1 H－MRS在乳腺癌中的應(yīng)用進展

馮蘇 綜述 李紅 審校

近年來乳腺癌的病死率在歐美國家居女性惡性腫瘤首位，在我國大城市也已成為女性惡性腫瘤第一位。MRI對軟組織分辨力的優(yōu)勢使其在乳腺疾病的診斷中得到廣泛應(yīng)用，而能反映病變生化代謝信息的MRS也逐漸受到關(guān)注。MRS作為MRI檢查的重要補充不僅可以鑒別乳腺腫瘤的良惡性，提高MRI診斷的特異性，還可用于判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及觀察腫瘤的化療效果[1]。目前，1H－MRS已被建議作為乳腺良惡性腫瘤鑒別診斷的特異性的輔助手段。

MRS概念及成像原理

MRS是利用MR現(xiàn)象和化學(xué)位移作用，進行特定原子核及其化合物定量分析的方法。主要使用一個外加磁場激發(fā)一個體素內(nèi)的原子核，使原子核的弛豫特征發(fā)生改變，即化學(xué)位移，原子核由于能量和相位的變化被感應(yīng)器接收，形成的信號稱為自由感應(yīng)衰減（free inductiondecay，F(xiàn)ID），經(jīng)變換顯示為波譜。每個波譜是由不同的共振頻率的原子核產(chǎn)生的多個共振峰組成。由于不同化合物中原子核的化學(xué)位移不同，可以依據(jù)其在MRS中共振峰的位置加以鑒別。MRS中以橫坐標(biāo)代表化學(xué)位移，縱坐標(biāo)代表代謝產(chǎn)物信號強度。

乳腺1 H－MRS成像技術(shù)及影響因素

1.乳腺癌的分子改變基礎(chǔ)

腫瘤獲得能量的主要途徑是通過糖酵解[2]，高度的糖酵解可生成大量的細(xì)胞代謝產(chǎn)物[3]，如脂肪酸、核苷酸等，進而導(dǎo)致膽堿及其代謝產(chǎn)物增加。乳腺1H－MRS主要測量組織內(nèi)Cho的含量[4]，而絕大多數(shù)正常乳腺實質(zhì) MRS表現(xiàn)為在0～2ppm處可見一高而寬的脂峰／乳酸峰（Lip／Lac），而3.2ppm處無復(fù)合 Cho峰[5]。

2.乳腺1 H－MRS成像技術(shù)

要獲得清晰可辨波譜的關(guān)鍵是技術(shù)因素，最主要是設(shè)備的抑水、抑脂和勻場性能。由于乳腺結(jié)構(gòu)的特殊性，乳腺1H－MRS對于水和脂質(zhì)信號的抑制要求更高，尤其是在短回波時間成像序列中，脂肪抑制相對于水抑制更困難。均勻的磁場亦是獲得可析性波譜的重要前提，磁場均勻度一般要求達(dá)到10－6ppm。

MRS成像技術(shù)可分為單體素技術(shù)、多體素技術(shù)及雜合技術(shù)[6]。目前大多數(shù)乳腺 MRS研究應(yīng)用單體素技術(shù)，即數(shù)據(jù)采集來自單一體素。其優(yōu)點是采集時間短，波譜的分辨率高，但不能同時檢測多個病灶。多體素技術(shù)感興趣區(qū)更大，體素更小，可以獲得大視野內(nèi)多個不均質(zhì)的病變區(qū)域及正常腺體的波譜，但應(yīng)用仍處于早期階段、其臨床應(yīng)用發(fā)展面臨著很大的技術(shù)挑戰(zhàn)，包括空間分辨力低、信噪比低、掃描時間長、相比腦MRS較差的勻場及抑脂效果等[7]。雜合技術(shù)是結(jié)合激勵回波采樣－多體素技術(shù)和自旋回波序列－多體素成像技術(shù)兩種定位技術(shù)的波譜分析方法。

3.影響乳腺1 H－MRS成像因素

影響乳腺MRS敏感性的主要因素有核的敏感性和濃度、磁場強度及均勻性、設(shè)備壓水、壓脂性能、體素大小和位置、信噪比、空間分辨力及患者合作程度等，其中磁場均勻性、設(shè)備壓水、壓脂性能、體素大小和位置尤為重要，另外，帶負(fù)電荷的對比劑也會影響膽堿濃度，使其比實際濃度小，從而影響波譜成像[8]。而選擇中性的對比劑，可以減少這個影響。

MRS在乳腺癌診斷中的應(yīng)用價值

1.乳腺良惡性病變的鑒別診斷

乳腺Cho峰的定性分析：Stanwell等[9]認(rèn)為根據(jù)1H－MRS 3.20ppm處復(fù)合Cho峰診斷乳腺病變的敏感度為80%，特異度為86%，并指出Cho峰并不是乳腺惡性腫瘤的特異表現(xiàn)，部分無癥狀志愿者及哺乳期女性也可出現(xiàn)Cho峰；但是對復(fù)合Cho峰進一步解析會發(fā)現(xiàn)3.22ppm處磷酸膽堿（PC）峰見于乳腺癌患者，診斷特異度可達(dá)100%，敏感度沒有變化。Sitter等[10]發(fā)現(xiàn)結(jié)合其他代謝物（如甘氨酸等）的波譜檢測，可以提高乳腺癌的診斷及預(yù)后的評價。

乳腺Cho峰的定量研究：為鑒別乳腺病變，有必要對復(fù)合Cho峰進行定量研究。關(guān)于膽堿含量的定量方法有半定量及絕對定量。目前國內(nèi)研究采用的都是半定量方法。定量MRS包括兩個步驟，評估各種代謝物的信號幅度及通過參照物把信號幅度轉(zhuǎn)化為濃度。進行絕對定量的基本要素之一是選擇參照，乳腺組織中缺少恒定的參照物。Bolan等[11]采用水作為內(nèi)參照物進行在體乳腺內(nèi)復(fù)合膽堿的定量發(fā)現(xiàn)，惡性病變中膽堿含量明顯高于良性病變，并提示該方法可用于診斷可疑病變并監(jiān)測治療反應(yīng)。但是這種方法有其局限性，因為乳腺組織中水的含量主要取決于脂肪組織的含量，脂肪含量隨月經(jīng)周期發(fā)生周期性變化，而不同的乳腺病變，其含水量也有很大差異。采用外部參照物，是用已知的外部模型的濃度與活體內(nèi)被測定物質(zhì)的濃度進行比較，常用硫酸酮溶液作為對照模型。Stanwell等[9]采用外參照法進行乳腺MRS定量測定得出，惡性腫瘤的敏感度和特異度分別為80%和100%。研究提出乳腺癌膽堿復(fù)合物的質(zhì)量摩爾濃度為0.7～11.5mmol／kg，而腫塊型病灶的膽堿質(zhì)量摩爾濃度比非腫塊型病灶高，這可能是因為非腫塊型病灶中摻雜一些脂肪組織，影響了 MRS的敏感性[5]。Bolan等[11]的研究以1.38mmol／kg作為鑒別良惡性病變的閾值，但其診斷敏感度僅為46%。另有相關(guān)研究[12]表明細(xì)胞內(nèi)含膽堿化合物的濃度升高程度與腫瘤的惡性程度有關(guān)，惡性度較高者比惡性度較低者的膽堿濃度高。

2.乳腺1 H－MRS檢測腋窩淋巴結(jié)的應(yīng)用

乳腺癌早期常有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，腋窩淋巴結(jié)的評價對乳腺癌分期、診斷和治療意義重大，準(zhǔn)確判斷腋窩淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移程度不僅可以降低淋巴結(jié)清掃術(shù)后的并發(fā)癥，且有助于選擇最佳的治療方案。盡管動態(tài)增強MRI有利于轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的檢出，但其假陽性率高，而能早期發(fā)現(xiàn)哨兵淋巴結(jié)是MRS研究的優(yōu)勢之一。研究發(fā)現(xiàn)，已發(fā)生轉(zhuǎn)移的腋窩淋巴結(jié)的膽堿水平明顯升高，因此，在一定程度上乳腺1H－MRS可判斷腋窩淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移。Yeung等[13]將腋窩淋巴結(jié)的1H－MRS結(jié)果與細(xì)針活檢結(jié)果比較得出，1H－MRS的敏感度、特異度和準(zhǔn)確度分別82%、100%和90%。Seenu等[14]在活體的1H－MRS研究中發(fā)現(xiàn)，甘油磷酸膽堿磷酸二酯（GPC－PC）、膽堿（Cho）、乳酸（lactic acid）、丙氨酸（Ala）和二磷酸尿苷葡萄糖（UDPG）水平在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中明顯增高。另外GPC－PC／Thr（甘油磷酸膽堿磷酸二酯／蘇氨酸）比率也明顯增高，如果以此為標(biāo)記，MRS檢測腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度分別為80%、91%、88%。所以，應(yīng)用MRS監(jiān)測乳腺腋窩淋巴結(jié)的生化改變，能夠監(jiān)測到常規(guī)組織病理學(xué)所不能發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)移灶。

3.乳腺1 H－MRS監(jiān)測乳腺癌新輔助化療早期療效的應(yīng)用

新輔助化療（neoadjuvant chem－otherapy，NCT）近年來逐漸被推廣應(yīng)用于乳腺癌的綜合治療，已成為局部進展期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[15]。

MRI已越來越多地用來評估接受新輔助化療的局部晚期乳腺癌。隨著乳腺癌的進展，瘤體內(nèi)的tCho含量將明顯增高，而經(jīng)NCT有效治療后，腫瘤細(xì)胞增殖活性降低，生長代謝明顯減弱，細(xì)胞逐漸凋亡、壞死，細(xì)胞密度下降，tCho的含量隨之降低，1H－MRS譜線上的tCho峰出現(xiàn)對應(yīng)的變化。然而，病灶的大小或動態(tài)對比增強MRI在化療后的幾個星期才會出現(xiàn)變化。1H－MRS可以無創(chuàng)傷性檢測組織內(nèi)部生化代謝并反應(yīng)其生物學(xué)特性，從而了解腫瘤生物學(xué)行為、進展、病理生理學(xué)及治療反應(yīng)等，能在腫瘤形態(tài)學(xué)發(fā)生變化前，早期有效的預(yù)測新輔助化療的療效，指導(dǎo)臨床選擇個體化的有效的治療方案。

近年來應(yīng)用MRS檢測新輔助化療后腫瘤的早期動態(tài)變化結(jié)果顯示，一般檢測化療后Cho峰減少30%即認(rèn)為腫瘤對化療有反應(yīng)[16]。

Tozaki等[17]通過兩組病例對照發(fā)現(xiàn)，MRS比DWI在對化療早期變化更敏感。但是，MRS在非局限性病灶如浸潤性導(dǎo)管癌的化療療效監(jiān)測中應(yīng)用十分受限[18]。乳腺1H－MRS檢測不足及敏感性的技術(shù)改進

Haddadin等[19]對MRS在乳腺癌診斷中的價值進行回顧性評價認(rèn)為，MRS并不能單獨應(yīng)用于乳腺癌的診斷和鑒別，由于很多腫瘤中的膽堿含量較低，而許多良性病灶也會表現(xiàn)出膽堿含量的增加。將MRI和MRS結(jié)合則可以提高乳腺癌診斷的敏感性、特異性和準(zhǔn)確率。對于MRS在觀察乳腺癌治療效果方面的作用，由于不同研究中檢查參數(shù)設(shè)置和觀測時間的差異，迄今未得出一致性結(jié)論。乳腺癌化療后會表現(xiàn)出膽堿水平的下降或Cho峰的消失。而實際上，化療后腫瘤體積的縮小，可能對Cho峰的檢測造成障礙，治療過程中腫瘤組織會發(fā)生一些病理變化，如壞死液化等，會導(dǎo)致腫瘤內(nèi)代謝物的質(zhì)變和量變[20]，從而影響Cho峰的檢測。

空間分辨力低是1H－MRS診斷乳腺腫瘤的技術(shù)限制之一，由于空間分辨力主要依賴于腫瘤的大小，因此小病灶（＜15mm）內(nèi)的膽堿很難被檢測到。Nelson等[21]對1.5T、3.0T、4.0T及7.0T1H－MRS對比研究發(fā)現(xiàn)，高磁場1H－MRS有相對更高的空間分辨力。另外通過應(yīng)用2D和3D技術(shù)提高空間分辨力，已普遍應(yīng)用于腦腫瘤的診斷中，而其在乳腺腫瘤診斷中的應(yīng)用尚處于初步摸索階段。

乳腺組織結(jié)構(gòu)的特殊性（脂肪和腺體相混合，組織不均）導(dǎo)致信噪比（SNR）的降低和均場不均勻，使用高磁場1H－MRS可以提高SNR；多通道相控陣線圈、MR脈沖序列及手動磁場的改進亦可提高波譜質(zhì)量。乳腺中脂肪的存在，會在3.2ppm附近出現(xiàn)很大的脂質(zhì)波峰，產(chǎn)生的偽影常影響附近的Cho峰，增加回波時間可提高對比度，但因MRS掃描時間過長，很難常規(guī)應(yīng)用[22]。Masi等[23]通過動物實驗得出，平均回波時間可有效抑制脂質(zhì)偽影。

乳腺1 H－MRS展望

MRS在乳腺癌的早期診斷、生物學(xué)評價、新輔助化療早期療效監(jiān)測等方面具有獨特的優(yōu)勢。由于其低敏感性及技術(shù)方面的因素，使其目前在臨床上的應(yīng)用受到很大的限制，但作為MRI的輔助檢查手段，MRS有其獨特的應(yīng)用價值。隨著MR技術(shù)及免疫組化技術(shù)的發(fā)展，進一步闡釋乳腺癌MRI表現(xiàn)與其生物學(xué)預(yù)后因子間的關(guān)系已成為可能。相信經(jīng)過不斷的完善及改進，1H－MRS在乳腺影像檢查方面將有更廣闊的臨床應(yīng)用前景。

[1]Meladze NV，Kuchuk PV，Abduraimov AB，et al.Proton magnetic resonance spectroscopy in the diagnosis of breast cancer[J].Vestn Rentgenol Radiol，2011，9（4）：31－36.

[2]De Berardinis R，Lum JJ，Hatzivassiliou G，et al.The biology of cancer：metabolic reprogramming fuels cell growth and proliferation[J].Cell Metab，2008，7（1）：11－20.

[3]Feron O.Pyruvate into lactate and back：from the Warburg effect to symbiotic energy fuel exchange in cancer cells[J].Radiother Oncol，2009，92（3）：329－333.

[4]Sardanelli F，F(xiàn)austo A，DiLeo G，et al.In vivo proton MR spectroscopy of the breast using the total choline peak integral as a marker of malignancy[J].AJR，2009，192（6）：1608－1617.

[5]Bartella L，Thakur S，Morris E，et al.Enhancing nonmass in the breast：evaluation with1H－MR spectroscopy[J].Radiology，2007，245（1）：80－87.

[6]Burtscher IM，Holtas S.Proton MR spectroscopy in clinical routine[J].J Magn Reson Imaging，2001，13（4）：560－567.

[7]梅昂，許建榮，華佳.乳腺多體素1H－MRS研究進展[J].國際醫(yī)學(xué)放射學(xué)雜志，2010，33（5）：428－431.

[8]Baltzer PA，Gussew A.Effect of contrast agent on the results of in vivo1H－MRS of breast tumors－is it clinically significant？[J].NMR Biomed，2012，25（1）：67－74.

[9]Stanwell P，Gluch L，Clark D，et al.Specificity of choline metabolites for in vivo diagnosis of breast cancer using1H－MRS at 1.5T[J].Eur Radiol，2005，15（5）：1037－1043.

[10]Sitter B，Bathen TF，Singstad TE，et.al.Quantification of metabolites in breast cancer patients with different clinical prognosis using HR MAS MR spectroscopy[J].NMR Biomed，2010，23（4）：424－431.

[11]Bolan PJ，Meisamy S，Baker EH，et al.In vivo quantification of choline compounds in the breast with1H MR spectroscopy[J].Magn Reson Med，2003，50（6）：1134－1143.

[12]Leach MO，Verrill M，Glaholm J，et al.Measurements of human breast cancer using magnetic resonance spectroscopy：a review of clinical measurements and a report of localized31P measurements of response to treatment[J].NMR Biomed，1998，11（7）：314－340.

[13]Yeung DKW，Cheung HS，Tse GMK.Human breast lesions：characterization with contrast－enhanced in vivo proton MR spectroscopy initial results[J].Radiology，2001，220（1）：40－46.

[14]Seenu V，Pavan Kumar MN，Sharma U，et al.Potential of magnetic resonance spectroscopy to detect metastasis in axillary lymph nodes in breast cancer[J].Magn Reson Imaging，2005，23（10）：1005－1010.

[15]Charfare H，Li mongelli S，Purushotham AD.Neoadjuvant chemotherapy in breast cancer[J].Br Surg，2005，92（1）：14－20.

[16]Rastogi P，Anderson SJ，Bear HD，et al.Preoperative chemotherapy：updates of national surgical adjuvant breast and bowel project protocols B－18and B－27[J].J Clin Oncol，2008，26（5）：778－785.

[17]Tozaki M，Oyama Y，F(xiàn)ukuma E，et al.Predicting pathological response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer with quantitative1H－MR spectroscopy using the external standard method[J].J Magn Reson Imaging，2010，31（4）：895－902.

[18]Sharma U，Baek HM，Su MY.Jagannathan NRIn vivo1H MRS in the assessment of the therapeutic response of breast cancer patients[J].NMR Biomed，2011，24（6）：700－711.

[19]Haddadin IS，McIntosh A，Meisamy S，et al.Metabolite quantification and high－field MRS in breast cancer[J].NMR Biomed，2009，22（1）：65－76.

[20]Meisam y S，Bolan PJ，Baker EH，et al.Neoadjuvant chemotherapy of locally advanced breast cancer：predicting response with in vivo1H－MR spectroscopy apilot study at 4T[J].Radiology，2004，233（2）：424－431.

[21]Nelson MT，Everson LI，Garwood M，et al.MR Spectroscopy in the diagnosis and treatment of breast cancer[J].Semin Breast Dis，2008，11（2）：100－105.

[22]黃美善，李牧蘭，任志生，等.1H－MRS在乳腺腫瘤診斷的應(yīng)用進展，中國婦幼保健，2011，26（35）：5641－5642.

[23]Masi JM，Sell CA，Phan C，et al.Cartilage MR imaging at 3.0 versus that at 1.5T：preliminary results in a porcine model[J].Radiology，2005，236（1）：140－150.