血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑對慢性心力衰竭患者認(rèn)知功能障礙的改善作用

陳嘯，笪月芳，張嘉瑋*，許戴薔

(1江蘇省榮軍醫(yī)院心肺康復(fù)科，無錫 214000；2無錫市精神衛(wèi)生中心功能科，無錫 214000)

慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)是心臟收縮障礙或者舒張障礙導(dǎo)致的一種綜合性疾病。國內(nèi)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，我國CHF患病率正隨著年齡的增加顯著上升[1]。認(rèn)知功能是對情境、需求和目標(biāo)意識的關(guān)鍵功能[2]。國內(nèi)外均有研究報(bào)道，CHF患者的認(rèn)知功能可能會發(fā)生不同程度損傷[3,4]，并與較差的臨床結(jié)果相關(guān)，如會使CHF患者出院6個月內(nèi)心血管風(fēng)險(xiǎn)增高1.7倍[5]。目前普遍認(rèn)為，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitors,ACEI)能夠從病理生理角度完善當(dāng)今CHF患者的康復(fù)，使CHF患者認(rèn)知功能及預(yù)后得到改善。鑒于此，本研究比較了ACEI治療以及常規(guī)抗心力衰竭治療對CHF患者認(rèn)知功能的臨床療效，現(xiàn)具體報(bào)告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2017年9月至2019年2月江蘇省榮軍醫(yī)院心肺康復(fù)科住院治療及無錫市山北街道合并有認(rèn)知功能障礙的CHF患者作為研究對象，共60例。按隨機(jī)數(shù)表法將患者分為治療組與對照組,各組30例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合中國CHF診斷和治療指南2014版中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；(2)符合紐約心臟病協(xié)會(New York Heart Association,NYHA)心功能分級Ⅱ～Ⅳ級，且病情穩(wěn)定；(3)年齡≥60歲；(4)小學(xué)以上文化；(5)蒙特利爾認(rèn)知評估(Montreal cognitive assessment,MoCA)量表評分<26分。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)入組前1年內(nèi)服用過ACEI或血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑(angiotensin Ⅱ receptor blockers,ARBs)；(2)惡性腫瘤；(3)慢性肝病、慢性腎病及腎功能不全、慢性貧血；(4)入組前半年內(nèi)沒有發(fā)生過急性心肌梗死、腦卒中；(5)心臟瓣膜性疾病；(6)脊髓脫髓鞘病變、帕金森氏病等神經(jīng)系統(tǒng)疾??；(7)已明確診斷癡呆；(8)嚴(yán)重精神疾??；(9)不穩(wěn)定CHF患者；(10)預(yù)期壽命少于1年的心臟以外疾??；(11)酒精等成癮物質(zhì)依賴；(12)目前正在服用抗焦慮、抗抑郁、抗癲癇、抗精神病藥物、改善認(rèn)知功能或者可能對認(rèn)知功能產(chǎn)生影響的藥物?；颊呔炇鹬橥鈺?。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 對照組：(1)根據(jù)CHF的基本病因，有針對性地進(jìn)行適當(dāng)治療，控制血壓、血糖、血脂，對于冠心病患者積極改善心肌缺血；(2)去除誘因，注意休息，適當(dāng)體力活動，低鹽低脂飲食，控制感染和心率，防止水電解質(zhì)紊亂；(3)改善心力衰竭癥狀，根據(jù)各自需要完善強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管治療。治療組：在對照組的基礎(chǔ)上增加ACEI治療，選用培哚普利叔丁胺片(施維雅天津制藥有限公司)4 mg，口服，每日早晨1次，該組患者入組后即刻開始進(jìn)行ACEI的治療，連續(xù)治療6個月，在治療過程中每日需要監(jiān)測血壓，一旦發(fā)生低血壓，考慮減量或者停止。所有入選的患者住院的由醫(yī)生護(hù)士進(jìn)行實(shí)施，屬于家庭康復(fù)治療的由患者家屬幫助實(shí)施。

1.2.2 觀察指標(biāo) (1)認(rèn)知功能評估 采用MoCA量表[7]快速篩查認(rèn)知功能，包括視空間與執(zhí)行能力、命名、注意力、語言、抽象、延遲回憶、定向。計(jì)分規(guī)則采用王煒等[8]翻譯的MoCA量表北京版，總計(jì)30分。如果患者受到的教育年限≤12年時，總分需要加1分。總分值<26分評定為認(rèn)知功能損傷。(2)情緒狀態(tài)評估 使用漢密頓焦慮量表[9](Hamilton anxiety scale,HAMA)和漢密頓抑郁量表[10](Hamilton depression scale,HAMD)分別評估焦慮情緒和抑郁情緒。HAMA：>29分可能為嚴(yán)重焦慮；>21分有明顯焦慮；>14分肯定有焦慮；>7分可能有焦慮；<6分無焦慮。HAMD：>35分可能為嚴(yán)重抑郁，>20分可能是輕-中度抑郁，<8分為無抑郁癥狀。

1.2.3 評價(jià)方法 ACEI治療前后，分別對2組患者的認(rèn)知功能、情緒狀況及心功能進(jìn)行評估。評估選取安靜時段進(jìn)行，并由江蘇省榮軍醫(yī)院經(jīng)驗(yàn)豐富的精神科主治醫(yī)師培訓(xùn)的2名研究者獨(dú)立操作。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 2組患者基線資料比較

2組患者基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表1)，具有可比性。

表1 2組患者基線資料比較

NAHA: New York Heart Association; CCBs: calcium channel blockers.

2.2 治療前后2組患者M(jìn)oCA評分情況比較

干預(yù)前，2組患者在MoCA具體項(xiàng)目和總分方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。干預(yù)6個月后，治療組患者M(jìn)oCA評分各項(xiàng)分值較干預(yù)前均有所增加，其中在視空間及執(zhí)行能力和總分方面增加較顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；但對照組患者干預(yù)前后的MoCA各項(xiàng)分值及總分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。干預(yù)6個月后，與對照組患者相比，治療組患者M(jìn)oCA各項(xiàng)評分均增加，其中視空間及執(zhí)行能力評分和總分值顯著增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01；表2)。

2.3 2組患者治療前后心功能分級、左室射血分?jǐn)?shù)及情緒狀態(tài)比較

干預(yù)前與接受6個月干預(yù)后，2組患者心功能、左室射血分?jǐn)?shù)、焦慮、抑郁評分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。各組干預(yù)前后各項(xiàng)評分比較差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表3)。

2.4 安全性及合并癥評價(jià)

在治療期間，2組患者心功能始終處于穩(wěn)定狀態(tài)，均未誘發(fā)急性心功能衰竭，藥物治療種類及方案也未調(diào)整。治療組患者未出現(xiàn)明顯的過敏及血壓過低表現(xiàn)，僅有3例患者偶爾出現(xiàn)輕微干咳，患者表示能夠能受，未停止服用ACEI，未影響后續(xù)的臨床觀察。除此之外，2組患者無出現(xiàn)其他不良反應(yīng)，亦未出現(xiàn)新的合并癥，包括高血壓、高脂血癥、糖尿病、冠心病、房顫。

表2 干預(yù)前后2組患者M(jìn)oCA評分情況比較

MoCA: Montreal cognitive assessment. Compared with before intervention,*P<0.01; compared with control group,#P<0.01.

表3 干預(yù)前后2組患者心功能、LVEF及情緒狀態(tài)比較

Group NYHA classBeforeinterventionAfterinterventionLVEF(%)BeforeinterventionAfterinterventionHAMA(score)BeforeinterventionAfterinterventionHAMD(score)BeforeinterventionAfterinterventionTreatment2.53±0.732.60±0.5644.60±4.9146.10±4.0720.23±4.4018.80±4.7523.47±3.4222.50±3.35Control2.60±0.772.66±0.5545.17±4.1945.03±3.9318.87±5.1218.53±4.9524.00±2.9723.73±2.80

NAHA: New York Heart Association; LVEF: left ventricular ejection fraction; HAMA: Hamilton anxiety scale; HAMD: Hamilton depression scale.

3 討 論

多年來,對腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)有影響作用的ACEI一直是CHF患者主要的治療內(nèi)容。不僅如此，ACEI在神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)中也能發(fā)揮重要作用。Almeida等[11]和Zuccala等[12]研究發(fā)現(xiàn)ACEI在不同程度改善CHF患者心功能的同時，還能對認(rèn)知功能起到保護(hù)作用；國內(nèi)馬兆垠[13]研究進(jìn)一步證實(shí)ACEI能夠使CHF患者認(rèn)知功能相關(guān)方面都得到明顯改善。因此，從理論上講,我們有理由認(rèn)為ACEI可能對CHF患者的認(rèn)知功能確實(shí)起到了一定的保護(hù)作用，但具體哪些方面得到保護(hù)或改善尚不得知。本研究結(jié)果顯示，治療組患者在服用6個月ACEI以后，認(rèn)知功能的各個方面都有改善，尤其在視空間及執(zhí)行能力方面的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，而對照組患者干預(yù)前后的認(rèn)知功能無顯著改善，且治療前2組認(rèn)知功能基線水平是一致的，表明ACEI可能對CHF患者的認(rèn)知功能產(chǎn)生了一定的保護(hù)作用，這與我們的假設(shè)是吻合的。

近年來，有研究發(fā)現(xiàn)左室射血分?jǐn)?shù)和房顫對CHF患者的認(rèn)知功能有一定的影響[14，15]，國內(nèi)還有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，焦慮抑郁情緒可能會對CHF患者的認(rèn)知功能產(chǎn)生影響[16]。本研究發(fā)現(xiàn)在治療過程中，2組患者心功能始終處于穩(wěn)定狀態(tài)，2組患者6個月期間的藥物治療種類及方案均未調(diào)整，沒有出現(xiàn)新的合并癥，心功能、左室射血分?jǐn)?shù)、焦慮、抑郁方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示ACEI對CHF患者的認(rèn)知功能具有直接的保護(hù)作用，排除了ACEI改善心力衰竭癥狀和情緒因素以后對認(rèn)知功能產(chǎn)生間接保護(hù)作用的可能性。

探討上述產(chǎn)生的直接保護(hù)作用機(jī)制首先需從神經(jīng)內(nèi)分泌功能的角度分析CHF患者認(rèn)知功能發(fā)生障礙的機(jī)制。RAAS能夠?qū)π难芄δ芷鸬秸{(diào)節(jié)作用，對于CHF患者而言，RAAS被激活是一個重要環(huán)節(jié)，一旦被激活，大腦血流灌注的調(diào)節(jié)功能就會發(fā)生紊亂，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能損傷，影響腦血管功能，進(jìn)而損傷認(rèn)知功能。RAAS廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并且能夠釋放腎素，血管緊張素原(angiotensinogen,AGT)能在腎素的作用下裂解生成血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(angiotensin converting enzyme,ACE)和血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ,AngⅡ)。有研究證實(shí)老年斑(senile plaque,SP)是阿爾茨海默病(Alzheimer disease,AD)特征性病理改變，SP主要成分為Aβ淀粉樣蛋白[17], Aβ淀粉樣蛋白沉淀聚積可引起神經(jīng)元細(xì)胞毒性及神經(jīng)元纖維變性[18-20],對認(rèn)知功能能夠產(chǎn)生負(fù)面的影響。同時Zou等[21]還研究發(fā)現(xiàn)Aβ淀粉樣蛋白受到腦脊液內(nèi)ACE水平的影響，ACE水平越高，腦組織萎縮程度和Aβ淀粉樣蛋白水平就越高，可見ACE與AD的發(fā)病率存在緊密關(guān)聯(lián)。因此，ACEI可以通過抑制ACE減少Aβ淀粉樣蛋白的產(chǎn)生，從而減少對神經(jīng)元及神經(jīng)纖維的損傷，對CHF患者的認(rèn)知功能產(chǎn)生保護(hù)作用。同時ACEI可通過抑制緩激肽的降解，使緩激肽活性增強(qiáng)，介導(dǎo)前列腺素生成，對血管起到擴(kuò)張的作用，改善全身血流動力學(xué)[22]，從而使大腦血流灌注也可以得到有效改善，保護(hù)認(rèn)知功能。另一方面，AngⅡ有兩個受體，分別為血管緊張素受體 1(angiotensin Ⅱ type 1 receptor,AT1R)和血管緊張素受體2(angiotensin Ⅱ type 2 receptor,AT2R)，Ang Ⅱ主要作用于AT1R，導(dǎo)致血管收縮和內(nèi)皮功能紊亂，同時通過氧化應(yīng)激途徑對腦血管功能造成損傷[23]。但AT2R可以拮抗AT1R,促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞分化和再生,有利于神經(jīng)功能恢復(fù),而且可以改善認(rèn)知功能[24]。ACEI可通過抑制AngⅡ的產(chǎn)生，減少AngⅡ介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)及膽堿能受抑制作用，從而改善腦血管收縮和內(nèi)皮功能，保護(hù)認(rèn)知功能。

綜上，在CHF患者的診治過程中，我們應(yīng)該及時準(zhǔn)確地完善患者的藥物治療方案，特別是規(guī)范化地ACEI治療。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)ACEI不僅能夠防止心室重構(gòu)進(jìn)而改善心臟功能，還可以對CHF患者的認(rèn)知功能起到保護(hù)作用。因此，我們還需要加強(qiáng)針對患者的說服教育，要求患者家屬督促患者服藥，提高患者服用ACEI的依從性。但本研究還存在一定的不足，即隨訪時間較短，無法證實(shí)認(rèn)知功能改善程度與藥物種類及使用劑量之間的關(guān)聯(lián)性。今后需進(jìn)行更多研究，分別評估CHF患者服用ACEI后6個月、9個月、1年甚至更長時間的認(rèn)知功能變化，比較服用不同種類ACEI及同類ACEI不同劑量的CHF患者認(rèn)知功能的變化，進(jìn)一步驗(yàn)證ACEI與CHF患者認(rèn)知功能的相關(guān)性。