人類社會每個角落，也讓很多人第一次知道了基因檢測這個概念。大眾開始渴望知道，還有哪些基因有高致癌風險，在胃癌、腎癌、結腸癌等不同癌癥里，是否存在類似的“BRCA1”。

眾多美國婦女走進了醫(yī)院，花費3000～4000美元檢查她們是否有同樣的基因缺陷，提供這一服務的萬基遺傳公司股價猛增到52周以來的新高。中國的協(xié)和醫(yī)院、華大基因、金域醫(yī)學等機構也宣稱能提供這一服務。

今天的科學家們已經(jīng)相信，很多疾病與基因有直接的關聯(lián)，比如單基因/染色體遺傳疾病。在中國南方高發(fā)的蠶豆病，學名葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥，就是一種遺傳性酶缺乏病。更常見的疾病諸如癌癥、心腦血管疾病、Ⅱ型糖尿病、痛風、阿茲海默癥（老年失智）、帕金森氏癥、骨質(zhì)疏松、青光眼等，則是受到多個基因共同調(diào)控的遺傳疾病?？茖W家們已經(jīng)有了一些成果，但還有大量難題有待解決。

然而，商業(yè)公司們早已迫不及待地推出了相應的服務。在美國，基因檢測領域已誕生DNA direct、23andMe和Navigenics等公司，其中后兩家得到了Google的投資。23andMe公司宣稱，只要花費399美元，將唾液放入試管寄回該公司，4～6周后，你就可以在線查看基因檢測結果，了解可能罹患的潛在疾病。

在一些嚴肅的專業(yè)人士眼中，由于很多前端科學問題還沒解決，這些檢測可能會給沒有足夠?qū)I(yè)知識的客戶造成誤導。在中國，一些夸大的宣傳及不規(guī)范的做法，將這項高科技服務變成了與圈錢相關的騙局。比如曾經(jīng)備受追捧的聯(lián)合基因，被控訴用傳銷的方式騙取了加盟商的錢。

“新技術的推廣有一定過程，這是一個趨勢，我們希望新技術得到更廣泛運用，這些新技術終有一天會被大家所接受，只是快慢問題”，一位從事基因測序服務的科學家說。他的公司正在開發(fā)類似BRCA1的檢測服務。

現(xiàn)在的一些基因檢測公司不再將服務局限于針對健康人的、成熟度不高的疾病篩查服務，而是轉(zhuǎn)向患病人群與高危人群。2009年成立的Foundation Medicine推出了針對癌癥患者的產(chǎn)品，對病人腫瘤樣本進行測序，輔助指導病人的后續(xù)治療。另一項迫切的需求是通過基因檢測指導用藥。比如非小細胞肺癌患者，需要檢測EGFR突變，只有產(chǎn)生突變的病人才適合使用靶向藥物易瑞沙。

針對高危人群，中國也不乏“萬基遺傳”的效仿者。浙江大學—迪諾遺傳與基因組醫(yī)學研究中心宣稱可檢測BRCA1和BRCA2基因，進而提供家族遺傳性乳腺癌、卵巢癌（HBOC綜合征）基因檢測服務。此外，結腸癌、直腸癌的基因檢測也可能催生中國的“萬基遺傳”。

除了癌癥，無創(chuàng)產(chǎn)前診斷正成為一個快速發(fā)展的領域。目前，唐氏綜合征（一種染色體遺傳性疾?。┑暮Y查已是每位孕婦的必修課，如果用高通量測序儀進行基因檢測，準確性及安全性都要高于目前的方法。盡管還沒有得到官方的正式許可，無創(chuàng)產(chǎn)前檢測市場已經(jīng)達到上億元的規(guī)模。

目前，研究基因的技術手段有三種：PCR（熒光定量）、生物芯片，以及基因測序。其中，PCR和生物芯片的檢測準確性存在缺陷，但生物芯片目前仍是眾多基因檢測公司的主要選擇，即便在準確度更高的高通量測序儀出現(xiàn)之后，這種情況也未發(fā)生太大的改觀，其中的主要原因是成本。2000年，人類完成第一個全基因測序的成本是14億美元。2007年，高通量測序儀將這一成本拉低到20萬美元?，F(xiàn)在中國公司提供這一服務的報價約為5萬元人民幣。業(yè)內(nèi)人士認為，基因測序技術只有將成本降到千元級別，才能促成更廣范圍的運用。

“雖然市場總量還不大，但這是未來的方向，就像IT行業(yè)里最早普及使用的是財務報表”，一家中國無創(chuàng)產(chǎn)前診斷公司的創(chuàng)始人說。目前，在基因測序最初設想的龐大市場里，在產(chǎn)業(yè)鏈的幾乎每個環(huán)節(jié)，都不斷有新的參與者出現(xiàn)?？梢栽O想，將來的某一天，人們做基因檢測將像做體檢這樣常見，進而對癌癥等疾病進行提前防治。

1 貝瑞和康：

博弈唐篩檢測

一項十多年前的科學發(fā)現(xiàn)，促成了今天無創(chuàng)產(chǎn)前診斷產(chǎn)業(yè)的蓬勃發(fā)展。

1997年，香港中文大學盧煜明 （Dennis Lo） 教授發(fā)現(xiàn)母體外周血漿中存在胎兒游離DNA，這個發(fā)現(xiàn)有助于檢驗胎兒是否患有遺傳性疾病。2007年，Illumina公司的銷售員周代星赴港尋找盧煜明，他想嘗試該公司的高通量測序儀是否有利于這一檢測。

2010年5月，周代星在北京創(chuàng)辦了貝瑞和康，開始用老東家的高通量測序儀進行臨床研究。同年，華大基因（詳見《創(chuàng)業(yè)家》4月刊封面）與北京婦產(chǎn)醫(yī)院也開展了相關合作。相較羊水穿刺等傳統(tǒng)唐氏篩查方法，高通量測序方法更為安全。目前，貝瑞和康及華大是國內(nèi)這一領域最主要的探路者。

測序技術提高了準確率，但成本高昂。2008年時，如果使用Illumina的技術進行唐氏等疾病的篩查，僅物料成本就需要1000美元。2010年，隨著Illumina新一代測序儀的開發(fā)成功，成本降低到200多美元，周代星才有了獨立創(chuàng)辦公司的可能。

2010年底，貝瑞和康首次公布了20多個測序樣本。第二年5月，貝瑞和康與協(xié)和醫(yī)院開始了更廣泛的科研及臨床合作。不過，說服學界和政府接受這一新事物并不容易。對于新生兒的疾病篩查，學界意見分成兩派，一派是以遺傳學家夏家輝為代表的精度路線，希望貝瑞和康的技術可以做到診斷級別，在此基礎上再去做更廣范的推廣；另一派則更關注廣度，認為諸如血清篩查等方式雖有缺陷，但價格低廉，更容易實現(xiàn)大面積覆蓋。

2011年3月，衛(wèi)生部曾召集了一個專家組會議，夏在會上提議在湖南率先進行無創(chuàng)篩查研發(fā)和臨床試驗。隨后，2011年底，湖南衛(wèi)生廳給貝瑞和康頒發(fā)了準入證，但準入證上注明無創(chuàng)檢測是最后的選擇，優(yōu)先推薦其他診斷方式。繼湖南之后，貝瑞和康也在深圳開始了試點。

先行者華大基因也經(jīng)歷著同樣的困境，因為沒有國字號的準入證，華大基因曾被多次舉報非法，并被趕出最先試點的兩家醫(yī)院。在地方政府的支持下，華大基因的這一服務最先在深圳獲得了合法生存的權利。而在美國，在婦產(chǎn)協(xié)會的努力下，這一服務已經(jīng)被推薦給高危、高齡，有異常小孩生育史和超聲異常等四個人群使用。

2 邁基諾：

指導腫瘤用藥

北京某著名三甲醫(yī)院旁，邁基諾的業(yè)務員隨時等待著醫(yī)生的召喚，將需要檢測的樣本送回邁基諾公司。而檢測的結果將直接影響到病人是否適合用某種藥物。

一些第三方公司為醫(yī)院提供基因檢測服務，邁基諾是其中之一，它的主要服務是腫瘤的個性化用藥指導?！拔覀兺苿优R床腫瘤基因組不再一個點、兩個點地篩查，而是對高頻突變基因全面篩查、深度分析?！边~基諾創(chuàng)始人伍建說。

邁基諾提供的試劑盒希望可以全面篩查患者的腫瘤基因。伍建這么做基于這樣一個認識：對于腫瘤的治療，不應以生長部位來劃分，比如乳腺部位的叫乳腺癌、胃部的叫胃癌等，而應按照基因型來治療，了解什么基因突變導致了這一腫瘤。同樣的基因型，即使腫瘤生長在不同地方，也可以用同樣的方式來治療。他想將臨床腫瘤基因組的概念推向臨床。

對于伍建來說，當下的難題是要說服醫(yī)生及得到學術界的認可。這個大約30歲的年輕人在北京大學獲得學士學位，在美國哥倫畢業(yè)大學獲得碩士及博士學位，在霍普金斯大學完成博士后研究。他的求學歷程剛好與基因檢測產(chǎn)業(yè)發(fā)展同步，他的本科與生物芯片相關，博士是開發(fā)測序技術，博士后則是研究如何將測序技術服務于臨床。2011年，他先是在巴爾的摩注冊了公司，同年底回到北京成立了邁基諾。

不同于市面上的芯片技術及全基因組測序技術，伍建采用的是捕獲測序技術，這是一種介于傳統(tǒng)測序技術與高通量測序之間的一種技術。如果把基因組比作一個大池塘，那么捕獲技術相當于一張網(wǎng)，如果需要篩查或診斷某一種疾病，只需要用這張網(wǎng)把和這一疾病相關的基因撈出來，而不用檢測全部基因。

“相較傳統(tǒng)手段，提高了通量；相較高通量，降低了成本?！蔽榻ū硎?，他的捕獲技術源得到了霍普金斯的授權，邁基諾是全球第三家提供這一試劑盒的公司，另兩家是安捷倫和羅氏。借助于這一技術，除腫瘤用藥指導外，伍建設計了另外兩個產(chǎn)品：新生兒篩查及腫瘤風險評估。前者針對新生兒童提供700種遺傳疾病的診斷與篩查，伍建覺得這一檢測的意義在于幫助醫(yī)生診斷疾病，以及對某些疾病進行前期干預。后者類似于朱莉接受的服務，通過對突變基因的分析，來評估用戶的患癌風險。

3 360基因：

天使用戶是周鴻祎

2011年，趙偉離開供職十余年的奇虎360公司，照顧生病的母親。一年后，她和一個曾在雅培任職的科學家共同創(chuàng)辦了360基因，這是一家用生物芯片進行基因檢測的公司。從公司名稱不難看出，她與前東家有深厚的感情。在她的商業(yè)計劃書里，周鴻祎及360高管是她的首批用戶。

在360的經(jīng)歷使得她很有產(chǎn)品意識，著力于挖掘消費者的健康需求。一個準媽媽需要什么？她會好奇孩子是單眼皮還是雙眼皮、卷發(fā)還是直發(fā)；探望產(chǎn)婦送什么，一份健康檔案無疑是份更有價值的禮物；熱愛戶外的男人則想知道自己是否可以登上更高的山。

在當下的規(guī)劃里，趙偉的重心是主攻母嬰市場：針對新生兒主打基因用藥指導服務，以及遲發(fā)性單基因疾病風險評估，針對育齡夫婦提供單基因疾病遺傳風險篩查。

她并不想把自己的服務推廣到醫(yī)院，也不認為自己是一家醫(yī)療服務公司?！拔覀兪且患一ヂ?lián)網(wǎng)公司”，趙偉說，這是她給360基因的定位。在商業(yè)模式上，它將效仿23andMe，患者在線訂購服務，之后將唾液樣本郵寄給360基因，便可在網(wǎng)絡上獲取檢測結果。

在這樣一個定位下，趙偉決定按照她設計的產(chǎn)品方向來定制芯片。芯片的生產(chǎn)由Illumina負責，診斷則外包給第三方檢測機構，360基因負責產(chǎn)品設計及推廣等，這是一家輕資產(chǎn)的公司。在付費模式上，趙偉也借鑒了互聯(lián)網(wǎng)的思維，采用基礎套餐加個性化服務的方式?？蛻粼谶x擇一個基礎套餐后，再需要單項測序服務時，只需承擔單項費用，以降低使用成本。

360基因放棄走醫(yī)院和體檢中心等路徑，有很多現(xiàn)實的考慮。最主要的原因是：基因檢測還是一個不完全成熟的產(chǎn)業(yè)，消費者希望得到肯定的答案，而現(xiàn)在的生物芯片在某些疾病的篩查及診斷上，還不能滿足用戶的需求。

“對于消費者而言，基因檢測還是一個新的需求，而針對減肥、美容等既有需求，基因檢測只是多提供了一條路徑?！壁w說。在這樣的理念下，趙偉在設計芯片時加入了和肥胖相關的基因檢測，以便于用戶了解自己的體質(zhì)，尋找更適合自己的減肥方法。

對于政策風險，互聯(lián)網(wǎng)的成長史給了趙偉這樣一種預判：當年政府并沒有允許民間機構做互聯(lián)網(wǎng)金融支付，但民間機構先把這個行業(yè)做大了，之后政府才開始監(jiān)管，基因檢測也會經(jīng)歷類似的過程。她透露，360基因的產(chǎn)品正在定制中，從7月開始將展開小范圍的測試。

4 美生生物：

一滴血液窺視105種疾病

徐峰，前美國Perkin Elmer 生命科學部中國區(qū)負責人，于2011年創(chuàng)辦了美生生物。他為這家公司打出的口號是：一張芯片篩查105種疾病。其中包括28個腫瘤、12 個心腦血管、11個精神及智力疾病篩查，總共涉及413個基因指標。

在他之前，中國已不乏類似公司。徐峰在商業(yè)計劃書里，將自己與聯(lián)合基因做了區(qū)隔，后者也曾號稱提供智力及疾病等的篩查，但其產(chǎn)品及商業(yè)模式均遭到了質(zhì)疑。在技術上，聯(lián)合基因的方法學是SNP stream，是老一代產(chǎn)品，假陽性率高，批間穩(wěn)定性差，成本高。美生生物的方法學是Golden Gate，這是第二代產(chǎn)品，穩(wěn)定性好，成本也更低。

在商業(yè)模式上，聯(lián)合基因采用了連鎖加盟及地區(qū)代理的模式，這讓其一度卷入傳銷、騙局等糾紛里。美生生物則在效仿美國23andMe的基礎上融入了本地化色彩，其一是藥房—網(wǎng)絡營銷模式，其二是美生—體檢中心模式。相比聯(lián)合基因動輒上萬元的報價，美生生物包含50種疾病篩查的套餐市場價約為2400元，全部檢測的費用則是6000多元。其在芯片前端開發(fā)上也是與美國基因芯片生產(chǎn)商Illumina合作。

目前，基因疾病篩查還不能進入醫(yī)院銷售，徐給出的理由之一是芯片產(chǎn)品在美國生產(chǎn)，美生沒有自己的生產(chǎn)基地，所以不可能獨立進行產(chǎn)品申報。這個背后，其實還有國家更嚴格的政策監(jiān)管。而體檢中心獨立于藥監(jiān)體系之外，又與市場需求相掛鉤。目前，美生已經(jīng)與國內(nèi)一些主流體檢機構達成初步的合作意向。

但是對于基因篩查服務本身，還存有很多爭議。消費者對健康的需求常常很明確，比如自己是否患有高血壓、糖尿?。慷皇堑酶哐獕?、糖尿病的可能性有多大。如果413個基因指標都正常，是否就保證沒有這些疾病？消費者對于基因檢測的認知還很少，廠家的市場教育也還不夠，這造成了兩者的脫節(jié)。

在技術手段上，徐峰認為生物芯片是一個階段性產(chǎn)品，未來的主流是高通量測序，但當下測序成本還很高，所以生物芯片還有一定的存在價值。然而，這個時間會是多久，現(xiàn)在還無法確定。