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    促甲狀腺激素及甲狀腺自身抗體與分化型甲狀腺癌的關(guān)系研究

    2013-04-21 03:37:42李衛(wèi)星
    中國全科醫(yī)學(xué) 2013年36期
    關(guān)鍵詞:甲狀腺癌良性結(jié)節(jié)

    黃 婷,李衛(wèi)星,張 麗

    甲狀腺結(jié)節(jié)是內(nèi)分泌系統(tǒng)常見的病癥,流行病學(xué)調(diào)查顯示一般人群甲狀腺可觸及結(jié)節(jié)的檢出率約5%,隨著超聲檢查的普及,甲狀腺結(jié)節(jié)在人群中的檢出率逐年上升,可高達(dá)67%,其中惡性占5%~10%[1]。對結(jié)節(jié)性質(zhì)進(jìn)行初步判斷以決定是否手術(shù)治療是每一個醫(yī)生經(jīng)常面臨的問題。目前判斷甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性主要依靠彩色超聲多普勒檢查、同位素掃描、細(xì)針穿刺抽吸活檢、患者的病史和醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)等,而甲狀腺相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查與結(jié)節(jié)良惡性之間的關(guān)聯(lián)尚未引起臨床醫(yī)生的足夠關(guān)注。

    促甲狀腺激素(TSH)是一種刺激甲狀腺生長的重要激素,它反映甲狀腺功能情況。有文獻(xiàn)報(bào)道TSH升高可作為甲狀腺癌篩查的重要預(yù)警信號[2-3]。血清甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)是重要的抗甲狀腺自身抗體,其異常增高常見于橋本病(HD)等自身免疫性甲狀腺疾病,然而臨床上亦可見于并不伴有HD的分化型甲狀腺癌(DTC)、甲狀腺腺瘤(TA)和結(jié)節(jié)性甲狀腺腫(NG)等疾病。本研究回顧性分析就診于我院并行手術(shù)治療的甲狀腺結(jié)節(jié)患者血清TSH、TgAb、TPOAb水平與甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的關(guān)系,探討其預(yù)測DTC的可行性及臨床價(jià)值。

    1 資料與方法

    1.1 臨床資料 選取2009年1月—2011年12月在我院首次行手術(shù)治療的甲狀腺結(jié)節(jié)患者400例為研究對象,術(shù)前檢測血清TSH、TgAb、TPOAb水平,并行甲狀腺、頸部多普勒超聲檢查,術(shù)后所有切除標(biāo)本常規(guī)行病理學(xué)檢查;術(shù)后病理學(xué)明確診斷為DTC 200例和良性甲狀腺結(jié)節(jié)200例。為避免體內(nèi)TSH、TgAb、TPOAb水平受其他因素的影響,同時排除:既往有甲狀腺手術(shù)史、甲狀腺功能亢進(jìn)或甲狀腺功能減退病史、亞急性甲狀腺炎或HD病史、術(shù)前口服甲狀腺治療藥物的患者。DTC組患者中男44例、女156例,平均年齡(47.3±14.1)歲;良性甲狀腺結(jié)節(jié)組患者中男41例、女159例,平均年齡(49.7±12.5)歲。兩組性別及年齡具有均衡性。

    1.2 方法 (1)患者的一般情況(性別、年齡、民族、家族遺傳史、頭頸部照射史);(2)術(shù)前甲狀腺超聲描述(結(jié)節(jié)的大小、數(shù)目、血流及鈣化);(3)術(shù)前實(shí)驗(yàn)室檢查:三碘甲狀腺原氨酸(T3)、甲狀腺素(T4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、TSH、TgAb、TPOAb。以上指標(biāo)均為本院核醫(yī)學(xué)科的檢測結(jié)果。TSH參考范圍為0.27~4.20 mU/L;TPOAb參考范圍為0~34 mU/L;TgAb參考范圍為0~155 mU/L,檢測方法為化學(xué)發(fā)光法。(4)術(shù)后病理學(xué)報(bào)告,包括病理分型及包膜浸潤;(5)手術(shù)記錄:有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(淋巴結(jié)的數(shù)目、大小及位置),有無周圍組織的浸潤,有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

    1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理,計(jì)量資料以〔M(QR)〕表示,組間比較采用獨(dú)立樣本秩和檢驗(yàn);等級資料比較采用秩和檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn);采用單因素和多因素Logistic回歸分析評估血清TgAb及TSH水平與DTC的相關(guān)性。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 兩組患者血清TSH水平比較 DTC組血清TSH水平為2.95(2.22)mU/L,較良性甲狀腺結(jié)節(jié)組的1.92(1.68)mU/L升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-6.52,P<0.01)。

    根據(jù)血清TSH參考范圍,按照TSH<0.27 mU/L、0.27~4.20 mU/L、>4.20 mU/L分為降低、正常、升高。DTC組患者TSH升高40例、正常155例、降低5例,良性甲狀腺結(jié)節(jié)組患者TSH升高17例、正常170例、降低13例,兩組患者TSH水平分布情況比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(u=-3.673,P<0.001)。

    2.2 兩組患者血清TgAb、TPOAb水平比較 DTC組血清TgAb水平為154(48)mU/L,較良性甲狀腺結(jié)節(jié)組的35(14)mU/L升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-2.35,P=0.019);DTC組血清TPOAb水平為51(17)mU/L,與良性甲狀腺結(jié)節(jié)組的33(13)mU/L比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-0.916,P>0.05)。

    根據(jù)血清TgAb參考范圍,按照TgAb≤115 mU/L、>115 mU/L分為陰性和陽性。DTC組患者TgAb陽性34例(17.0%)、陰性166例(73.0%),良性甲狀腺結(jié)節(jié)組患者TgAb陽性9例(4.5%)、陰性191例(95.5%),兩組TgAb陽性率比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=18.56,P<0.01)。

    2.3 血清TgAb及TSH水平與DTC相關(guān)性風(fēng)險(xiǎn)評估 單因素分析結(jié)果顯示,TgAb陽性〔β=1.49,OR=4.46,P<0.01,95%CI(2.15,9.23)〕、TSH升高〔β=0.95,OR=2.58,P<0.01,95%CI(1.41,4.74)〕與DTC相關(guān)。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示,血清TgAb陽性〔β=1.92,OR=6.82,P<0.01,95%CI(2.96,15.73)〕、TSH升高〔β=0.88,OR=2.42,P<0.01,95%CI(1.24,4.72)〕進(jìn)入回歸模型。

    2.4 血清TSH、TgAb及TPOAb水平與DTC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系 200例DTC患者中頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移24例,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組TSH水平較無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組與無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組TgAb及TPOAb水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,見表1)。

    表1 有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移DTC患者TSH、TgAb、TPOAb水平比較〔M(QR),mU/L〕

    Table1 Comparison of TSH,TgAb and TPOAb levels in DTC patients with or without lymph node metastasis

    組別例數(shù)TSHTgAbTPOAb淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 24 2.95(2.22)154(48)51(17)無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1762.66(1.98)115(44)45(15)Z值-6.11-1.27-1.86P值 0.00 0.21 0.06

    注:TSH=促甲狀腺激素,TgAb=甲狀腺球蛋白抗體,TPOAb=甲狀腺過氧化物酶抗體

    3 討論

    超過90%的甲狀腺癌為DTC。DTC起源于甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞,大部分進(jìn)展緩慢,近似良性病程,10年生存率很高,但某些組織學(xué)亞型的DTC容易發(fā)生甲狀腺外侵犯、血管侵襲和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,復(fù)發(fā)率高、預(yù)后相對較差。所以對于甲狀腺癌的早期篩查、早期診斷意義重大。目前在評估甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)方面,細(xì)針穿刺抽吸活檢術(shù)及超聲檢查等手段均發(fā)揮了重要作用,但會受操作者水平、結(jié)節(jié)大小及結(jié)節(jié)位置等因素影響,具有一定的局限性。

    TSH是一種刺激甲狀腺生長的重要激素,它反映甲狀腺功能情況。在甲狀腺癌診療指南中,TSH 被作為首選檢查,若TSH水平降低,說明甲狀腺結(jié)節(jié)有功能,而有功能的結(jié)節(jié)惡性可能性較小。本研究通過對兩組TSH水平統(tǒng)計(jì)分析顯示,DTC組血清TSH水平較良性甲狀腺結(jié)節(jié)組升高,且DTC組TSH水平升高者較良性甲狀腺結(jié)節(jié)組增加,多因素Logistic回歸分析也顯示血清TSH升高是DTC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。已有許多證據(jù)支持本研究的結(jié)果,提出升高的血清TSH水平可為更早地發(fā)現(xiàn)甲狀腺惡性腫瘤提供依據(jù)[2-4]。Boelaert等[2]的研究表明TSH水平增高會使甲狀腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)增加,Haymart等[3]通過對843例甲狀腺疾病患者血清TSH水平進(jìn)行由低到高分段研究,發(fā)現(xiàn)隨著血清TSH水平升高,患甲狀腺癌的比例也逐漸增高,盡管這些觀察結(jié)果的內(nèi)在機(jī)制尚不能被完全解釋,但大量的動物實(shí)驗(yàn)及臨床觀察的結(jié)果都贊同這一觀點(diǎn)[5-6]。因此,推斷血清TSH水平升高可能是DTC的預(yù)測因子。

    TgAb與TPOAb是自身免疫性甲狀腺疾病的標(biāo)記物。TgAb是甲狀腺濾泡內(nèi)的甲狀腺球蛋白(Tg)進(jìn)入血液后產(chǎn)生的抗體,主要為IgG,具有高度免疫特異性,可以和甲狀腺球蛋白結(jié)合,并能與K細(xì)胞結(jié)合,通過Fc受體與結(jié)合抗體之間相互作用激活自然殺傷(NK)細(xì)胞而攻擊靶細(xì)胞,導(dǎo)致甲狀腺細(xì)胞破壞。分泌TgAb的B淋巴細(xì)胞主要存在于甲狀腺內(nèi),當(dāng)甲狀腺內(nèi)TgAb積累至一定濃度時,不僅Tg分解增加,也可導(dǎo)致其他與Tg無關(guān)的蛋白發(fā)生水解,從而可能造成全身性的蛋白分解作用增強(qiáng)及組織損害[4,7]。TPOAb是甲狀腺濾泡上皮頂端細(xì)胞膜上的甲狀腺過氧化物酶(TPO)在甲狀腺組織發(fā)生病變時刺激機(jī)體產(chǎn)生的抗體,可對甲狀腺造成免疫性損害。TPOAb還可以通過補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性作用(CDC)造成甲狀腺細(xì)胞的直接損害。TgAb和TPOAb增高常見于HD等自身免疫性甲狀腺疾病。本研究通過對兩組TgAb及TPOAb水平統(tǒng)計(jì)分析顯示,DTC組血清TgAb水平較良性甲狀腺結(jié)節(jié)組升高,且DTC組TgAb陽性率較良性甲狀腺結(jié)節(jié)組升高,多因素Logistic回歸分析也發(fā)現(xiàn)其是DTC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素;而TPOAb兩組間比較無差異。支持該觀點(diǎn)的國內(nèi)外許多研究結(jié)果認(rèn)為TgAb水平升高是甲狀腺癌的預(yù)測因子[7],Spencer[8]認(rèn)為血清TgAb可作為DTC監(jiān)測指標(biāo)。因此,可以推斷血清TgAb陽性也可作為DTC的一個重要預(yù)測因子。而TPOAb作為HD的特異性抗體,本研究結(jié)果顯示TPOAb水平與DTC無相關(guān)性,而Larson等[9]認(rèn)為HD患者合并甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加,本研究與該觀點(diǎn)仍存在差異,血清TPOAb水平與DTC的相關(guān)性有待進(jìn)一步研究。

    頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是DTC患者(尤其是>45歲者)復(fù)發(fā)率增高和生存率降低的危險(xiǎn)因素[10]。20%~90%的DTC患者在確診時即存在頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。多發(fā)生于頸部中央?yún)^(qū)。28%~33%的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在術(shù)前影像學(xué)和術(shù)中檢查時未被發(fā)現(xiàn),而是在預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃后得到診斷,并因此改變了DTC的分期和術(shù)后處理方案[11]。血清TSH水平升高可能與DTC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

    綜上所述,血清TSH、TgAb水平對良性甲狀腺結(jié)節(jié)及DTC的鑒別有一定的臨床價(jià)值,其升高可作為DTC的重要危險(xiǎn)因素,并可為結(jié)節(jié)性甲狀腺疾病患者定期隨訪、早期診斷及干預(yù)提供指導(dǎo)。本研究為回顧性研究,且病例數(shù)有限,樣本的選擇可能存在一定的偏倚,因此,血清TSH、TgAb水平是否可作為DTC篩查的預(yù)測指標(biāo)尚需大樣本前瞻性試驗(yàn)研究證實(shí)。

    1 王俊明,郝志華,陳春彥,等.石家莊市不同職業(yè)人群甲狀腺結(jié)節(jié)的檢出率及其特征研究[J].中國全科醫(yī)學(xué),2012,15(12):4193.

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    3 Haymart MR,Repplinger DJ,Leverson GE,et al.Higher serum thyroid stimulating hormone level in thyroid nodule patients is associated with greater risks of differentiated thyroid cancer and advanced tumor stage [J].Clin Endocrinol Metab,2008,93(3):809-814.

    4 史良鳳,關(guān)海霞,李玉姝,等.術(shù)前血清促甲狀腺激素水平與甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性關(guān)系的研究[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2010,26(3):213-214.

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    8 Spencer CA.Clinical review:Clinical utility of thyroglobulin antibody(TgAb) measurements for patients with differentiated thyroid cancers(DTC)[J].J Clin Endocrinol Metab,2011,96(12):3615-3627.

    9 Larson SD,Jackson LN,Riall TS,et al.Increased incidence of well-differentiated thyroid cancer associated with Hashimoto thyroiditis and the role of the P13k/Akt pathway[J].Am Coll Surg,2007,204(5):764-775.

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