穩(wěn)定型心絞痛患者半年內發(fā)生終點事件的隨訪研究

馮 妍，張京春，王以新，郭 芳，李田昌

在循證醫(yī)學模式下，臨床上針對以動脈粥樣硬化為共同基礎的心血管疾病采取了綜合藥物干預和非藥物干預治療，對預防患者發(fā)生全因死亡、心血管死亡、致命或非致命心肌梗死或腦卒中等終點事件具有重要的臨床意義。終點事件可以從更加長遠的角度評估某種疾病的預后及某種干預手段的遠期療效。本研究選擇254例穩(wěn)定型心絞痛患者并隨訪半年，對其中發(fā)生終點事件患者的臨床特點、心血管危險因素、發(fā)病原因、服藥情況、中醫(yī)證型、血瘀證積分、中醫(yī)癥狀積分、生化指標進行分析，并重點分析一級終點事件患者的臨床特點及危險因素，為臨床上進一步預防終點事件提供參考。

1　資料與方法

1.1診斷標準(1)冠心?。簠⒄彰绹呐K病學院/美國心臟病學會(ACC/AHA)2002年聯(lián)合修訂的《慢性穩(wěn)定型心絞痛診療指南》[1-2]。(2)中醫(yī)證型：參照全國中西醫(yī)結合虛證與老年病研究專業(yè)委員會1986年5月修訂的標準[3-4]。(3)痰證：參照《中華人民共和國行業(yè)標準·中醫(yī)病證分類代碼》。(4)血瘀證：參照中西醫(yī)結合學會活血化瘀專業(yè)委員會制訂的診斷標準并進行血瘀證評分[5]。(5)體質指數(shù)(BMI)[6]：BMI=體質量(kg)/身高2(m2)。體質量采用同仁醫(yī)院電子體重測量儀測量，身高采用標準身高測量計統(tǒng)一測量；根據(jù)2005年《美國臨床營養(yǎng)雜志》中關于中國成人BMI的建議，以BMI≥25 kg/m2為超重，≥28 kg/m2為肥胖。(6)冠狀動脈造影結果：采用內徑法，以左主干(LM)、左前降支(LAD)、左回旋支(LCX)、右冠狀動脈(RA)中1支或多支血管管腔內徑狹窄程度≥50%定義為心肌梗死；(7)高血壓[7]：參照美國國家聯(lián)合委員會關于高血壓預防、檢測、評估與治療第7次報告(JNC-Ⅶ)中的標準。

1.2病例納入與排除標準納入標準：既往有心肌梗死病史或確診為冠心病，臨床表現(xiàn)為無癥狀、穩(wěn)定型勞累性心絞痛或急性冠脈綜合征，病程超過1個月且病情穩(wěn)定者；年齡≤75歲；簽署知情同意書。排除標準：近1個月內有感染、發(fā)熱、創(chuàng)傷、燒傷、手術史；活動性結核病或風濕免疫性疾病患者；嚴重心力衰竭患者，心臟射血分數(shù)(EF)<35%；合并嚴重心臟瓣膜疾病或心肌??；合并嚴重慢性阻塞性肺疾病、肺源性心臟病或呼吸衰竭患者；已知的腎功能不全患者，男性血清肌酐>221 μmol/L(2.5 mg/dl)，女性>177 μmol/L(2.0 mg/dl)，或基礎肝酶水平>參考值上限的3倍，或合并肝硬化者；嚴重造血系統(tǒng)疾病患者；嚴重精神病患者；惡性腫瘤患者；器官移植患者；預期壽命<3年者。

1.3研究對象根據(jù)以上標準選擇2007年6月—2009 年1月在北京同仁醫(yī)院經(jīng)冠狀動脈造影確診的穩(wěn)定型心絞痛患者254例，其中男168例，女86例；平均年齡( 61.3±10.2)歲；既往史：高血壓178例，糖尿病112例，高脂血癥130例。

1.4終點事件一級終點事件：心肌梗死、腦卒中及因心血管事件死亡；二級終點事件：全因死亡、需行血運重建術(包括冠狀動脈旁路移植術)、不穩(wěn)定型心絞痛再住院。

1.5隨訪對所有入選患者跟蹤隨訪半年，以參加隨訪日為起始點，以發(fā)生終點事件為終點，未發(fā)生終點事件者以隨訪截止日期為終點，中途失訪者以最后一次隨訪時間為終點。生存時間的計算以首次終點事件的發(fā)生時間為準。

1.6觀察指標及檢測方法自行設計穩(wěn)定型心絞痛患者隨訪表，隨訪內容包括病史、體格檢查、癥狀、體征及合并用藥等情況。記錄患者一般資料如身高、體質量、性別、年齡，病史按照患者的描述結合近期住院病歷中的描述綜合分析；服藥方法和服藥種類需查閱患者隨訪時帶來的近期服藥病歷；中醫(yī)證型和癥狀表現(xiàn)由具有中醫(yī)執(zhí)業(yè)醫(yī)師資格或中醫(yī)中級職稱的臨床人員進行觀察和判斷并詳細記錄，采用佳能IXUS860相機記錄患者舌像并存檔，以備副高級職稱及以上的臨床中醫(yī)師進行再判斷；發(fā)病原因按照隨訪時患者的描述結合近期住院病歷中的描述綜合分析。生化指標的檢測：患者均于清晨空腹靜脈采血，采用免疫比濁法檢測服藥前后血清超敏C反應蛋白(hs-CRP)水平，酶比色法檢測血脂水平，包括總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)等；血、尿、便常規(guī)及丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、肌酐(Cr)、空腹血糖(FPG)的檢測均由患者所在醫(yī)院化驗室統(tǒng)一完成。

2　結果

2.1終點事件254例穩(wěn)定型心絞痛患者隨訪半年內共有10例發(fā)生終點事件，其中一級終點事件1例，為急性心梗死并死亡；二級終點事件9例，均為不穩(wěn)定型心絞痛再入院。

2.2臨床特點發(fā)生終點事件的10例患者中男6例，女4例；年齡≥65者7例，超重者4例。性格急躁者8例，平時工作勞累、壓力大者6例，喜食咸食者6例，喜食甜食者6例，喜食肉食和油膩食品者5例，喜食辛辣食物者4例；睡眠差者3例；有吸煙史者4例，吸煙>10支/d者1例。有高血壓病史者10例，其中高血壓3級8例，平時血壓不達標4例；有糖尿病病史或糖耐量異常者5例，高脂血癥9例，周圍血管動脈硬化4例，陳舊性心肌梗死5例，其他病史7例。有冠狀動脈血運重建史者10例，有冠心病早發(fā)家族史者5例；室壁肥厚2例，心功能不全紐約心臟病協(xié)會(NYHA)分級≥2級者7例。冠狀動脈造影結果：冠狀動脈病變支數(shù)≥2支者8例，支架總長度≥26 mm(中位數(shù))者6例。

2.3服藥情況發(fā)生終點事件的10例患者中，服用阿司匹林腸溶片者8例，氯吡格雷者7例，硝酸酯類者6例，β-受體阻滯劑者8例，鈣離子拮抗劑者5例，血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素受體阻滯劑(ARB)者7例，他汀類藥物者10例，加服中藥者6例。

2.4中醫(yī)證型發(fā)生終點事件的10例患者中，氣虛型10例，血瘀型8例，痰濁型6例，陰虛型2例，陽虛型1例，氣滯型1例。入組時血瘀證積分≥14分(中位數(shù))者7例，中醫(yī)癥狀積分≥10分(中位數(shù))者6例。

2.5發(fā)病誘因發(fā)生終點事件的10例患者中，無明顯誘因者8例，因受寒者1例，因勞累者1例。

2.6生化指標發(fā)生終點事件的10例患者入組時與發(fā)生終點事件時生化指標比較，僅hs-CRP水平間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；其他生化指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。相關性分析結果顯示，患者入組時生化指標與發(fā)病天數(shù)均無直線相關性(P>0.05，見表1)。

2.7發(fā)生一級終點事件患者的臨床特點發(fā)生一級終點事件的為1例男性患者，年齡49歲，發(fā)病誘因為勞累和支架內再狹窄；該患者平時工作勞累且壓力大，睡眠差，喜食咸食，有長期吸煙史且吸煙>10支/d，有高血壓病史和早發(fā)冠心病家族史。服用藥物包括阿司匹林、氯吡格雷、ACEI/ARB、他汀類藥物、β-受體阻滯劑，未加用中藥。中醫(yī)證型為氣虛血瘀型，入組時血瘀證積分為24分，中醫(yī)癥狀積分為12分。生化指標：FPG和ALT水平升高，LDL-C因服用他汀類藥物控制較好，水平較低，但仍然未達到理想的2.00 mmol/L。

表1　發(fā)生終點事件的10例患者入組時與發(fā)生終點事件時生化指標比較

注：*為t′值；△各指標與發(fā)病天數(shù)的相關系數(shù)；ALT=丙氨酸氨基轉移酶，Cr=肌酐，WBC=白細胞計數(shù)，NE%=中性粒細胞分數(shù)，LY%=淋巴細胞分數(shù)，RBC=紅細胞計數(shù)，Hb=血紅蛋白，TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇，F(xiàn)PG=空腹血糖，F(xiàn)ib=纖維蛋白原，hs-CRP=超敏C反應蛋白

3　討論

3.1臨床特點終點事件的發(fā)生受包括生活方式在內的多種因素的影響，中醫(yī)學注重從整體觀念、宏觀角度綜合分析患者病情，穩(wěn)定型心絞痛多歸屬于“胸痹”、“真心痛”范疇，《雜病源流犀燭》認為七情除“喜之氣能散外，余皆足令心氣郁結而為心痛也”。本組隨訪患者中有10例患者在半年內發(fā)生了終點事件，從平時的生活狀態(tài)來看，這些患者大多性格急躁，且工作勞累、壓力大，生活節(jié)奏過快，生活壓力過高，對患者情志造成影響，進而影響終點事件的發(fā)生。情志因素在穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)生中起著重要作用，即現(xiàn)代意義上的性格特點對患者發(fā)病的影響。發(fā)生終點事件的患者中大多喜食咸食、甜食及油膩食品，中醫(yī)理論認為過食肥甘厚味易生痰生濕，阻止氣血運行而發(fā)胸痹、真心痛。不良的生活方式、飲食結構及心理因素等對不穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)病具有重要影響，應建議患者注重生活起居、改善飲食結構、調節(jié)情志等。

3.2心血管危險因素心血管危險因素的概念于1961年由Kannel在弗雷明漢心臟研究中首次提出，迄今為止，已發(fā)現(xiàn)300多種心血管危險因素。目前公認的、常見的心血管危險因素有男性、年齡>65歲、超重或肥胖(BMI≥25 kg/m2)、目前吸煙>10支/d、高血壓病史、糖尿病病史、外周血管病病史、血脂異常、心肌梗死(3個月前)、冠狀動脈血運重建史、早發(fā)心血管病家族史、慢性腎病、心功能不全、左室肥厚等。本組發(fā)生終點事件的10患者中男性6例，年齡≥65者7例，超重者4例。10例患者均有高血壓病史，且8例患者高血壓分級為3級，平時血壓不達標者4例。此外，患者還常伴有糖尿病病史、外周血管病病史、血脂異常、陳舊性心肌梗死病史、冠狀動脈血運重建史、早發(fā)心血管病家族史、心功能不全等，吸煙>10支/d、慢性腎病、左室肥厚等較為少見。因此，在臨床診療工作中，應結合中國人群穩(wěn)定型心絞痛發(fā)病特點，對具備心血管危險因素的患者給予更多的關注，并采取更加積極有效的防治措施，以到緩疾病進展時間、改善患者預后。

3.3中醫(yī)證型本研究對發(fā)生終點事件的患者進行了中醫(yī)辨證分型，發(fā)現(xiàn)患者大多為氣虛、血瘀、痰濁證，且胸悶、胸痛、血瘀證癥狀較為嚴重?！绊掣嗔缓裎墩咂⑽甘軗p，運化失司，濕聚為痰，痰濁久留，血行不暢，痰瘀交阻而發(fā)胸痹”。膏粱厚味即肉食、油膩食物或口味偏咸、偏甜的食物?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗吩疲骸啊悠咂?，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也?！煞蚱甙?，肝氣衰，筋不能動，天癸竭，精少，腎臟衰，形體皆極；八八，則齒發(fā)去”，明確指出了隨著年齡增長機體由盛轉衰的自然規(guī)律。老年患者臟腑生理功能衰退，尤其是腎氣漸衰，鼓動無力，血脈運行不利而導致痰阻血瘀，發(fā)為心痹。本組發(fā)生終點事件的10例患者中年齡≥65歲者7例，與中醫(yī)傳統(tǒng)理論及現(xiàn)代研究的心血管危險因素一致。因此，臨床工作中應注重中醫(yī)辨證分型屬氣虛、血瘀、痰濁型及老年心血管疾病患者的篩查，這也可能成為不穩(wěn)定型心絞痛防治的一個方向。

3.4生化指標易損斑塊形成和破裂與穩(wěn)定型心絞痛患者發(fā)生終點事件密切相關，生化指標的檢測對判斷患者預后具有重要價值。膽固醇水平升高尤其是LDL-C水平升高是不穩(wěn)定型心絞痛發(fā)生發(fā)展的重要條件，是冠心病的危險因素。本研究結果顯示，發(fā)生終點事件的10患者入組時和發(fā)生終點事件時生化指標比較，僅hs-CRP水平有明顯差異，其他生化指標間未見明顯差異，且患者入組時生化指標與發(fā)病天數(shù)間均無直線相關性。hs-CRP在不穩(wěn)定斑塊形成和發(fā)展過程中起重要作用，臨床上常將其作為早期檢測指標以預測終點事件的發(fā)生[8-9]。但由于本研究樣本例數(shù)較少，未能發(fā)現(xiàn)患者其他生化指標差異及其與發(fā)病天數(shù)之間的相關性，有待今后進一步擴大樣本量深入研究。

中醫(yī)學從整體觀念出發(fā)，注重機體自身的調節(jié)及自身免疫力的提高。研究表明，大棗多糖可提高氣血兩虛模型小鼠紅細胞計數(shù)(RBC)、白細胞計數(shù)(WBC)、血小板計數(shù)、血紅蛋白(Hb)及單核-巨噬細胞集落刺激因子水平[10-11]。本組患者中亦有在西藥治療的基礎上加用中藥治療者，但中醫(yī)藥是否可以降低終點事件的發(fā)生風險還有待于進一步驗證。

3.5一級終點事件一級終點事件在穩(wěn)定型心絞痛終點事件中最為嚴重，因此，本研究對發(fā)生一級終點事件的患者進行了重點分析。該例患者為男性，平時工作勞累且壓力大，喜食咸食，有高血壓病史和早發(fā)冠心病家族史，與其他患者相比，其睡眠質量較差，吸煙>10支/d。從中醫(yī)證型上看，該例患者為氣虛血瘀型，入組時的血瘀證積分和中醫(yī)癥狀積分均處于較高水平，血瘀證癥狀和胸悶、胸痛等癥狀較重。該例患者的血糖控制不理想，LDL-C因服用他汀類藥物而控制較好，水平較低，但仍然未達到理想的2.00 mmol/L；ALT水平較高，考慮可能與他汀類藥物的影響有關。

1馬虹,廖曉星.慢性穩(wěn)定型心絞痛診療指南(1999年)——美國心臟病學院(ACC)/美國心臟學會(AHA)/美國醫(yī)師學院及美國內科學會ACP-ASIM聯(lián)合議定[J].嶺南心血管病雜志,2000,6(3):215-216.doi:10.3969/j.issn.1007-9688.2000.03.023.

2廖曉星,馬虹.慢性穩(wěn)定型心絞痛診療指南(續(xù))(1999年)——美國心臟病學院(ACC)/美國心臟學會(AHA)/美國醫(yī)師學院及美國內科學會(ACP-ASIM)聯(lián)合議定[J].嶺南心血管病雜志,2000,6(4):253-256.doi:10.3969/j.issn.1007-9688.2000.04.011.

3國家中醫(yī)藥管理局.中華人民共和國中醫(yī)藥行業(yè)標準·中醫(yī)病證診斷療效標準[M].南京：南京大學出版社，1994：18.

4沈自尹.中醫(yī)虛證辨證參考標準[J].中西醫(yī)結合雜志，1989，9(2)：11.

5中華醫(yī)學會心血管病學分會.不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南[J].中華心血管病雜志，2007，35(4)：295-304.

6Reuters Health Information.Waist circumference better than BMI at predicting cardiac risk[J].Am J Clin Nutr，2005，81：409-415.

7Chobanian AV，Bakris GL，Black HR，et al.Seventh report of the joint national committee on prevention，detection，evaluation，and treatment of high blood pressure[J].Hypertension，2003，42(6)：1206-1252.

8陳可冀，史大卓，徐浩，等.冠心病穩(wěn)定期因毒致病的辨證診斷量化標準[J].中國中西醫(yī)結合雜志，2011，31(3)：313-314.

9汪曉瑩，黃永杰，賈凱英，等.超敏C-反應蛋白和氨基末端B型腦鈉肽前體及腎小球濾過率與冠狀動脈病變程度的關系研究[J].中國全科醫(yī)學，2012，15(5)：1597-1599.

10李全高，閱春，何繼強，等.高血紅蛋白水平與冠心病患者的不良預后相關分析[J].心肺血管病雜志，2013，32(1)：49-52.

11徐瑜玲，苗明三，孫艷紅，等.大棗多糖對氣血雙虛模型小鼠造血功能的影響[J].中國臨床康復，2004，8(24)：5050-5051.