托吡酯聯(lián)合氟桂利嗪預(yù)防偏頭痛的臨床觀察

羅寧

【摘 要】目的：觀察單獨(dú)服用氟桂利嗪、托吡酯，聯(lián)合服用氟桂利嗪及托吡酯對(duì)于偏頭痛的預(yù)防效果。方法：將中山醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科頭痛門診就診的頭痛患者按就診順序編號(hào)，并隨機(jī)分配到氟桂利嗪5mg/d組、托吡酯25-100 mg/d組及氟桂利嗪5mg/d+托吡酯25-100 mg/d組，分別在給藥后第1、2、3個(gè)月末進(jìn)行觀察。主要觀察指標(biāo)，治療前后三組患者中每月頭痛發(fā)作次數(shù)減少50%的患者比例；次要觀察指標(biāo)，治療前后三組患者每月頭痛持續(xù)天數(shù)、頭痛嚴(yán)重程度的減少情況及不良反應(yīng)情況。結(jié)果： 三組患者治療后每月頭痛發(fā)作頻率均出現(xiàn)降低，三組自身前后對(duì)比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）、但組間無(wú)差異（P>0.05），氟桂利嗪聯(lián)合托吡酯組藥物顯效時(shí)間早于氟桂利嗪組及托吡酯組。三組治療前后頭痛持續(xù)時(shí)間及頭痛評(píng)分均下降，三組前后有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05），組間無(wú)差異（P>0.05）。結(jié)論：氟桂利嗪、托吡酯、氟桂利嗪聯(lián)合托吡酯對(duì)于偏頭痛的預(yù)防有效、安全且耐受性良好；氟桂利嗪聯(lián)合托吡酯較單獨(dú)使用氟桂利嗪或托吡酯能更快的降低頭痛發(fā)作次數(shù)。

【關(guān)鍵詞】偏頭痛 預(yù)防治療 托吡酯 氟桂利嗪 聯(lián)合使用

1 背景

偏頭痛的預(yù)防性治療在偏頭痛的治療中占有非常重要的地位，它對(duì)于反復(fù)發(fā)作的患者及急性期治療無(wú)效的患者來(lái)說(shuō)是治療的關(guān)鍵。在不同的藥物間進(jìn)行組合可在較小的藥物劑量下達(dá)到較好的臨床療效并可以最大程度的降低藥物的不良反應(yīng)，這在很多頭痛中心被廣泛使用[1-3]。目前已有使用抗癲癇藥物+?-受體阻滯劑及?-受體阻滯劑+抗抑郁藥的不同組合對(duì)偏頭痛進(jìn)行預(yù)防性治療的臨床實(shí)驗(yàn)觀察。但尚未見(jiàn)到抗癲癇藥物+鈣離子拮抗劑的組合在臨床用于偏頭痛預(yù)防性治療的報(bào)道。研究目的：使用托吡酯聯(lián)合氟桂利嗪、單獨(dú)使用托吡酯及單獨(dú)使用氟桂利嗪對(duì)偏頭痛患者進(jìn)行臨床療效及藥物副作用的觀察，評(píng)估托吡酯聯(lián)合氟桂利嗪在慢性偏頭痛預(yù)防中的效果。

2 方法

2.1 研究對(duì)象

對(duì)前來(lái)中山醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科頭痛門診就診的偏頭痛患者進(jìn)行篩選后納入研究。

2.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)于符合IHS制定的慢性偏頭痛及偏頭痛持續(xù)狀態(tài)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]及以下條件；①有明確的偏頭痛病史，有或無(wú)先兆；②至少有一年病史，近3個(gè)月偏頭痛每月發(fā)作次數(shù)超過(guò)2次或頭痛日超過(guò)4天；③能自行記錄頭痛發(fā)作的時(shí)間、程度及次數(shù)；④患者年齡≥18歲的患者將被納入研究。

2.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

有如下之一情況的患者將被排除：①在納入研究前一個(gè)月曾服用過(guò)?-受體阻斷劑、抗癲癇藥物及納入研究前三個(gè)月曾服用Ca通道阻斷劑用于偏頭痛預(yù)防治療的患者；②曾經(jīng)聯(lián)合使用兩種以上的抗偏頭痛藥物無(wú)效的患者；③有過(guò)度使用藥物病史（累計(jì)每四周使用止痛藥、非甾體類消炎藥及曲坦類藥物超過(guò)10天）的患者；④懷孕及哺乳期婦女、偏頭痛合并其他嚴(yán)重的肝、腎、心、肺與消化道疾病，癲癇、中風(fēng)或其他神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性疾或精神病史的患者；⑤育齡期婦女在行妊娠實(shí)驗(yàn)排除懷孕后予納入研究；⑥對(duì)氟桂利嗪及托吡酯兩種藥物過(guò)敏的患者。

2.4 分組

將前來(lái)就診且符合研究標(biāo)準(zhǔn)的偏頭痛患者按就診順序進(jìn)行編號(hào)1、2、3…。然后將編號(hào)為1、4、7……的患者編入氟桂利嗪合用托吡酯藥物治療組；編號(hào)為2、5、8……的患者編入單獨(dú)使用托吡酯藥物治療組；編號(hào)為3、6、9……的患者編入單獨(dú)使用氟桂利嗪藥物治療組。

2.5 治療方法

2.5.1 單用氟桂利嗪組

在單獨(dú)使用氟桂利嗪藥物治療組內(nèi)，患者使用氟桂利嗪5mg口服， 每晚一次的治療方法進(jìn)行治療。

2.5.2 單用托吡酯治療組

加藥方案 在單獨(dú)使用托吡酯藥物治療組內(nèi)，患者第一周首先按托吡酯 25mg/天口服，每晚一次的方案經(jīng)行治療；在隨后的三周內(nèi)，每周給患者增加 25mg/ 天，直至四周后的最大劑量100mg/天或100 mg/天以內(nèi)患者的最大忍受劑量，而服藥次數(shù)可由每日一次增至每日3次。

減藥方案 在托吡酯服用1-4周的加量過(guò)程中，加量后如果出現(xiàn)相關(guān)的不良反應(yīng)，如明顯的頭暈、惡心、嗜睡、疲勞、注意力障礙、精神運(yùn)動(dòng)遲緩、感覺(jué)異常和共濟(jì)失調(diào)等影響日常工作、生活的情況，則將減量至上一個(gè)單位劑量。

2.5.3氟桂利嗪+托吡酯治療組

氟桂利嗪5mg每晚一次+托吡酯25-100mg/天的治療方法，托吡酯增減劑量按上述單用托吡酯治療組方法執(zhí)行。

2.6 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

主要觀察指標(biāo)，治療前后三組患者中每月頭痛發(fā)作次數(shù)減少50%的患者比例；次要觀察指標(biāo)，治療前后三組患者每月頭痛持續(xù)天數(shù)、頭痛嚴(yán)重程度的減少情況及服藥期間不良反應(yīng)情況。

2.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

統(tǒng)計(jì)分析使用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)?；颊呷丝趯W(xué)特征、頭痛特征及治療前后變化、體重變化情況用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差的形式描述；各組治療前后頭痛發(fā)作次數(shù)變化、頭痛持續(xù)時(shí)間及頭痛程度評(píng)分使用配對(duì)T檢驗(yàn)，對(duì)于不符合配對(duì)T檢驗(yàn)條件的我們采用配對(duì)資料的秩和檢驗(yàn)，（P<0.05）認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.8 知情同意

本研究經(jīng)當(dāng)?shù)蒯t(yī)學(xué)倫理委員會(huì)通過(guò)，所有參與研究的患者在參加研究前均簽署了知情同意書(shū)。

3 結(jié)果

3.1 患者特征

研究開(kāi)始共納入150名偏頭痛患者，每組50名。觀察至三個(gè)月時(shí)有8名患者脫失。其中，氟桂利嗪組3人因?yàn)榉師o(wú)明顯療效失訪；托吡酯組3人因服藥后出現(xiàn)明顯的嗜睡而失訪；氟桂利嗪+托吡酯組2人因?yàn)槭人K止研究。在納入的142名患者中，三組患者年齡平均44.3±11.8（18-65）歲；其中男性占33.1%（47/142），女性占67.6%（95/142）；患者病史平均4.5±2.6（1-12）年（表 1-1）。各組間年齡、性別、病程及頭痛特征分布無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。

3.2 治療效果

主要指標(biāo)—每月頭痛發(fā)作次數(shù) 三組患者治療前每月頭痛發(fā)作次數(shù)分別為，氟桂利嗪組4.4±1.4次/月、托吡酯組4.6±1.3次/月、氟桂利嗪+托吡酯組4.5±1.8次/月。治療后第1個(gè)月末三組患者頭痛發(fā)作頻率均出現(xiàn)下降，至第3個(gè)月末時(shí)，三組患者每月頭痛頻率分別為：氟桂利嗪組3.1±1.5次/月、托吡酯組3.4±1.6次/月、氟桂利嗪+托吡酯組2.6±0.8次/月。治療前后三組患者中每月頭痛發(fā)作次數(shù)減少50%的患者比例分別為氟桂利嗪組61.7%（29/47）、托吡酯組66.0%（31/47）、氟桂利嗪聯(lián)合托吡酯組66.7%（32/48）。與治療前對(duì)比，氟桂利嗪組及托吡酯組治療至第三個(gè)月末時(shí)頭痛發(fā)作次數(shù)減少有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（氟桂利嗪組 P<0.001，托吡酯組 P=0.048），而氟桂利嗪+托吡酯組治療至第一個(gè)月末時(shí)即出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（氟桂利嗪+托吡酯組 P=0.008），三組間對(duì)比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。

次要指標(biāo)

每月頭痛持續(xù)天數(shù) 三組患者治療后第一個(gè)月末即出現(xiàn)頭痛天數(shù)降低，至第3個(gè)月末時(shí)，三組患者治療前后頭痛天數(shù)分別為：氟桂利嗪組 9.8±2.3 VS 7.8±1.9、托吡酯組 9.5±2.0 VS 7.8±1.2、氟桂利嗪+托吡酯組 9.4±2.6 VS 6.7±1.7。與治療前對(duì)比，三組均在治療后第2個(gè)月末頭痛天數(shù)變化出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（氟桂利嗪組 P=0.011， 托吡酯組 P=0.020，氟桂利嗪+托吡酯組 P=0.002），三組間無(wú)明顯差異（P>0.05）。

頭痛程度（visual analog scale，VAS評(píng)分）三組患者VAS在治療后均出現(xiàn)下降，治療至第3個(gè)月末時(shí)，三組患者的VAS評(píng)分氟桂利嗪組由治療前 6.3±1.5降至治療后4.9±0.8、托吡酯組由治療前6.8±1.7降至治療后4.8+0.9、氟桂利嗪+托吡酯組由治療前6.6±1.7降至治療后3.9±0.7，三組治療前后對(duì)比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05），組間無(wú)差異（P>0.05）。

不良反應(yīng) 三組患者服藥后出現(xiàn)頭脹、嗜睡及頭暈癥狀，但不良反應(yīng)均為輕度，且連續(xù)服藥后上述癥狀逐漸減輕至消失。

4 討論

本研究對(duì)偏頭痛患者進(jìn)行了為期3個(gè)月的臨床觀察，以探討鈣離子通道阻滯劑氟桂利嗪及抗癲癇藥托吡酯的單用及聯(lián)合使用對(duì)偏頭痛的預(yù)防效果。結(jié)果顯示三組藥物治療前后頭痛發(fā)作程度、發(fā)作頻率及頭痛持續(xù)時(shí)間均有改善。氟桂利嗪合用托吡酯組較氟桂利嗪組及托吡酯組能更快的降低頭痛發(fā)作次數(shù)。

鈣離子拮抗劑-氟桂利嗪并不同于其它的鈣離子拮抗劑的降壓藥物。氟桂利嗪的抗組胺作用及多巴胺-D2受體的封閉作用很有可能增加了多巴胺的抗偏頭痛效果。既往研究表明氟桂利嗪的有效治療劑量為5-10mg，5mg的氟桂利嗪在治療效果與10mg劑量接近，且亞洲人種體型較歐洲人種小，考慮需要聯(lián)合用藥，因此我們選用小劑量氟桂利嗪作為治療劑量。

我們按照以往研究中托吡酯預(yù)防偏頭痛有效劑量25-100mg[5-6]對(duì)患者實(shí)行預(yù)防治療，顯示對(duì)于頭痛發(fā)作次數(shù)及疼痛的良好預(yù)防效果（66.0%的患者頭痛發(fā)作次數(shù)較治療前降低50%）。這與諸多研究中使用小劑量（80mg 托吡酯）在亞洲人群中預(yù)防偏頭痛的結(jié)果是相似的[7-8]。

不同藥理機(jī)制的藥物聯(lián)合使用于偏頭痛的預(yù)防治療早有臨床報(bào)道[9-11]。在我們的研究中，氟桂利嗪聯(lián)合托吡酯顯示降低頭痛發(fā)作次數(shù)的時(shí)間明顯早于單用氟桂利嗪組及托吡酯組，但未顯示較單獨(dú)使用其中一種藥物對(duì)偏頭痛預(yù)防更好的效果（P=0.593）。三組藥物在減少頭痛持續(xù)天數(shù)及減輕頭痛疼痛程度方面均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05），但三組間無(wú)明顯差異（P>0.05）。這與最近的NINDS CRC Chronic Migraine Treatment Trial （CMTT）研究中，抗癲癇藥物托吡酯+β腎上腺素能受體阻滯劑普萘洛爾被發(fā)現(xiàn)對(duì)偏頭痛的預(yù)防療效并不較單一的托吡酯用藥更有效相似[12]。是否連續(xù)服藥更長(zhǎng)時(shí)間三組間對(duì)于控制頭痛發(fā)作次數(shù)會(huì)存在差異需要進(jìn)一步觀察。

本研究的不足是沒(méi)有設(shè)置安慰劑對(duì)照組。由于安慰劑本身會(huì)對(duì)偏頭痛的治療效果產(chǎn)生影響，沒(méi)有安慰劑對(duì)照組有可能高估了三組藥物的治療效果；此外，使用相對(duì)劑量較低的氟桂利嗪（5 mg/d）有可能導(dǎo)致托吡酯臨床觀察結(jié)果較高。

結(jié)論 氟桂利嗪、托吡酯、氟桂利嗪聯(lián)合托吡酯用于偏頭痛的預(yù)防有效、安全；氟桂利嗪聯(lián)合托吡酯較單獨(dú)使用氟桂利嗪或托吡酯能更快的降低頭痛發(fā)作次數(shù)。

參考文獻(xiàn)：

[1] Pascual J， Leira R， Lainez JM. Combined therapy for migraine prevention？ Clinical experience with a b-blocker plus sodium valproate in 52 resistant migraine patients. Cephalalgia. 2003；23：961–2

[2] Headache Classification Subcommittee of the International Headache Society. Cephalalgia 2004；24（1）.

[3] Lipton RB， Bigal ME， Diamond M， et al. Migraine prevalence， disease burden， and the need for preventive therapy. Neurology. 2007；68：343–349.

[4] Diener H， Tfelt-Hansen P， Dahlof C， et al. Topiramate in migraine prophylaxis： results from a placebo-controlled trial with propranolol as an active control. J Neurol 2004； 251： 943–950.

[5] Lo YL， Lum SY， Fook-Chong S， et al. A pilot study of topiramate dosages for migraine prophylaxis in an Asian population. J Headache Pain. 2010；11：175–178

[6] Taylor FR. Weight Change Associated with the Use of Migraine-Preventive Medications. Clinical Therapeutics. 2008；30.1069-1080

[7] Ho LL， Patrick K， Howan L， et al. Topiramate for Migraine Prophylaxis Among Chinese Population. Headache， 2007，47：616-619.

[8] Ashtari F， Shaygannejad V， Akbari M. A double-blind， randomized trial of low-dose topiramate vs propanolol in migraine prophylaxis. Acta Neurol Scand. 2008；118：301–305

[9] Pascual J， Leira R， Lainez JM. Combined therapy for migraine prevention？ Clinical experience with a b-blocker plus sodium valproate in 52 resistant migraine patients. Cephalalgia. 2003；23：961–2

[10] Headache Classification Subcommittee of the International Headache Society. Cephalalgia 2004；24（1）.

[11] Pascual J， Lainez M J.A ， Leira R. Bending the Rule of Monotherapy for Migraine Prevention？ Headache.2005；45：748-750

[12] Edwards CL， Fillingimc RB， Keefe F. Race， ethnicity and clinical trials in migraine therapy. Neuroepidemiology 1987；6：178-185