變異之劍高懸

日色提

H7N9這個字母加數(shù)字的組合，最近讓國人心神不寧。

自1931年病毒學(xué)家理查德·蕭普發(fā)覺流感病毒的蛛絲馬跡以來，人們陸續(xù)發(fā)現(xiàn)的流感病毒家族成員已逾百種之多。此次H7N9亞型禽流感病毒感染人類病例的首次出現(xiàn)，已讓公共衛(wèi)生機(jī)構(gòu)嚴(yán)陣以待。

初識禽流感

禽流感是由禽流感病毒引起的動物傳染病，常發(fā)于禽鳥中，有時也出現(xiàn)在豬、馬、海豹和鯨等哺乳類動物中。相對于每年季節(jié)性流感的龐大人群，人感染禽流感的病例雖常常引起恐慌，但客觀而言仍屬罕見情形。

禽流感兼具古老和新鮮于一體。這種病在地球上存在已久，肇事的流感病毒通過頻繁突變，總能先人一步，造成非周期性全球流行。就種屬而言，禽流感病毒與人流感病毒均歸類為正粘病毒科旗下。這是一類帶包膜的RNA（核糖核酸）病毒。根據(jù)其核蛋白抗原的不同，流感病毒可劃分為甲、乙、丙三型。引發(fā)人和禽鳥流感的主要是甲型流感病毒。

在結(jié)構(gòu)上，流感病毒有個顯著特點(diǎn)：其包膜上存在兩種由病毒基因編碼的蛋白抗原——血凝素（又稱H抗原）和神經(jīng)氨酸酶（又稱N抗原）。迄今，研究者已在禽流感病毒中發(fā)現(xiàn)了16種H抗原和9種N抗原。他們用這兩種抗原的首字母，根據(jù)其不同的組合，將病毒分為若干亞型，禽流感中著名的H5N1和H7N9亞型正是由此而來。

一株流感病毒能否成為一個狠角色，在很大程度上取決于這兩種抗原的特點(diǎn)，其中尤以H抗原最為重要。在流感病毒感染宿主細(xì)胞的過程中，H抗原扮演著摧城拔寨的先鋒角色。它先與動物細(xì)胞膜上的受體結(jié)合，并在細(xì)胞膜上打開一個通道，讓病毒長驅(qū)直入。接著病毒會接管細(xì)胞內(nèi)的生命物質(zhì)制造廠，并以自身為模板，生成一群新病毒。爾后在N抗原的幫助下，子代病毒脫離老巢，奔向下一個目標(biāo)。

禽流感走上舞臺

研究表明，近現(xiàn)代以來，造成流感全球性大流行的病毒——H1N1（1918年）、H2N2（1957年）和H3N2（1968年）——均來自禽鳥。尤其是1918年“西班牙小姐”H1N1毀滅性地橫掃全球，在全球范圍內(nèi)致死超過數(shù)千萬人，至今仍是各國疾控機(jī)構(gòu)的夢魘。

慶幸的是，1968年后，流感的屠刀似乎收進(jìn)了刀鞘，研究者長年未觀測到人際間流感的流行狀況有大的波動。也正因如此，禽流感一直未引起各界的太多關(guān)注。不過大風(fēng)起于青萍之末，1998年中國香港的一次人感染禽流感小型疫情讓衛(wèi)生專家們察覺到了一絲不祥氣息。

當(dāng)時距流感在人際間最后一次大傳播已經(jīng)過去近30年。平靜的水面下暗流涌動，原本只在雞體內(nèi)存在、不會引起多大動靜的H5N1禽流感病毒勃然露出殺手面目，導(dǎo)致染病家禽大批死亡。更重要的是首例人感染禽流感H5N1病例隨即出現(xiàn)。2003年，H5N1病毒在東亞和東南亞再掀波瀾，泰國、日本、韓國、印度尼西亞、巴基斯坦、老撾及中國均未能幸免。這一輪疫情導(dǎo)致數(shù)十人不治身亡。

此次流行的禽流感病毒傳播速度之快、范圍之廣、毒性之強(qiáng)均前所未有。被病毒攻陷的人會患上嚴(yán)重的典型肺炎，迅速出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征的癥狀，死亡率高達(dá)75%。這些現(xiàn)象與數(shù)據(jù)都說明H5N1病毒發(fā)生了突變，導(dǎo)致其毒性增強(qiáng)，宿主范圍擴(kuò)大。

近一段時間在中國長三角地區(qū)散發(fā)出現(xiàn)的H7N9亞型最早于2008年從西班牙加泰羅尼亞的小水鴨中首次被分離出來，后來在中歐、北美等許多國家相繼現(xiàn)身。本次中國長三角的H7N9疫情中，除一位4歲病童順利康復(fù)外，已造成數(shù)人死亡。

要知道這是世界首次發(fā)現(xiàn)的H7N9亞型禽流感直接感染人類，其中沒有通常的中間宿主——豬的幫助。雖然感染者的死亡率尚未達(dá)到H5N1病毒的程度，但考慮到其中重癥比例較高，顯示這株病毒的毒性不容小覷。唯一令人慶幸的是目前尚未發(fā)現(xiàn)該病毒有人際間傳播的跡象，這多少讓人松了口氣。

達(dá)摩克里斯之劍

伴隨著科技進(jìn)步和理念更新，人們對禽流感的認(rèn)知也愈加深入，但我們離謎底完全揭曉的終點(diǎn)依然有漫漫長路要走。

2009年，美國孟菲斯圣猶大兒童研究醫(yī)院著名傳染病學(xué)家雷切爾·薩洛蒙與羅伯特·韋伯斯特合作在頂級醫(yī)學(xué)期刊《細(xì)胞》上發(fā)表了一篇題為《流感病毒之謎》的綜述。在文中，他們提出，流感病毒最大的未解之謎是病毒H抗原發(fā)生突變后能否使其搖身變?yōu)榱鞲写罅餍械脑獌床《尽?/p>

如上所述，H抗原扮演了病毒侵襲宿主細(xì)胞的先鋒角色。它就像一把鑰匙，如能打開宿主細(xì)胞膜上的鎖（即與唾液酸受體相結(jié)合），就意味著病毒可以登堂入室，反客為主。但是不同的宿主相當(dāng)于不同的鎖，而H抗原并非萬能鑰匙，它只能通過不斷突變來適應(yīng)鎖孔。

此次H7N9病毒似乎也是如此。經(jīng)中國科學(xué)院病原微生物與免疫學(xué)重點(diǎn)實驗室的研究人員初步鑒定其遺傳背景，它很可能是攜帶H7N3和H7N9亞型病毒的韓國野鳥遷徙至中國長三角地區(qū)，接觸了江浙滬一帶的鴨群，使后者染上了H7亞型病毒，此后再與當(dāng)?shù)財y帶H9N2亞型病毒的雞群接觸，最終經(jīng)基因重配成為新型H7N9禽流感病毒。

研究人員還發(fā)現(xiàn)，雖然總體而言H7抗原的片段并未有太多變化，但決定與鎖孔契合度的“鑰匙齒”位置上的關(guān)鍵氨基酸發(fā)生了變化。這種變化似乎為薩洛蒙與韋伯斯特關(guān)注的研究課題提供了重要線索。

有科學(xué)家認(rèn)為，從進(jìn)化角度而言，打破人禽屏障、具備人際間傳播能力的禽流感病毒遲早會浮現(xiàn)世間，這并非臆想而是大概率事件。當(dāng)這樣的“黑天鵝”出現(xiàn)之際，病毒已發(fā)生哪些變化，如何有針對性地未雨綢繆？不久前，荷蘭鹿特丹伊拉斯莫斯大學(xué)的羅恩·福徹研究組和美國威斯康星大學(xué)麥迪遜分校的河岡義裕研究組，分別開展相關(guān)研究，試圖回答這一問題。

福徹小組的路線是對H5N1病毒進(jìn)行修改，使其能與哺乳動物鼻腔和呼吸道上皮細(xì)胞相結(jié)合。爾后利用這一人工突變的病毒來感染雪貂（對流感病毒的易感性與人類很相似）。只經(jīng)過10輪試驗，科學(xué)家就得到了能通過空氣傳播的新病毒。研究者還發(fā)現(xiàn)，只需5處突變就能讓這種病毒具備空氣傳播的能力，而這些突變早已存在于自然界不同亞型的禽流感病毒中。

河岡小組的做法更為大膽，他們在實驗室中將H5N1病毒中的H抗原和2009年讓人虛驚一場但傳播力超強(qiáng)的H1N1病毒的基因，進(jìn)行人工重組，同樣得到可借助空氣傳播的新病毒。最終這兩項研究經(jīng)美國國家生物安全科學(xué)顧問委員會與世界衛(wèi)生組織允許后，分別發(fā)表于權(quán)威期刊《自然》和《科學(xué)》上。

從這些研究中，我們不難看出，高致病性禽流感的人際間傳播并非什么難事，達(dá)摩克里斯之劍已然懸起。

藥物與疫苗

在禽流感疫情肆虐時，患者的最大愿望恐怕就是能有藥到病除的治療手段，但面對病毒的“奇技淫巧”，人類目前的一些手段似乎難以招架。

禽流感病毒這類RNA病毒在復(fù)制自身時，需要首先轉(zhuǎn)錄為DNA（脫氧核糖核酸）并以此為模板才能用于復(fù)制。但這一過程所使用的逆轉(zhuǎn)錄酶相當(dāng)不靠譜，由此得到的DNA突變率十分驚人。雖然這意味著禽流感病毒無法將遺傳信息穩(wěn)定地傳遞給子代病毒，但藉由這一“錯誤”，病毒通過不斷突變從而有機(jī)會規(guī)避疫苗作用或藥物追殺。

以疫苗為例，歷史上很多令人聞之色變的傳染病在疫苗的強(qiáng)大作用之下，紛紛停止屠戮的腳步。但禽流感以頻繁突變?yōu)槔魍芎芸炖@過疫苗的阻礙。這就如同讓擅長固定靶的槍手去射移動靶，成績?nèi)绾慰上攵?。而且以現(xiàn)有技術(shù)水平，要想研發(fā)一款針對新興禽流感病毒的疫苗，最快也要4-6個月。這一時間差基本無法滿足早期抗擊疫情的需求。

藥物也不例外。當(dāng)前公認(rèn)的有兩種抗流感藥物：M2離子通道阻斷劑和神經(jīng)氨酸酶抑制劑。這些藥同樣可稱為固定靶槍手，因此也會面臨與疫苗同樣的困境。另外，二者雖對流感病毒復(fù)制均有抑制作用。但均需在發(fā)病48小時內(nèi)服用才有效。在國內(nèi)現(xiàn)今條件下，很多患者在因禽流感就醫(yī)時已錯過這一服藥窗口期。在經(jīng)濟(jì)和衛(wèi)生條件差的農(nóng)村，一般患者到醫(yī)院就診時已發(fā)病數(shù)日。因此在防控新型禽流感方面，很難對上述兩種藥的效果做出準(zhǔn)確評估。

禽流感病毒與人類間剪不斷理還亂的歷史已經(jīng)糾結(jié)數(shù)十萬年之久，二者對于生存和繁衍的渴望均已深深刻在彼此的基因組深處。如今，在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的護(hù)佑下，人類與禽流感在賽跑中尚能稍稍領(lǐng)先半個身位。不過在人們身后如形隨形、緊追不舍的禽流感病毒在未來很長一段時間將始終是人類的心腹之患。

（作者為科普作家）