冠狀動(dòng)脈易損斑塊的藥物治療研究進(jìn)展

陳 虹，陳毓青，梁麗萍

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(coronary heart disease，CHD)的發(fā)病率和病死率逐步上升，嚴(yán)重威脅著人類健康。急性冠脈綜合征(acute coronary syndromes，ACS)是冠心病急癥，包括ST段抬高ACS和非ST段抬高ACS兩大類，后者包括非ST段抬高心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛。從病理學(xué)看，ACS是以冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展為易損斑塊(vulnerable plaque)突發(fā)破潰，繼發(fā)完全或不完全閉塞性血栓形成。因此，如何穩(wěn)定和(或)逆轉(zhuǎn)易損斑塊至關(guān)重要。本文就易損斑塊的概念、診斷標(biāo)準(zhǔn)及藥物治療最新研究進(jìn)展做一綜述。

1 易損斑塊的概念及診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1 易損斑塊的概念 1966年Constantinides[1]首次證實(shí)斑塊破裂(plaque rupture)是大多數(shù)急性心血管疾病發(fā)作的原因。后來(lái)，Muller等[2]用“易損斑塊”來(lái)描述引起ACS及猝死的冠狀動(dòng)脈斑塊。Libby[3]提出易損斑塊是指病變纖維帽較薄、易撕裂、具有大的脂質(zhì)核心和巨噬細(xì)胞來(lái)源的泡沫細(xì)胞，病變多為偏心分布，易形成血栓。當(dāng)前認(rèn)為易損斑塊是指不穩(wěn)定、易形成血栓、易于破裂而導(dǎo)致不良心臟事件的斑塊。

1.2 易損斑塊的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]主要標(biāo)準(zhǔn)：(1)活動(dòng)性炎癥(單核巨噬細(xì)胞或T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn))；(2)薄纖維帽、大脂核；(3)內(nèi)皮脫失，表面血小板聚集；(4)斑塊裂隙；(5)狹窄≥90%。次要標(biāo)準(zhǔn)：(1)表面鈣化結(jié)節(jié)；(2)斑塊呈亮黃色；(3)斑塊內(nèi)出血；(4)內(nèi)皮功能異常；(5)血管擴(kuò)張性(正性)重構(gòu)。

2 易損斑塊的藥物治療進(jìn)展

2.1 羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑 HMG-CoA還原酶抑制劑他汀類藥物是臨床降血脂最有效最常用的藥物，是動(dòng)脈粥樣硬化的一線用藥，可以穩(wěn)定冠狀動(dòng)脈斑塊[5-6]，能降低再發(fā)心血管事件30%的危險(xiǎn)[7]。國(guó)外研究報(bào)道，在ST段抬高ACS患者入院后，前24 h內(nèi)使用他汀類藥物可明顯降低病死率[8]。他汀類藥物通過(guò)抑制膽固醇的合成而發(fā)揮調(diào)血脂作用。此外，除了調(diào)血脂作用，他汀類藥物還具有多效性效應(yīng)來(lái)穩(wěn)定斑塊：(1)改變斑塊組成，主要是減少斑塊的脂質(zhì)成分，尤其是膽固醇酯；(2)降低炎性遞質(zhì)和炎性細(xì)胞的活性，包括富含巨噬細(xì)胞的泡沫細(xì)胞數(shù)量，減輕炎癥反應(yīng)；(3)降低血小板膜膽固醇的含量，改善血小板流動(dòng)性，使血小板不易形成血栓，降低血栓風(fēng)險(xiǎn)；(4)改善內(nèi)皮功能，主要是高膽固醇血癥可引起冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能紊亂和異常血管收縮反應(yīng)；(5)抑制斑塊內(nèi)的新生血管，Koutouzis等[9]研究認(rèn)為他汀類藥物能減少斑塊內(nèi)的新生血管，起到穩(wěn)定斑塊的作用。

血管內(nèi)超聲(intravascular unltrasound，IVUS)常用粥樣斑塊體積百分比(percent atheroma volume，PAV)和斑塊總體積(total atheroma volume，TAV)來(lái)評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈病變，這兩項(xiàng)指標(biāo)均可用于評(píng)價(jià)斑塊的變化或消退。薈萃SATURN[10]、REVERSAL[11]、ASTEROID[12]、COSMOS[13]4項(xiàng)他汀類藥物治療CHD并以IVUS評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈斑塊變化的大型臨床試驗(yàn)結(jié)果一致顯示，他汀類藥物治療能顯著降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平，同時(shí)升高載脂蛋白A1(ApoA1)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平，使得冠狀動(dòng)脈斑塊消退。其中，2011年美國(guó)心臟學(xué)年會(huì)上公布的臨床SATURN研究進(jìn)一步證實(shí)他汀類藥物能夠促進(jìn)冠狀動(dòng)脈斑塊消退，而SATURN研究是對(duì)ASTEROID和COSMOS研究的進(jìn)一步驗(yàn)證。適度調(diào)脂有助于冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊的消退(見表1)。

適度調(diào)脂是指他汀類藥物治療達(dá)到減少膽固醇流入斑塊的目標(biāo)值：降低LDL-C>45%(1.81～2.46 mmol/L)，同時(shí)達(dá)到增加膽固醇流出斑塊的目標(biāo)值：升高ApoA1>9%(3.50～3.89 mmol/L)和HDL-C>8%(1.17～1.42 mmol/L)，可以實(shí)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈斑塊的消退。他汀類藥物使冠狀動(dòng)脈斑塊消退的調(diào)脂目標(biāo)值并不一定是指使用大劑量他汀類藥物。

表1 4項(xiàng)有關(guān)調(diào)脂治療與冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊消退的研究結(jié)果Table 1 Results of researches in regression of coronary atherosclerotic plaque treated with lipid-regulating therapy

注：LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，ApoB=載脂蛋白B，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇，ApoA1=載脂蛋白A1，CRP=C反應(yīng)蛋白，PAV=斑塊體積百分比，TAV=斑塊總體積；+表示上升，-表示下降；與試驗(yàn)前比較，*P<0.01，△P<0.001

2.2 抗血小板藥物 作為冠心病二級(jí)預(yù)防的重要措施，抗血小板藥物包括以下3類：環(huán)氧化酶抑制劑(如阿司匹林)、血小板二磷腺苷(ADP)受體拮抗劑(如噻氯吡啶類、氯吡格雷)和血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受體拮抗劑。阿司匹林抗血小板的主要機(jī)制是抑制環(huán)氧化酶，阻礙花生四烯酸衍變?yōu)檠ㄋ谹2，降低血小板的聚集率，還能夠改善內(nèi)皮依賴的血管擴(kuò)張；降低各種炎性遞質(zhì)水平。阿司匹林能夠通過(guò)抑制LDL的氧化和改善內(nèi)皮功能，減緩粥樣硬化的進(jìn)展。阿司匹林的抗氧化作用已在正常血壓和高血壓動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)[14]。目前臨床常用的血小板ADP受體拮抗劑有噻氯吡啶和氯吡格雷，均屬噻吩并吡啶類化合物。氯吡格雷抑制血小板膜ADP受體的作用比噻氯吡啶約強(qiáng)30倍，可降低血液纖維蛋白原水平和黏稠度，且具有抗凝作用。研究表明，ADP受體拮抗劑在降低心血管事件中的作用與穩(wěn)定原有或潛在的易損斑塊相關(guān)[15]。血小板ADP受體拮抗劑的新劑型(普拉格雷、替卡格雷、坎格雷洛)已經(jīng)被評(píng)估。TRITONTIMI-38[16]研究顯示，普拉格雷與氯吡格雷相比，可以顯著地降低心血管死亡、心肌梗死或非致死性腦卒中等終點(diǎn)事件，這種降低不但發(fā)生在治療的早期階段，而且持續(xù)整個(gè)治療期間。而且普拉格雷還能顯著降低支架內(nèi)血栓形成的發(fā)生率，降低幅度達(dá)50%。GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑可抑制纖維蛋白原與血小板膜表面GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合，使血小板GPⅡb/Ⅲa受體被阻斷，不能與纖維蛋白結(jié)合，阻礙血小板相互結(jié)合并聚集，阻斷血小板最后共同通路，抑制多種途徑所誘導(dǎo)的血小板聚集[17]。目前研究開發(fā)的GPⅡb/Ⅲa受體抑制劑按化學(xué)性質(zhì)可分為單克隆抗體阿昔單抗、合成肽類抑制劑如埃替非巴肽等和低分子量非肽仿生物替羅非班3類。

2.3 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI) ACEI僅能中等程度降低血壓，卻能顯著降低心血管事件。ACEI對(duì)血管生理的有益作用不僅歸因于血壓的降低，還要?dú)w因于對(duì)血管緊張素Ⅱ的抑制，以及由此對(duì)炎癥反應(yīng)的抑制。ACEI作用機(jī)制：(1)抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶、血管緊張素Ⅱ的形成；(2)減少緩激肽降解，促使內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮(NO)和依前列醇合成和釋放；(3)抑制交感神經(jīng)遞質(zhì)釋放；(4)抗心血管病理性重構(gòu)。有研究發(fā)現(xiàn)，ACEI治療能顯著降低患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜平均厚度，具有明顯抗動(dòng)脈粥樣硬化作用[18]。因此，抑制斑塊內(nèi)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的活性，能夠減少斑塊的尺寸，減輕血管壁的炎癥反應(yīng)，降低斑塊破裂和血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，最終促進(jìn)易損斑塊的穩(wěn)定。

2.4 抗高血壓藥物 任何能夠降低血壓的藥物均能夠降低環(huán)形壓力，從而促進(jìn)斑塊穩(wěn)定。研究顯示，氨氯地平能顯著降低患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜平均厚度，降低具有高心血管危險(xiǎn)因素人群的ACS發(fā)病率[19]?？垢哐獕核幬镞€可降低靜息和運(yùn)動(dòng)時(shí)血壓、心率，從而降低了脂質(zhì)斑塊纖維帽上的環(huán)形壓力，從而減少斑塊的破裂傾向。

2.5 β-受體阻滯劑 β-受體阻滯劑無(wú)抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗栓、促纖溶或抗痙攣?zhàn)饔?，卻能夠降低再梗死率25%[20]。這可能與其減慢心率并降低血壓，減輕血流對(duì)斑塊的應(yīng)力損傷，減輕炎癥反應(yīng)和血管重塑等作用有關(guān)。

2.6 ω-3脂肪酸 研究顯示，進(jìn)食或補(bǔ)充ω-3脂肪酸的患者其冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊比較穩(wěn)定，且致死性和非致死性心肌梗死的危險(xiǎn)降低，冠狀動(dòng)脈源性猝死的發(fā)生率降低[21]。這可能與其抗心律失常、抗炎、改善內(nèi)皮功能以及降低血小板聚集和延長(zhǎng)出血時(shí)間等作用有關(guān)。

3 小結(jié)

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化是CHD最主要病因，CHD患者發(fā)生急性冠狀動(dòng)脈事件的后果十分嚴(yán)重，常危及生命，而易損斑塊是導(dǎo)致ACS的主要“罪犯”病變。因此，對(duì)易損斑塊的早期識(shí)別，局部治療如介入治療，能迅速開通阻塞的冠狀動(dòng)脈，可短期迅速獲益，挽救瀕死心肌，但全身綜合治療如強(qiáng)化的藥物治療，可延緩疾病進(jìn)展及新發(fā)易損斑塊形成，甚至他汀類藥物能夠促進(jìn)冠狀動(dòng)脈斑塊消退，藥物干預(yù)治療價(jià)格便宜，更易推廣實(shí)施，對(duì)于急性心血管事件的防治具有非常重要的臨床指導(dǎo)意義。

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