轉(zhuǎn)化生長因子與子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)性

董靜 張娜 崔娜 李亞 劉莉

1 TGF- β與子宮內(nèi)膜異位癥的系關(guān)

TGF-β （transforming growth factor beta，轉(zhuǎn)化生長因子β）是一種多功能的多膚類細(xì)胞因子，幾乎體內(nèi)的所有細(xì)胞都能產(chǎn)生TGF-#并存在其受體。TGF-β可刺激細(xì)胞外基質(zhì)的分泌與沉積，在誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、胚胎形成、骨的形成、血管生成、調(diào)控細(xì)胞周期、細(xì)胞遷移、調(diào)節(jié)血細(xì)胞生成及免疫應(yīng)答等方面起著重要的調(diào)節(jié)作用，而且廣泛參與多種病尤其是器官纖維化的發(fā)生和發(fā)展。

1.1 TGF-β基因的結(jié)構(gòu)和功能

1.1.1 轉(zhuǎn)化生長因子一β（TGF- β）是一組蛋白超家族，這一家族除包括TGF-β原型外，還有骨形成蛋白（RMPs）、生長分化因子（GDFS） ，活化素、抑制素、繆勒氏管抑制物質(zhì)（MIS）等。作為參與體內(nèi)生理生化、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與調(diào)控的重要因子，TGF-β在調(diào)控胚胎的發(fā)育、細(xì)胞的分化與增殖、發(fā)育模式及形發(fā)生、病理發(fā)生等方面起著重要的作用[1]。

1.1.2 TGF- β的生物學(xué)功能

TGF- β在細(xì)胞外基質(zhì)（extraeellular matrix， ECM）平衡過程中的效應(yīng)TGF- β在ECM平衡過程中增加基質(zhì)蛋自的合成（如膠原蛋自、纖粘連蛋白、糖蛋白的表達(dá)）和分泌；加強(qiáng)細(xì)胞r附蛋自受體的轉(zhuǎn)錄、翻譯和處理過程；減少基質(zhì)降解蛋白酶的合成；增加這些蛋白酶特異抑制劑的合成，這些功能對(duì)細(xì)胞的形態(tài)發(fā)生、增殖和分化過程起著重要作用，有利于胚胎發(fā)育和細(xì)胞修復(fù)、組織修復(fù)，使得TGF-β成為一類強(qiáng)效的致纖維化因子，在器官纖維化中發(fā)揮著重要的作用[2]。

TGF-β既能增強(qiáng)和控制單核細(xì)胞的功能，也能阻止T-細(xì)胞、R-細(xì)胞的增殖，抑制巨噬細(xì)胞的成熟與活性，還可抑制自然殺傷細(xì)胞和淋巴因子一激活的殺傷細(xì)胞LAK活性，阻止細(xì)胞因子的產(chǎn)生[3]。另外，TGF-β抑制IL-1β、IL-2受體的表達(dá)；阻止巨噬細(xì)胞產(chǎn)生過氧化物、NO；抑制中性粒細(xì)胞和T細(xì)胞黏附于內(nèi)皮細(xì)胞，從而限制炎癥細(xì)胞補(bǔ)充到損傷位?；蚯贸齌GF- β 1的小鼠在發(fā)育階段沒有明顯的影響，但3周后小鼠會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的炎性癥狀，以單核細(xì)胞大量滲入主要器官為特征，繼而導(dǎo)致死亡。這說明TGF-β在自身免疫、自體移植反應(yīng)、炎癥紊亂方面有著重要意義。

TGF-β在腫瘤的進(jìn)展期則可抑制免疫功能、增加血管的生成、誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生而促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。其主要通過免疫抑制/逃逸、增加血管生成、增加腫瘤細(xì)胞與胞外基質(zhì)的相互作用來促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。大量研究表明：腫瘤細(xì)胞分泌的TGF- β可抑制機(jī)體的免疫功能，幫助腫瘤細(xì)胞逃避宿主的免疫監(jiān)視。腫瘤細(xì)胞的新生血管對(duì)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移是必要的，這些血管是募集腫瘤周圍的成熟血管脫落的內(nèi)皮細(xì)胞而形成的不成熟的脈管結(jié)構(gòu)，這些血管的通透性較大，腫瘤細(xì)胞內(nèi)滲至血液系統(tǒng)，導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移。TGF- β可誘導(dǎo)上皮細(xì)胞和纖維母細(xì)胞中血管生成因子如VEGF和連接組織生長因子CTGF的表達(dá)，并可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中基質(zhì)金屬蛋自酶M M P-2和M M P-9的表達(dá)、分泌和激活，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞從基底膜上脫離。TGF-β抑制纖維母細(xì)胞中血管生成素受體酪氨酸激酶配體（可保持血管的完整性）的表達(dá)。

TGF-β是一種調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化的多肽。它能抑制免疫活性細(xì)胞的增殖；抑制巨噬細(xì)胞激活及自然殺傷（（NK）細(xì)胞對(duì)干擾素α的反應(yīng)性：抑制某些細(xì)胞因子如干擾素α.TNFα的產(chǎn)生及活性等。同時(shí)，TGF- β還有促進(jìn)細(xì)胞的形態(tài)發(fā)生、增殖分化作用。并可調(diào)節(jié)胚胎滋養(yǎng)層的分化，有助于滋養(yǎng)層粘附。有研究結(jié)果顯示，反復(fù)自然流產(chǎn)（RSA）患者絨毛及蛻膜組織中TGF- β表達(dá)水平下降，這種異常表達(dá)使妊娠局部免疫抑制狀態(tài)發(fā)生了改變。

TGF-β能直接刺激成纖維細(xì)胞外基質(zhì)蛋白（包括纖維連接蛋白）、膠原、胺基葡糖等的合成，并對(duì)新合成的細(xì)胞基質(zhì)的降解具有明顯的抑制作用；局部注射TGF- β可以促進(jìn)傷口愈合和典型肉芽組織形成；通過抑制蛋白磷酸化過程，阻止細(xì)胞進(jìn)入Gl期，從而抑制表皮細(xì)胞的增殖，這說明TGF- β在傷口愈合過程中起著重要的作用[4]。

1.2 TGF- β與子宮內(nèi)膜異位癥的關(guān)系

TGF- β是一種以抑制免疫為主的負(fù)向調(diào)節(jié)因子，它可抑制T細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的增殖及其活性。由于EM患者異位子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞TGF- β的異常表達(dá)，導(dǎo)致免疫抑制作用增強(qiáng)，抑制了NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的活性，從而使異位病灶逃脫免疫監(jiān)視，產(chǎn)生類似惡性腫瘤的侵襲性，同時(shí)TGF- β通過促進(jìn)纖維母細(xì)胞增生、膠原沉積和纖維蛋白形成，導(dǎo)致盆腔粘連，最終導(dǎo)致不孕等嚴(yán)重并發(fā)癥。異位內(nèi)膜TGF-β的異常表達(dá)，同時(shí)又可活化血管生長因子，導(dǎo)致異位病灶周圍微血管生成增多，新生血管增加局部對(duì)異位內(nèi)膜種植的接受性增強(qiáng)，使異位內(nèi)膜的種植能力增加[5] 。

目前的研究表明：TGF-β與全身多種組織器官的損傷修復(fù)密切相關(guān)，作為一類具有廣泛生物學(xué)效應(yīng)的分子，TGF- β在纖維化疾病、炎癥性疾病、自身免疫性疾病、腫瘤、子宮內(nèi)膜異位癥等疾病的發(fā)生、發(fā)展中的作用日趨受到醫(yī)學(xué)工作者的重視，其重要的病理生理意義，有著重要的診斷和治療價(jià)值，相信TGF- β在疾病的早期診斷、預(yù)測(cè)中會(huì)有更大的應(yīng)用前景。

參考文獻(xiàn)：

[1] Massague J， Blain SW， Lo RS.TGF- 13 signaling in growth control， cancer， and heritable disorders [J].Cell， 2000， 103：295

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[3] Powell WC，Knox JD，Navre M，et al.Expression of the metalloproteinase matrilysin in DU-145 cells increases their invasive potential in severe combined inmunodeficient mice.Cancer Res，1993，53：417-422

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