伊立替康聯(lián)合雷替曲塞在晚期結(jié)直腸癌二線化療中的療效及安全性研究

周建紅，李桂生，李高峰，黃 建

全球每年約有一百萬(wàn)患者被診斷為結(jié)直腸癌，其中約有50%最后發(fā)展為晚期[1]。晚期腸癌一線化療主要為含氟尿嘧啶的聯(lián)合(FOLFOX)方案，一線治療后對(duì)氟尿嘧啶耐藥者二線已沒(méi)必要繼續(xù)使用氟尿嘧啶。雷替曲塞(raltitrexed)是一種新型的胸苷酸合成酶(thymidylate synthase，TS)抑制劑，雖與5-氟尿嘧啶(5-FU)同樣作用于TS，但是無(wú)交叉耐藥，在一些臨床2、3期研究中顯示了其在晚期結(jié)直腸癌中的抗腫瘤活性[2-3]。故從2010年起，我院對(duì)以FOLFOX方案一線治療失敗的晚期結(jié)直腸癌患者，選擇伊立替康(irinotecan)聯(lián)合雷替曲塞二線化療，研究其療效及安全性，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)有組織學(xué)證實(shí)的晚期結(jié)直腸癌患者，其轉(zhuǎn)移病灶不能手術(shù)切除；(2)以FOLFOX(包括FOLFOX4、mFOLFOX6)方案一線化療后進(jìn)展；(3)行為狀態(tài)(performance status，PS)評(píng)分為0～2分，估計(jì)生存時(shí)間超過(guò)3個(gè)月；(4)有CT或者M(jìn)RI可測(cè)量的病灶(至少1個(gè)病灶直徑>1 cm)；(5)血象、肝腎功能、心電圖檢查顯示無(wú)化療禁忌。排除標(biāo)準(zhǔn)：5年內(nèi)患有其他腫瘤病史，有活動(dòng)性的感染，或者其他嚴(yán)重疾患不適合化療者。

1.2一般資料選擇2010年1月—2012年8月在我院接受伊立替康聯(lián)合雷替曲塞方案化療的患者30例，其中男18例，女12例；年齡43～75歲，中位年齡：61歲；PS評(píng)分：0分10例，1分18例，2分2例。

1.3方法入選患者開(kāi)始治療前4周內(nèi)檢查資料(CT、MRI、骨ECT檢查)完整；治療前1周內(nèi)行血象、肝腎功能、心電圖等檢查，無(wú)化療禁忌。給藥方法：伊立替康：250～300 mg/m2，靜脈滴注1 h/d；雷替曲塞：3 mg/m2，靜脈滴注15 min/d(在伊立替康后1 h使用)；21 d/周期。每2～3個(gè)周期評(píng)價(jià)療效1次，至病情進(jìn)展或者不能耐受，最多化療6個(gè)周期。

1.4療效評(píng)價(jià)及毒副作用的界定標(biāo)準(zhǔn)化療有效率依據(jù)RECIST評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)。無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(progression-free survival，PFS)定義為：從治療開(kāi)始到第1次證實(shí)疾病進(jìn)展或者死亡的時(shí)間；總生存時(shí)間(overall survival，OS)定義為：從治療開(kāi)始至死亡的時(shí)間。一般毒副作用的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)采用的是NCI-CTC(3.0版)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料采用均數(shù)、中位數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)(百分比)進(jìn)行描述。采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存資料的統(tǒng)計(jì)。

2　結(jié)果

2.1療效30例患者均完成化療計(jì)劃，其中PR 5例，SD 10例，PD 15例，無(wú)CR者。

2.2生存時(shí)間中位隨訪時(shí)間為15個(gè)月(范圍：4～28個(gè)月)。截止到2012年8月，25例死亡，4例存活，1例失訪。中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(median progression-free survival，mPFS)為3.8個(gè)月(范圍：1.2～8.0個(gè)月)；中位總生存時(shí)間(median overall survival，mOS)為13.4個(gè)月(范圍：2.9～27.8個(gè)月)。用Kaplan-Meier法描述PFS和OS的生存曲線(見(jiàn)圖1、2)。

2.3毒副作用及安全性28例患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)不同程度的藥物不良反應(yīng)，占總?cè)藬?shù)的93%。最常見(jiàn)的毒副作用為中性粒細(xì)胞下降和疲倦/食欲下降，發(fā)生率分別為73%和70%。最常見(jiàn)的3、4度毒副作用為中性粒細(xì)胞下降和腹瀉，發(fā)生率分別為20%和13%(見(jiàn)表1)。有5例因嚴(yán)重毒副作用需要降低藥物劑量(其中4例因3度腹瀉降低伊立替康20%劑量，1例因4度中性粒細(xì)胞下降并發(fā)熱降低伊立替康和雷替曲塞各20%劑量)。伊立替康聯(lián)合雷替曲塞化療毒副作用可以耐受，無(wú)患者因毒副作用拒絕治療，無(wú)藥物相關(guān)性死亡。

圖1　無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間曲線Figure 1　Progression-free survival curve

圖2　總生存時(shí)間曲線Figure 2　Overall survival curve

表1　主要的毒副作用〔n(%)〕Table 1　The main side effects

注：AST/ALT=丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶

3　結(jié)論

5-FU是晚期結(jié)直腸癌治療的基石，其單藥有效率較低。目前晚期結(jié)直腸癌的一線治療是以5-FU為主的聯(lián)合化療方案，其聯(lián)合化療藥物為奧沙利鉑及伊立替康，有效率約50%[4]。晚期腸癌一線治療后進(jìn)展的患者約有70%會(huì)繼續(xù)二線治療[5]。我國(guó)目前晚期腸癌一線化療多數(shù)選擇FOLFOX(包括FOLFOX4、mFOLFOX6)方案，F(xiàn)OLFOX方案化療失敗后，以伊立替康為主的化療方案為標(biāo)準(zhǔn)的二線選擇，包括了伊立替康單藥或者FOLFIRI方案，有效率為4%～10%，PFS為2.6～3.9個(gè)月[6-7]。療效難以令人滿意，因此，有必要優(yōu)化晚期結(jié)直腸癌的二線化療方案。另外有研究表明，一線5-FU治療后進(jìn)展患者，二線治療使用FOLRIRI組和單藥伊立替康組療效相似，沒(méi)必要再繼續(xù)使用5-FU[8]。因此我院對(duì)晚期結(jié)直腸癌FOLFOX一線化療失敗后，選擇伊立替康聯(lián)合雷替曲塞二線化療。

雷替曲塞在20世紀(jì)90年代已用于晚期結(jié)直腸癌的治療。Maughan等[9]進(jìn)行的3期臨床研究已證實(shí)了在晚期腸癌中雷替曲塞單藥和以5-FU+亞葉酸鈣的聯(lián)合治療相比療效相等。但是和5-FU相比，不需要使用深靜脈置管給藥，不需要長(zhǎng)時(shí)間泵控，毒副作用更低，使用更加方便，是對(duì)5-FU耐藥或者不適合使用5-FU患者的一個(gè)有效的替代藥物。伊立替康是拓?fù)洚悩?gòu)酶1度抑制劑，其在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物為SN-38。體外實(shí)驗(yàn)表明，SN-38與雷替曲塞具有協(xié)同抗腫瘤作用，其協(xié)同作用與給藥順序有關(guān)，應(yīng)先給予伊立替康[10]。

本研究中選擇伊立替康聯(lián)合雷替曲塞二線化療，伊立替康250～300 mg/m2，d1；雷替曲塞3 mg/m2，d1；有效率17%，相比較二線單藥CPT-11或者FOLFIRI方案有了明顯提高。mPFS和mOS分別為3.8個(gè)月和13.4個(gè)月，和單藥CPT-11或者FOLFIRI方案相比，有延長(zhǎng)生存時(shí)間的趨勢(shì)。

以往使用伊立替康，腹瀉和中性粒細(xì)胞下降是其劑量限制性毒性。Bajetta等[11]使用伊立替康(250 mg/m2，d1)+希羅達(dá)治療晚期腸癌，腹瀉發(fā)生率約35.7%，約1/3患者需要降低20%伊立替康劑量。Aparicio等[12]進(jìn)行的臨床2度期研究已經(jīng)探討了伊立替康聯(lián)合雷替曲塞化療的安全劑量，認(rèn)為伊立替康350 mg/m2，d1，雷替曲塞3 mg/m2，d1，患者能夠安全耐受。本研究使用伊立替康聯(lián)合雷替曲塞化療，最常見(jiàn)的3、4度毒副作用為中性粒細(xì)胞下降和腹瀉，分別有6例和4例，發(fā)生率分別為20%和13%。中性粒細(xì)胞下降的患者中，只有1例因中性粒細(xì)胞下降引起發(fā)熱，經(jīng)預(yù)防使用抗生素、予重組人粒細(xì)胞刺激因子治療后好轉(zhuǎn)。4例發(fā)生3度腹瀉的患者，之后進(jìn)行了UGT1A1基因多態(tài)性檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)均為UGT1A1*28基因啟動(dòng)子區(qū)TATA盒基因多態(tài)性(TA)6/(TA)7或(TA)7/(TA)7，因此之后的化療伊立替康均減量20%?；颊呔从?jì)劃完成了化療，無(wú)化療藥物相關(guān)性死亡。

綜上，本研究顯示，伊立替康聯(lián)合雷替曲塞在晚期結(jié)直腸癌二線治療中療效肯定，毒副作用能夠耐受，值得在FOLFOX方案化療失敗后的晚期結(jié)直腸患者二線化療中推薦使用。

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