瑞舒伐他汀與阿托伐他汀治療冠心病的療效對(duì)比研究

楊 文，劉潔云，秦 雷

在冠心病的藥物治療中，國(guó)內(nèi)外有關(guān)阿托伐他汀的研究較多，其作用已基本得到肯定。瑞舒伐他汀作為進(jìn)入市場(chǎng)的第7種他汀類(lèi)藥物，目前研究表明其調(diào)脂作用強(qiáng)于其他他汀類(lèi)藥物[1]，而有關(guān)其非調(diào)脂作用的研究尚不全面。本研究旨在對(duì)比觀察瑞舒伐他汀和阿托伐他汀對(duì)冠心病患者血脂、炎性指標(biāo)、同型半胱氨酸(Hcy)及頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)的影響，并評(píng)價(jià)兩種藥物的安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2008年10月—2010年4月在我科住院并經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影確診為冠心病的患者150例，其中男77例，女73例。排除以下病例：家族性高膽固醇血癥、治療前1個(gè)月內(nèi)服用影響血脂的藥物、肝炎或肝功能不全、肌病、妊娠或有雌激素使用史者。

1.2 分組及治療方法 采用隨機(jī)數(shù)字表法將150例患者分為A組和B組，其中A組76例，B組74例。所有患者在入選前2周內(nèi)均未服用任何調(diào)脂藥物。在基礎(chǔ)藥物(包括硝酸脂類(lèi)、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類(lèi)或血管緊張素受體拮抗劑、抗血小板制劑等) 治療的同時(shí)，A組使用瑞舒伐他汀(可定，阿斯利康公司)10 mg/次，1次/晚；B組使用阿托伐他汀(阿樂(lè)，北京嘉林藥業(yè)股份有限公司)10 mg/次，1次/晚，均治療12個(gè)月。治療期間兩組患者的飲食習(xí)慣、生活方式及其伴隨疾病所用藥物均與治療前保持一致，不使用影響血脂代謝的其他藥物。分別于治療前和治療后6、12個(gè)月時(shí)測(cè)定并記錄觀察指標(biāo)及不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo) 治療前、治療后6個(gè)月及治療后12個(gè)月時(shí)分別于早晨空腹抽靜脈血，檢測(cè)血脂、肝腎功能、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、Hcy等指標(biāo)，以上指標(biāo)均由專(zhuān)人在MODULAR 全自動(dòng)生化免疫工作站(羅氏公司)進(jìn)行檢測(cè)，并于治療前、治療后6個(gè)月及治療后12個(gè)月時(shí)行頸動(dòng)脈超聲檢查；隨訪過(guò)程中詢(xún)問(wèn)患者有無(wú)肌痛、 肝區(qū)不適、大小便性狀及次數(shù)改變、皮膚瘙癢等不良反應(yīng)。

1.4 彩色多普勒超聲診斷 頸動(dòng)脈超聲檢測(cè)由我院超聲診斷科醫(yī)師專(zhuān)人操作。使用GE LOGIQ 7超聲儀彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率7.5～12.0 MHz。檢查前囑患者休息5 min，取仰臥位，頸部放松，肩部墊高，充分暴露頸部，頭部偏向非檢查側(cè)。測(cè)定頸總動(dòng)脈膨大近端內(nèi)1 cm處及距此遠(yuǎn)心1 cm和近心1 cm處的內(nèi)膜最厚處中層厚度，以左右兩側(cè)共6點(diǎn)的平均值作為結(jié)果[2]。超聲檢查者不了解患者的分組及病史情況。

1.5 倫理要求 本試驗(yàn)遵循赫爾辛基宣言中有關(guān)臨床試驗(yàn)研究的規(guī)定。臨床試驗(yàn)方案經(jīng)開(kāi)封市第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后實(shí)施。每名受試者入選前均簽署知情同意書(shū)，獲取知情同意書(shū)的過(guò)程符合藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料比較 兩組患者的年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、吸煙率、高血壓發(fā)生率、糖尿病發(fā)生率及冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表1)。

2.2 血脂水平比較 兩組患者治療期間均未發(fā)生漏服藥物現(xiàn)象，依從性良好。兩組患者血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL- C)水平在治療前和治療后6、12個(gè)月時(shí)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。組間比較顯示，治療前兩組TC、TG、LDL、 HDL-C水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后6、12個(gè)月時(shí)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；組內(nèi)兩兩比較顯示，兩組治療前、治療后6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)以上指標(biāo)間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表2)。

表1 兩組患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between two groups

注：*為t值

表2 兩組患者治療前后血脂指標(biāo)水平比較Table 2 Comparison of lipid parameters level between two groups before and after treatment

注：與A組比較，△P>0.05；與A組比較，*P<0.05；與治療前比較，☆P<0.05；與治療后6個(gè)月時(shí)比較，▲P<0.05；TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，LDL-C低密度脂蛋白膽固醇，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇

2.3 hs-CRP、Hcy水平和頸動(dòng)脈IMT變化 兩組血清hs-CRP、Hcy水平和頸動(dòng)脈IMT在治療前、治療后6、12個(gè)月時(shí)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。組間比較顯示，治療前兩組hs-CRP、Hcy水平和頸動(dòng)脈IMT比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后6、12個(gè)月時(shí)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；組內(nèi)比較顯示，兩組治療后6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)以上指標(biāo)間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表3)。

2.4 安全性評(píng)價(jià) 治療過(guò)程中兩組均未發(fā)生明顯肌痛、肝區(qū)不適、大小便性狀及次數(shù)改變、皮膚瘙癢等不良反應(yīng)。兩組患者中均有轉(zhuǎn)氨酶輕度升高。瑞舒伐他汀組在治療后6個(gè)月時(shí)5例患者轉(zhuǎn)氨酶升高；治療后12個(gè)月時(shí)患者肝功能均正常。阿托伐他汀組在治療后6個(gè)月時(shí)轉(zhuǎn)氨酶升高者4例；治療后12個(gè)月時(shí)轉(zhuǎn)氨酶升高者1例，但該患者在治療后6個(gè)月時(shí)肝功能正常。以上患者因轉(zhuǎn)氨酶升高水平均未超過(guò)參考值上限的3倍，故未做特殊處理，轉(zhuǎn)氨酶在升高1個(gè)月后復(fù)查均自行恢復(fù)正常。

表3 兩組患者治療前后hs-CRP、Hcy水平及頸動(dòng)脈IMT的比較Table 3 Comparison of hs-CRP，Hcy level and IMT between two groups before and after treatment

注：與A組比較，△P>0.05；與A組比較，*P<0.05；與治療前比較，☆P<0.05；與治療后6個(gè)月時(shí)比較，▲P<0.05;hs-CRP=超敏C反應(yīng)蛋白，Hcy=同型半胱氨酸，IMT=內(nèi)膜中層厚度

3 討論

目前大量研究顯示，他汀類(lèi)藥物能較其他藥物更有效地使血清LDL-C降低到理想水平，并調(diào)節(jié)其他血脂水平，從而降低心血管死亡和主要心血管事件的發(fā)生率[3]，目前已廣泛應(yīng)用于冠心病的一、二級(jí)預(yù)防中。瑞舒伐他汀是目前調(diào)脂效果最強(qiáng)的他汀類(lèi)藥物。有資料顯示，瑞舒伐他汀10 mg降低LDL-C的幅度為45.6%，優(yōu)于同等劑量的阿托伐他汀[4]。本研究再次證實(shí)應(yīng)用瑞舒伐他汀或阿托伐他汀6個(gè)月時(shí)即可使冠心病患者血清TC、TG、LDL-C水平明顯下降，HDL-C水平升高，應(yīng)用12個(gè)月時(shí)以上作用更明顯；且相較于阿托伐他汀，瑞舒伐他汀的作用更強(qiáng)。

他汀類(lèi)降脂藥還具有調(diào)脂以外的其他作用[5]，如改善血管內(nèi)皮功能、抑制血管平滑肌增殖、抑制血小板聚集和防止血栓形成、穩(wěn)定粥樣斑塊及抗炎等，從而降低冠狀動(dòng)脈危險(xiǎn)事件的發(fā)生率。hs-CRP不僅是機(jī)體非特異炎性反應(yīng)的一種敏感標(biāo)志物，還是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、演變和進(jìn)展相關(guān)的促炎因子，是冠心病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6-7]。多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，他汀類(lèi)藥物可以降低hs-CRP水平，從而減少冠狀動(dòng)脈事件的發(fā)生[8]。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)高Hcy血癥是心血管的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9]。國(guó)內(nèi)亦有研究表明阿托伐他汀能夠降低不穩(wěn)定心絞痛患者的血Hcy水平[10]。本研究表明冠心病患者經(jīng)瑞舒伐他汀或阿托伐他汀治療后，hs-CRP、Hcy水平在治療6個(gè)月后即明顯降低，而治療12個(gè)月時(shí)以上指標(biāo)進(jìn)一步下降。并且相較于阿托伐他汀，瑞舒伐他汀對(duì)hs-CRP、Hcy的降低作用更強(qiáng)；兩種藥物在治療過(guò)程中均未發(fā)生過(guò)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

大量國(guó)內(nèi)外研究表明，頸動(dòng)脈粥樣硬化與心腦血管疾病有密切關(guān)系，是判斷冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)因素[11]。頸動(dòng)脈超聲簡(jiǎn)單易行，目前已作為觀察頸動(dòng)脈斑塊變化的一種簡(jiǎn)便有效的方法[12]。本研究結(jié)果亦顯示，瑞舒伐他汀與阿托伐他汀在治療6個(gè)月后可明顯降低冠心病患者頸動(dòng)脈IMT，治療12個(gè)月后頸動(dòng)脈IMT下降更為顯著，提示兩種他汀類(lèi)藥物應(yīng)用6個(gè)月均可延遲或逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程，治療12個(gè)月時(shí)作用更明顯。且瑞舒伐他汀治療者的頸動(dòng)脈IMT較阿托伐他汀治療者下降更明顯，提示相較于阿托伐他汀，瑞舒伐他汀對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程的延遲或逆轉(zhuǎn)作用更強(qiáng)。

本研究對(duì)冠心病的治療及預(yù)后有指導(dǎo)意義，再一次證實(shí)他汀類(lèi)藥物在冠心病治療中的重要作用，同時(shí)表明瑞舒伐他汀的作用更為顯著，但對(duì)于老年人或合并輕度肝功能不全患者應(yīng)用瑞舒伐他汀的安全性及獲益亦需進(jìn)一步研究證實(shí)。

1 Nissen SE,Nicholls SJ,Sipahi I,et al.Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis[J].J Am Med Assoc,2006,295(13):1556-1565.

2 Bolts ML,Dijk JM,Oren A,et al.Carotid intima-media thickness,arterial stiffness and risk of cardiovascular disease:current evidence [J].Hypertens,2002,20(12):2317-2325.

3 Glynn RJ,Danielson E,Fonseca FA,et al.A randomized trial of rosuvastatin in the prevention of venous thromboembolism [J].New Engl J Med,2009,360(18):1851-1861.

4 瑞舒伐他汀中國(guó)注冊(cè)臨床研究協(xié)作組.瑞舒伐他汀治療中國(guó)高膽固醇血癥患者療效和安全性的隨機(jī)雙盲多中心對(duì)照研究[J].中華心血管病雜志，2007，35(3):207-211.

5 于福恩，萬(wàn)明花，孫紅國(guó)，等.他汀類(lèi)藥物多效性臨床應(yīng)用新進(jìn)展[J].山東醫(yī)藥，2011，51(1)：114-115.

6 潘永瑜，劉芳，劉蓓菁.老年冠心病患者超敏 C-反應(yīng)蛋白水平與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊檢出情況分析[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2009，12(7) :1209-1210.

7 童海.高敏 C 反應(yīng)蛋白與動(dòng)脈粥樣硬化[J].中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志，2010，18(9) :746-750.

8 Li JJ,Yang P,Liu J,et al.Impact of 10 mg rosuvastatin daily or alter-nate-day on lipid profile and inflammatory markers[J].Clin Chim Acta,2012,413(1/2):139-142.

9 孫琪，劉卓，陳雪.冠心病患者頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度與血漿同型半胱氨酸及ApoB/ApoA-I的相關(guān)性[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2012，7(19)：131-133.

10 李云霞，蔡九英，張雅卓.苦碟子聯(lián)合阿托伐他汀對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛患者血脂影響研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2011，14(10)：3425.

11 謝靜.頸動(dòng)脈超聲結(jié)合危險(xiǎn)因素在冠心病診斷中的意義[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2010，18(9)：1263.

12 O′Leary DH,Bots ML.Imaging of atherosclerosis:carotid intima-media thickness[J].Eur Heart J,2010,1(14):1682-1689.