血栓抽吸聯(lián)合替羅非班在急診經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)中的有效性和安全性的Meta分析

王現(xiàn)濤，蘇 強(qiáng)，李 浪，黃萬眾

急診經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)已成為急性ST段抬高心肌梗死(STEMI)患者開通梗死相關(guān)血管的有效手段[1]，其可有效開通心外膜下冠狀動脈；但部分患者仍持續(xù)存在微循環(huán)血流受損[2]。急診PCI術(shù)后有20%～40%的患者會發(fā)生無復(fù)流或慢血流[3]。研究發(fā)現(xiàn)，遠(yuǎn)端微循環(huán)栓塞是造成PCI術(shù)后心肌梗死面積擴(kuò)大、患者生存率下降的原因[4]。最新研究表明，急診PCI術(shù)中球囊或支架擴(kuò)張前應(yīng)用血栓抽吸可以改善心肌再灌注并降低患者死亡率[5-7]。血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑替羅非班可以降低血栓負(fù)荷，抑制急診PCI術(shù)中血小板聚集[8-9]。因此，急診PCI術(shù)中應(yīng)用血栓抽吸聯(lián)合替羅非班抑制血小板聚集和血栓形成是預(yù)防無復(fù)流非常重要且極為有效的方法。

目前，國內(nèi)外部分臨床試驗(yàn)對急診PCI術(shù)中應(yīng)用血栓抽吸聯(lián)合替羅非班的效果進(jìn)行了相關(guān)研究，但其有效性和安全性仍存在較大爭議，且尚無規(guī)范的臨床指南可供參考。因此，本研究采用Cochrane系統(tǒng)評價方法對急診PCI術(shù)中應(yīng)用血栓抽吸聯(lián)合替羅非班的有效性和安全性進(jìn)行評價，以期為臨床提供最佳科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型為急診PCI術(shù)中應(yīng)用血栓抽吸聯(lián)合替羅非班的隨機(jī)對照試驗(yàn)，無論是否采用盲法。(2)研究對象為急性STEMI患者，符合WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)，并行急診PCI治療；排除急性心肌梗死合并陳舊性心肌梗死、缺血性心肌病、重度心力衰竭、中重度肝腎功能不全、冠狀動脈左主干病變、曾行冠狀動脈旁路移植術(shù)及存在抗凝禁忌證患者。(3)干預(yù)措施：觀察組PCI術(shù)中采用血栓抽吸聯(lián)合替羅非班治療，用血栓抽吸導(dǎo)管人工負(fù)壓抽吸，替羅非班經(jīng)靜脈或冠狀動脈內(nèi)注射給藥；對照組為空白對照。(4)觀察指標(biāo)：①主要觀察指標(biāo)：心肌梗死溶栓(TIMI)血流、TIMI心肌灌注(TMP)分級、校正的TIMI計幀數(shù)(CTFC)；②次要觀察指標(biāo)：主要心血管不良事件(MACE，包括術(shù)后死亡、靶血管重建、心肌再梗死、嚴(yán)重心力衰竭、再發(fā)心絞痛)發(fā)生率、出血并發(fā)癥發(fā)生率、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、ST段回落情況、手術(shù)時間。

1.2 檢索策略 由兩位研究者獨(dú)立計算機(jī)檢索Cochrane圖書館臨床對照試驗(yàn)資料庫(2012年第3期)、PubMed(1966—2012年)、EMBase(1900—2012年)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM，1978—2012年)、萬方數(shù)據(jù)庫(1978—2012年)及Google學(xué)術(shù)搜索。主要中文檢索詞為：“血栓抽吸”、“替羅非班”、“經(jīng)皮冠狀動脈內(nèi)支架置入術(shù)/PCI術(shù)”；主要英文檢索詞為：“Thrombus aspiration”、“Tirofiban”、“Percutaneous coronary intervention/PCI”。

1.3 資料提取及質(zhì)量評價 由兩位研究者獨(dú)立按照事先設(shè)計好的資料提取表提取以下信息：(1)試驗(yàn)基本情況、兩組患者的基線情況；(2)干預(yù)措施、觀察指標(biāo)、失訪及其處理；(3)如文獻(xiàn)資料不全，盡可能與原作者聯(lián)系獲取，遇不同意見由第三方仲裁。質(zhì)量評價采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的簡單評價方法：(1)選擇偏倚：隨機(jī)是否完全；分配隱藏是否完全。(2)實(shí)施偏倚：對患者和研究者是否采用盲法。(3)減員偏倚：退出和失訪是否完全描述；是否采用意向治療分析。(4)測量偏倚：評價者是否采用盲法。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0軟件進(jìn)行Meta分析，計數(shù)資料采用相對危險度(RR)及其95%CI為分析統(tǒng)計量，計量資料采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)及其95%CI為分析統(tǒng)計量；各研究間異質(zhì)性采用I2檢驗(yàn)，不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性時(P>0.1，I2<50%)采用固定效應(yīng)模型，反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 初檢出相關(guān)文獻(xiàn)570篇，其中PubMed 83篇、EMBase 90篇、Cochrane圖書館52篇、CBM 71篇、萬方數(shù)據(jù)庫62篇、Google學(xué)術(shù)搜索212篇；閱讀文題及摘要后排除綜述文獻(xiàn)及動物實(shí)驗(yàn)文獻(xiàn)358篇、不符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)101篇、重復(fù)文獻(xiàn)87篇、相關(guān)數(shù)據(jù)不完整文獻(xiàn)13篇，最終共納入11篇文獻(xiàn)[10-20]，包括1 217例患者，各研究基本情況見表1。

2.2 質(zhì)量評價 納入的11篇文獻(xiàn)均采用了隨機(jī)方法，但具體隨機(jī)方法不清楚；均未詳細(xì)描述分配隱藏過程及盲法；均無失訪或退出病例，無意向性分析。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 TIMI血流 5項研究[11-12，16，18-19]報道了TIMI血流，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.17，I2=37%)，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，兩組TIMI血流Ⅲ級率差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=1.33，95%CI(1.20，1.47)，P<0.00001，見圖1〕。

2.3.2 TMP分級 2項研究[13，17]報道了TMP分級，2項研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.23，I2=31%)，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，兩組TMP分級差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔WMD=0.93，95%CI(0.82，1.03)，P<0.00001，見圖2〕。

2.3.3 CTFC 3項研究[10，17-18]報道了CTFC，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.82，I2=0)，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，兩組CTFC差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔WMD=-8.43，95%CI(-12.99，-3.87)，P=0.0003，見圖3〕。

表1 納入研究的基本情況

注：T/C=觀察組/對照組；“-”表示無相關(guān)數(shù)據(jù)；TIMI血流=心肌梗死溶栓血流，CTFC=校正的TIMI計幀數(shù)，LVEF=左室射血分?jǐn)?shù)，MACE=主要心血管不良事件，TMP分級=TIMI心肌灌注分級

2.3.4 MACE發(fā)生率 10項研究[10-16，18-20]報道了MACE發(fā)生率，其中8項研究[10，12-16，19-20]報道了住院期間MACE發(fā)生率，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.89，I2=0)，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，兩組住院期間MACE發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=0.38，95%CI(0.27，0.54)，P<0.00001〕；1項研究[11]報道了術(shù)后1個月MACE發(fā)生率，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；1項研究[18]報道出院術(shù)后6個月MACE發(fā)生率，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見圖4)。

2.3.5 出血并發(fā)癥發(fā)生率 7項研究[10-11，13-14，16，18-19]報道了出血并發(fā)癥發(fā)生率，其中5項研究[10，13-14，16，19]報道了住院期間出血并發(fā)癥發(fā)生率，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=1.00，I2=0)，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，兩組住院期間出血并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=1.21，95%CI(0.56，2.59)，P>0.05〕；1項研究[11]報道了術(shù)后1個月出血并發(fā)癥發(fā)生率，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；1項研究[18]報道了術(shù)后6個月出血并發(fā)癥發(fā)生率，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見圖5)。

2.3.6 LVEF 6項研究[10-12，14，18，20]報道了LVEF，其中5項研究[10-12，14，20]報道了術(shù)后1周內(nèi)LVEF，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.35，I2=10%)，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，兩組術(shù)后1周內(nèi)LVEF差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔WMD=8.92，95%CI(8.04，9.80)，P<0.0001〕；1項研究[18]報道了術(shù)后6個月LVEF，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見圖6)。

2.3.7 ST段回落情況 4項研究[11，12，18，20]報道了ST段回落情況，其中3項研究[11，12，20]報道了ST段回落>50%率，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.14，I2=50%)，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，兩組ST段回落>50%率差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=1.30，95%CI(1.15，1.46)，P<0.00001〕；1項研究[18]報道了術(shù)后ST段完全回落率，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見圖7)。

2.3.8 手術(shù)時間 3項研究[10，13，18]報道了手術(shù)時間，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.20，I2=38%)，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，兩組手術(shù)時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔WMD=1.64，95%CI(-3.53，6.80)，P>0.05，見圖8〕。

2.3.9 敏感性分析和發(fā)表偏倚 對所有觀察指標(biāo)的Meta分析結(jié)果進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果均未被逆轉(zhuǎn)；繪制漏斗圖發(fā)現(xiàn)無明顯的發(fā)表偏倚(見圖9)。

圖1 觀察組與對照組TIMI血流Ⅲ級率比較的Meta分析結(jié)果

Figure1 Meta-analysis of the proportion of TIMI flow 3 grade in patients with PPCI

圖2 觀察組與對照組TMP分級比較的Meta分析結(jié)果

Figure2 Meta-analysis of the TIMI myocardial perfusion grade(TMP)in patients with PPCI

圖3 觀察組與對照組CTFC比較的Meta分析結(jié)果

Figure3 Meta-analysis of the corrected TIMI frame count(CTFC)in patients with PPCI

圖4 觀察組與對照組MACE發(fā)生率比較的Meta分析結(jié)果

Figure4 Meta-analysis of the major adverse cardiac events(MACE)in patients with PPCI

Figure5 Meta-analysis of the bleeding complications in patients with PPCI

圖6 觀察組與對照組LVEF比較的Meta分析結(jié)果

Figure6 Meta-analysis of the left ventricular ejection fraction(LVEF)in patients with PPCI

圖7 觀察組與對照組ST段回落情況比較的Meta分析

Figure7 Meta-analysis of the ST-segment resolution(STR)in patients with PPCI

圖8 觀察組與對照組手術(shù)時間比較的Meta分析

Figure8 Meta-analysis of the procedure time in patients with PPCI

圖9 發(fā)表偏倚的漏斗圖

3 討論

STEMI的治療原則是盡早恢復(fù)心肌梗死相關(guān)血管的前向血流，即心肌的再灌注治療。急診PCI作為再灌注治療的首選手段，成功挽救了大量急性心肌梗死患者的生命，其開通心肌梗死相關(guān)血管、恢復(fù)遠(yuǎn)端心肌灌注的臨床療效肯定。但急診PCI伴隨的遠(yuǎn)端血栓栓塞、中性粒細(xì)胞阻塞、水腫以及血管痙攣等可導(dǎo)致遠(yuǎn)端微循環(huán)栓塞持續(xù)存在[2，3，21-22]。

血栓抽吸和血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑替羅非班是急診PCI開通梗死相關(guān)動脈的重要輔助措施，可有效改善心肌灌注。Sethi等[23]對STEMI患者急診PCI術(shù)中應(yīng)用替羅非班的有效性和安全性進(jìn)行了Meta分析，研究共納入6項隨機(jī)對照試驗(yàn)1 429例患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)STEMI患者急診PCI術(shù)中常規(guī)早期使用替羅非班可以減少M(fèi)ACE發(fā)生率，而且未明顯增加出血風(fēng)險，但觀察組與對照組術(shù)后TIMI血流Ⅲ級率無明顯差異。

PCI術(shù)中應(yīng)用血栓抽吸可有效減少血栓負(fù)荷，明顯降低冠狀動脈血栓及遠(yuǎn)端栓塞發(fā)生率，迅速恢復(fù)前向血流，降低無復(fù)流發(fā)生率及病死率，改善患者預(yù)后[24]，保護(hù)遠(yuǎn)端微循環(huán)[5，25-26]。Costopoulos等[27]對STEMI患者急診PCI術(shù)中應(yīng)用血栓抽吸的有效性和安全性進(jìn)行了Meta分析，共納入20項隨機(jī)對照試驗(yàn)2 333例患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)STEMI患者急診PCI術(shù)中應(yīng)用人工血栓抽吸可以顯著改善術(shù)后TIMI血流Ⅲ級率，心肌Blush分級以及ST段回落情況，但血栓抽吸并不能完全清除梗死相關(guān)動脈內(nèi)的血栓，仍有許多血栓碎屑?xì)埩?，甚至?xí)偈惯@些血栓栓塞到遠(yuǎn)端的微血管[28]。

本研究采用Meta分析方法，對國內(nèi)外急診PCI術(shù)中應(yīng)用血栓抽吸聯(lián)合替羅非班治療的有效性和安全性進(jìn)行定量分析，結(jié)果顯示急診PCI術(shù)中聯(lián)合應(yīng)用血栓抽吸和替羅非班可明顯改善TIMI血流、TMP分級及CTFC；明顯降低住院期間MACE發(fā)生率，提高術(shù)后1周LVEF，改善術(shù)后ST段回落情況，且出血并發(fā)癥發(fā)生率未明顯增高，手術(shù)時間未明顯延長，安全性較好。通過血栓抽吸導(dǎo)管獲得的物質(zhì)主要成分是血小板，說明血小板在栓塞和微血管損傷中起重要作用，聯(lián)合應(yīng)用血栓抽吸和替羅非班可能具有協(xié)同作用[29]。血栓抽吸可減少血栓碎片、粥樣物質(zhì)進(jìn)入微循環(huán)，替羅非班可抑制血小板激活，聯(lián)合應(yīng)用可降低無復(fù)流發(fā)生率，從而改善心肌組織的再灌注，降低病死率。因此，PCI術(shù)中應(yīng)用替羅非班可以進(jìn)一步提高血栓抽吸改善STEMI患者心肌再灌注的療效。

但本研究納入的11項隨機(jī)對照試驗(yàn)均未詳細(xì)說明隨機(jī)分組方法及分配隱藏過程，不排除個別研究存在選擇性偏倚的可能性。由于急診PCI的特殊性，無法對醫(yī)生采取有效的盲法來避免實(shí)施偏倚對研究結(jié)果的影響，但對于多數(shù)觀察指標(biāo)如TIMI血流、CTFC等，有必要對測量人員采取盲法以避免測量偏倚對研究結(jié)果的影響；本研究納入的11項隨機(jī)對照試驗(yàn)亦未描述是否對測量人員和患者采用盲法，不排除測量偏倚的可能。敏感性分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，各結(jié)局指標(biāo)的Meta分析結(jié)果穩(wěn)定、可靠，無明顯的發(fā)表偏倚。

綜上所述，急診PCI術(shù)中聯(lián)合應(yīng)用血栓抽吸和替羅非班可以改善STEMI患者TIMI血流、TMP分級及CTFC，提高LVEF，減少住院期間MACE發(fā)生率，改善術(shù)后ST段回落情況，且安全性較好。但限于納入研究方法學(xué)方面的局限性，仍需進(jìn)一步開展大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗(yàn)論證其有效性和安全性。

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