異甘草酸鎂對(duì)急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒肝保護(hù)作用臨床研究

張隨玉

【摘 要】目的：觀察異甘草酸鎂對(duì)急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒肝損傷的防治作用。方法：將確診的75例急性重度有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者按數(shù)字表法隨機(jī)分為治療組37例和對(duì)照組38例，進(jìn)行前瞻性研究，兩組均給洗胃、導(dǎo)瀉、應(yīng)用特殊解毒劑、保護(hù)胃黏膜等相關(guān)治療，治療組應(yīng)用異甘草酸鎂，對(duì)照組應(yīng)用硫普樂(lè)寧。動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)肝功能各項(xiàng)指標(biāo)，觀察兩組肝功能損傷發(fā)生情況及損傷嚴(yán)重程度評(píng)分，以及肝功能恢復(fù)正常時(shí)間及住院時(shí)間。結(jié)果：治療組肝功能損傷的發(fā)生率及嚴(yán)重程度評(píng)分2分的患者均較對(duì)照組明顯降低（肝功能損傷發(fā)生率：40.5%比63.1%，嚴(yán)重程度評(píng)分： 2比10，均P<0.05），肝功能恢復(fù)正常的時(shí)間（d）及住院時(shí)間（d），治療組較對(duì)照組明顯縮短（肝功能恢復(fù)正常時(shí)間：9.5±2.7比11.3±3.2，住院時(shí)間：11.5±4.8比 14.9±5.2，均P<0.01）。結(jié)論：異甘草酸鎂對(duì)急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒致肝損傷有明顯的防治作用。

【關(guān)鍵詞】異甘草酸鎂； 農(nóng)藥；中毒；肝；防治

急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒（AOPP）伴肝功能損害是臨床常見(jiàn)的并發(fā)癥，特別是重度AOPP時(shí)肝功能損害更加嚴(yán)重，甚至并發(fā)多器官功能障礙綜合征（MODS）。在治療AOPP的同時(shí)，對(duì)肝功能損害進(jìn)行治療和保護(hù)，對(duì)穩(wěn)定病情、減少并發(fā)癥的發(fā)生、改善全身情況是十分有益的[1]。我們對(duì)近1年來(lái)收治的75例重度有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者應(yīng)用異甘草酸鎂進(jìn)行臨床觀察，收到明顯療效，報(bào)告如下：

1 資料與方法

1.1 病例資料 將確診的75例重度急性口服有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者按隨機(jī)原則數(shù)字表法分為治療組與對(duì)照組，治療組37例，男17例，女20例，年齡14～65歲，平均39.5歲，服毒量50～200ml，平均36.15±23.34ml，中毒藥物：1605 4例、3911 6例、敵敵畏10例、甲拌磷5例、甲胺磷4例、氧化樂(lè)果8例；對(duì)照組38例，男15例，女23例，年齡14～63歲，平均38.5歲，服毒量60～220ml，平均38.67±21.41ml，中毒藥物：1605 6例、3911 5例、敵敵畏13例、甲拌磷3例、甲胺磷4例、氧化樂(lè)果7例。兩組性別、年齡、服藥量、服藥種類經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析差異無(wú)顯著性（均P>0.05），有可比性。以上病例不包括到急診室門(mén)診時(shí)呼吸心跳已停心肺復(fù)蘇后入院及外院轉(zhuǎn)入患者。兩組患者均無(wú)肝臟器質(zhì)性疾病。

1.2 治療方法 75例患者入院后均給予以下處理：清水洗胃1～2次，導(dǎo)瀉徹底清除胃腸道殘留毒物；應(yīng)用膽堿酯酶復(fù)能劑氯磷啶及抗膽堿藥物阿托品、長(zhǎng)托寧；保肝、保護(hù)胃粘膜、補(bǔ)液及電解質(zhì)等對(duì)癥處理；持續(xù)心電監(jiān)護(hù)及血氧飽和度監(jiān)測(cè)，出現(xiàn)呼吸衰竭時(shí)，立即氣管插管機(jī)械通氣，必要時(shí)氣管切開(kāi)。治療組應(yīng)用異甘草酸鎂（江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：H200051942）150mg入5%葡萄糖250ml靜脈滴入，連用7～10d，對(duì)照組應(yīng)用硫普樂(lè)寧0.4g入5%葡萄糖250ml靜脈滴入，連用7～10d。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) 全血膽堿酯酶活力在30%以下為重度有機(jī)磷農(nóng)藥中毒。臟器損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)及評(píng)分按2008年1月北京市科委重大項(xiàng)目“多器官功能障礙綜合征/降低病死率研究”課題組發(fā)表的《多器官功能障礙綜合征（MODS）診斷標(biāo)準(zhǔn)、病情嚴(yán)重程度評(píng)分及預(yù)后評(píng)估系統(tǒng)和中西醫(yī)結(jié)合證型診斷》標(biāo)準(zhǔn)[2]。

1.4 觀察指標(biāo) 監(jiān)測(cè)肝功能各項(xiàng)指標(biāo)動(dòng)態(tài)變化，觀察兩組肝功能損傷發(fā)生情況及損傷嚴(yán)重程度評(píng)分，以及肝功能恢復(fù)正常時(shí)間及住院時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料采用x2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示（ ±s），采用t檢驗(yàn)分析， P<0.05差異統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組肝功能損傷發(fā)生率及嚴(yán)重程度評(píng)分比較（見(jiàn)表1）：肝功能損傷發(fā)生率及嚴(yán)重程度評(píng)分2分治療組較對(duì)照組明顯降低（P<0.05）。

2.2 兩組ALT、AST 動(dòng)態(tài)變化比較（見(jiàn)表2）：兩組ALT、AST升高值的變化在第一天差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），第3、5天時(shí)隨時(shí)間延長(zhǎng)兩組ALT、AST升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），第7天ALT、AST下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。

2.3 兩組肝功能恢復(fù)正常時(shí)間及住院時(shí)間比較（見(jiàn)表3）：肝功能恢復(fù)正常時(shí)間及住院時(shí)間治療組較對(duì)照組明顯縮短（P<0.01）。

3討論

有機(jī)磷農(nóng)藥是農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中應(yīng)用最廣泛的殺蟲(chóng)劑之一， 其毒性機(jī)制主要是通過(guò)抑制乙酰膽堿酯酶活性，導(dǎo)致體內(nèi)乙酰膽堿的大量積聚，激活膽堿能受體，從而對(duì)人體產(chǎn)生毒性。另外，有機(jī)磷農(nóng)藥的毒性還包括抑制DNA和RNA的合成、阻斷信號(hào)傳導(dǎo)通路、誘導(dǎo)機(jī)體氧化應(yīng)激、導(dǎo)致細(xì)胞凋亡和壞死等，能引起多臟器的功能損害[3]。有機(jī)磷中毒煙堿樣癥狀消除后，作為藥物的轉(zhuǎn)化代謝器官，肝臟的損傷仍持續(xù)存在，保護(hù)肝臟功能的繼發(fā)損害是改善AOPP患者預(yù)后的有效措施。有機(jī)磷農(nóng)藥中毒吸收后，農(nóng)藥隨血液迅速分布于全身各器官，肝臟的濃度最高，其系非親肝性毒物，但在較大劑量接觸時(shí)，部分患者也可發(fā)生肝損害，尤以胃腸吸收者存在肝一腸循環(huán)，肝損害更為明顯。發(fā)生肝細(xì)胞損害與中毒程度有關(guān)，中毒愈重，肝臟損害愈明顯。有機(jī)磷農(nóng)藥對(duì)肝臟有直接毒性作用，可誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡，細(xì)胞內(nèi)Ca2+、ROS和Δψm也可能參與這一過(guò)程[4]，有機(jī)磷農(nóng)藥在體內(nèi)的代謝過(guò)程由肝臟完成，可產(chǎn)生大量氧自由基，氧自由基可能是肝細(xì)胞損傷的主要機(jī)制之一。由于經(jīng)口有機(jī)磷農(nóng)藥中毒后存在肝一腸循環(huán)，尤其是經(jīng)肝臟代謝后毒性增加的對(duì)氧磷，這樣可使肝臟反復(fù)多次受到毒物攻擊，愈加重肝損害。其次，肝臟微循環(huán)障礙也是致肝損傷的機(jī)制之一。此外，還可通過(guò)其它途徑，如缺血缺氧、能量供應(yīng)不足、細(xì)胞內(nèi)鈣離子潴留和細(xì)胞通透性增高等均可造成肝損傷[5]。中毒性肝損傷其臨床癥狀多呈急性型，并常被中毒所致的M樣、N樣癥狀所掩蓋而漏診。如處理不當(dāng)，加重肝損害，可導(dǎo)致MODS等危重病癥發(fā)生，使病情復(fù)雜化，增加搶救的難度。

異甘草酸鎂是第四代甘草酸制劑，是從天然植物甘草中提取的甘草酸經(jīng)過(guò)催化、異構(gòu)化后成鹽精致而得，其有效成分是單一的18α-異構(gòu)體甘草酸，肝臟是18α-異構(gòu)體甘草酸藥物的特異性靶器官，在大鼠體內(nèi)的血漿蛋白結(jié)合率為87.7%，通過(guò)肝-腸循環(huán)異甘草酸鎂在肝組織中較高的有效濃度[6]。異甘草酸鎂對(duì)D-氨基半乳糖誘導(dǎo)的小鼠急性肝損傷具有良好的保護(hù)作用[7]，在降酶、抗自由基及脂質(zhì)過(guò)氧化、抑制細(xì)胞因子NO方面都有很明顯的作用，能組止中毒后引起的大鼠血清轉(zhuǎn)氨酶升高，減輕肝細(xì)胞變性、壞死及炎癥細(xì)胞侵潤(rùn)。甘草酸18α-異構(gòu)體通過(guò)作用于激素受體，影響離子通道（抑制鈣離子內(nèi)流），激活或抑制酶的活性，調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝和膽堿能神經(jīng)的興奮性，具有腎上腺皮質(zhì)激素樣作用，對(duì)大鼠肝星狀細(xì)胞增殖有明顯的抑制作用[8]，多種資料顯示其能減輕炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，抑制多種炎癥介質(zhì)釋放及膜穩(wěn)定作用，有抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞膜、調(diào)節(jié)膽紅素代謝、抗肝纖維化等作用。另外，18α-甘草酸具有親脂性好，抗炎活性強(qiáng)，肝臟靶向性高，和不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)。18α-甘草酸含量超過(guò)99%，靜脈注射后藥物的分布較為迅速，分布半衰期為（1.46±0.35h），消除速度慢，清除半衰期為（23.95±4.72h），起效快，純度高，可避免由非活性異構(gòu)體所引起的不良反應(yīng)，比以往的甘草酸制劑有更好的療效和安全性[9]。大量臨床顯示異甘草酸鎂對(duì)病毒性肝病及藥物性肝損害治療效果明顯[10]。但其在急性農(nóng)藥中毒肝損傷方面的報(bào)道尚未見(jiàn)。本研究顯示：應(yīng)用異甘草酸鎂治療急性農(nóng)藥中毒，肝損害的發(fā)生率遠(yuǎn)低于對(duì)照組（P<0.05），即使出現(xiàn)肝損害，亦遠(yuǎn)輕于對(duì)照組（嚴(yán)重程度評(píng)分2分P<0.05）不致于引起MODS等嚴(yán)重并發(fā)癥，肝功能恢復(fù)正常時(shí)間及住院時(shí)間明顯縮短（均P<0.01），說(shuō)明異甘草酸鎂對(duì)急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒肝損傷有明顯的防治作用。

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