基于風(fēng)險評估的制藥用水系統(tǒng)驗證

于恒賓 賈曉艷 馬義嶺

（香港奧星集團(tuán)，河北石家莊050000）

1 概念和定義

從原料的角度分類，中國藥典將制藥用水分為飲用水（Drinking Water）、純化水（Purified Water）和注射用水（Water for Injection）；歐洲藥典和WHO GMP將其分為飲用水、純化水、高純水和注射用水；美國藥典將其分為飲用水、純化水、血液透析用水（Water for Hemodialysis）、注射用水和純蒸汽（Pure Steam）。

從產(chǎn)品的角度分類，制藥用水分為抑菌注射用水（Bacteriostatic Water for Injection）、滅菌吸入用水（Sterile Water for Inhalation）、滅菌注射用水（Sterile Waterfor Injection）、滅菌沖洗用水（SterileWaterfor Irrigation）和滅菌純化水（Sterile Purified Water）等。

2 制藥用水系統(tǒng)的驗證生命周期

ISPE良好實踐指南的“制藥用水和蒸汽系統(tǒng)調(diào)試與確認(rèn)”曾嘗試把項目管理、調(diào)試和確認(rèn)、日常操作結(jié)合到驗證生命周期這個概念內(nèi)，其基本包括：（1）項目啟動和概念設(shè)計；（2）設(shè)計：初步設(shè)計和詳細(xì)設(shè)計；（3）采購和施工；（4）調(diào)試和確認(rèn)；（5）日常操作；（6）系統(tǒng)生命周期中的維護(hù)驗證狀態(tài)：日常監(jiān)測、定期維護(hù)、周期性驗證。

2.1 設(shè)計階段

通常是在對制藥用水系統(tǒng)的項目信息了解后進(jìn)入設(shè)計階段并形成文件。驗證V模型描述了在確認(rèn)過程中進(jìn)行測試的3類文件：用戶需求說明、功能設(shè)計說明、詳細(xì)設(shè)計說明。根據(jù)項目執(zhí)行的策略和大小，這些文件可以合并在一起。然而，測試需求仍然需要分成3個階段，在不同確認(rèn)階段的測試項目應(yīng)重點考慮文件中描述的要求。

用戶提出的其他技術(shù)要求同樣需要進(jìn)行測試。比如EHS管理體系或者其他不影響產(chǎn)品質(zhì)量的項目，都需要測試并形成文件記錄以滿足特定的要求。這些可能會是交付的調(diào)試測試計劃和報告的一部分。GMP要求的測試項目必須包含在確認(rèn)方案中。

2.2 用戶需求說明

用戶需求說明URS（User Requirement Specification）在概念設(shè)計階段形成，并在整個項目生命周期內(nèi)不斷審核及更新。如果可能，URS應(yīng)該在詳細(xì)設(shè)計說明之前定稿。URS應(yīng)避免在確認(rèn)活動開始之后進(jìn)行變更，這樣會浪費大量時間來修改確認(rèn)方案及重復(fù)測試。在最終設(shè)計確認(rèn)過程中應(yīng)對URS進(jìn)行詳細(xì)審核以保證設(shè)計情況滿足用戶期望。URS的審核結(jié)果可以匯總到最終設(shè)計確認(rèn)報告中。

URS應(yīng)說明制藥用水系統(tǒng)在生產(chǎn)和分配系統(tǒng)中的要求。一般來講，URS應(yīng)該說明整體要求、制藥用水系統(tǒng)的性能要求。這些說明會定義出關(guān)鍵質(zhì)量屬性的標(biāo)準(zhǔn)，包括制藥用水的質(zhì)量說明，比如TOC、電導(dǎo)率、微生物及內(nèi)毒素等。制藥用水系統(tǒng)的設(shè)計要求有可能受供水質(zhì)量、季節(jié)變化等因素的影響。供水的質(zhì)量應(yīng)該在FDS（功能設(shè)計說明）、DDS（詳細(xì)設(shè)計說明）中注明。

URS應(yīng)說明直接影響的制藥用水系統(tǒng)的用途，這些項目應(yīng)該在PQ中測試和確認(rèn)，測試要求應(yīng)該注明。

2.3 功能設(shè)計說明

FDS可以是一個或者多個文件，描述直接影響的水和蒸汽系統(tǒng)如何來執(zhí)行功能要求。一般來說，進(jìn)行采購和安裝之后，F(xiàn)DS的功能應(yīng)該在調(diào)試和OQ中測試和確認(rèn)。

2.4 詳細(xì)設(shè)計說明

DDS可以是一個或者多個文件，用來描述如何建造直接影響的水和蒸汽系統(tǒng)。一般來說，采購施工和安裝完成后，DDS在IQ中測試及確認(rèn)。

2.5 系統(tǒng)影響性評估

每一個系統(tǒng)都有它的功能作用，根據(jù)圖紙在物理上的可分割性對系統(tǒng)進(jìn)行界限的劃分。一般來說，直接影響系統(tǒng)包括：（1）純化水制備系統(tǒng)；（2）純化水儲存和分配管網(wǎng)系統(tǒng)。

間接影響系統(tǒng)為直接影響系統(tǒng)提供支持，如飲用水系統(tǒng)（飲用水的水質(zhì)需要有長期的日常監(jiān)測記錄文件作支持）。

2.6 部件關(guān)鍵性評估

組成系統(tǒng)的部件一般是在P&ID圖上有唯一編號的，部件也可能是操作單元或者小型設(shè)備。

關(guān)鍵部件是指部件的操作、接觸、控制數(shù)據(jù)、報警或者失效對制藥用水質(zhì)量有直接影響的部件，如純化水制備系統(tǒng)中的RO/EDI最終工藝中與純化水接觸的部件。

非關(guān)鍵部件是指部件的操作、接觸、控制數(shù)據(jù)、報警或者失效對水和蒸汽質(zhì)量是間接或者無影響的部件。一般非關(guān)鍵部件包括：（1）多介質(zhì)過濾器排放管路的壓力表；（2）如果一個工藝步驟單元（比如多介質(zhì)、軟化器）是非關(guān)鍵工藝步驟，那么所有組成部件被認(rèn)為是非關(guān)鍵部件。如果某個工藝單元在其系統(tǒng)中的重要性越來越高，那么這個工藝單元會包括更多的關(guān)鍵部件。

2.7 風(fēng)險評估

風(fēng)險評估用于確定所有潛在危險及其對患者安全、產(chǎn)品質(zhì)量及數(shù)據(jù)完整性的影響，應(yīng)對藥品生產(chǎn)全過程中的制藥用水系統(tǒng)可能存在的潛在風(fēng)險進(jìn)行評估。

根據(jù)風(fēng)險評估的結(jié)果，決定驗證活動的深度和廣度，將影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵風(fēng)險因素作為制藥用水系統(tǒng)驗證活動的重點，通過適當(dāng)增加測試頻率、延長測試周期或增加測試的挑戰(zhàn)性等方式來證實系統(tǒng)的安全性、有效性、可靠性。

水系統(tǒng)數(shù)據(jù)的趨勢分析可以作為風(fēng)險評估的一部分。這些數(shù)據(jù)可以說明該直接影響的水系統(tǒng)處于驗證的狀態(tài)（這些記錄文件可以證明水質(zhì)持續(xù)合格）。不正常的或者不符合預(yù)期的水質(zhì)趨勢、實際數(shù)據(jù)的變化都說明該系統(tǒng)應(yīng)該停止使用，進(jìn)行SOP審核和重新確認(rèn)，以糾正水質(zhì)關(guān)鍵屬性的超標(biāo)趨勢。

2.8 設(shè)計確認(rèn)

在施工之前，制藥用水系統(tǒng)的設(shè)計文件（URS、FDS、DDS等）都要逐一進(jìn)行檢查以確保系統(tǒng)能夠完全滿足URS及GMP中的所有要求。設(shè)計確認(rèn)應(yīng)該持續(xù)整個設(shè)計階段，從概念設(shè)計到開始采購施工，應(yīng)該是一個動態(tài)的過程。設(shè)計確認(rèn)的形式是多樣的和不固定的，會議記錄、參數(shù)計算書、技術(shù)交流記錄、郵件等都是設(shè)計確認(rèn)的證明文件。但是，目前的通用做法是在設(shè)計文件最終確定后總結(jié)一份設(shè)計確認(rèn)報告，其中包括對URS的審核報告。

2.9 采購和施工

采購和施工是在任何一個項目中都存在的管理活動。各公司應(yīng)該有專門的部門進(jìn)行管理以保證直接影響的水和蒸汽系統(tǒng)的項目采購和施工能夠成功完成并有文件記錄。

采購活動必須保證采購的材料符合設(shè)計文件說明。設(shè)備材料的接收應(yīng)該對其質(zhì)量及型號等進(jìn)行檢查，并記錄。一份良好的材料接收檢查記錄有利于調(diào)試和安裝確認(rèn)的執(zhí)行。

施工方應(yīng)該在施工過程中形成施工文件，這些施工文件對于調(diào)試和確認(rèn)都是很重要的。項目前的采購和施工文件計劃會加速施工、調(diào)試和確認(rèn)的進(jìn)度。

2.10 調(diào)試

調(diào)試應(yīng)該是一個有良好計劃、文件記錄和工程管理的，用于設(shè)備系統(tǒng)啟動和移交給最終用戶的方法，并且保證設(shè)備和系統(tǒng)的安全性能和功能性能均能夠滿足設(shè)計要求和用戶期望。確認(rèn)活動提供由質(zhì)量部門審核通過的文件記錄，這些記錄證明用戶接收到的設(shè)備或者系統(tǒng)可以生產(chǎn)和分配符合一定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的水和蒸汽系統(tǒng)。

制藥用水系統(tǒng)的操作者應(yīng)該特別關(guān)注調(diào)試和確認(rèn)計劃，此計劃可以提高調(diào)試和確認(rèn)的效率，并減少費用（時間、人力、物力）。調(diào)試和確認(rèn)計劃應(yīng)該確保所有的確認(rèn)活動全面而且不重復(fù)。質(zhì)量部門應(yīng)該參與調(diào)試和確認(rèn)計劃的建立。

2.11 安裝確認(rèn)

在安裝確認(rèn)中，一般把制藥用水的制備系統(tǒng)和儲存分配系統(tǒng)分開進(jìn)行。

2.11.1 安裝確認(rèn)需要的文件

安裝確認(rèn)需要的文件主要有：

（1）由質(zhì)量部門批準(zhǔn)的安裝確認(rèn)方案；

（2）竣工文件包：工藝流程圖、管道儀表圖、部件清單及參數(shù)手冊、電路圖、材質(zhì)證書、焊接資料、壓力測試、清洗鈍化記錄等；

（3）關(guān)鍵儀表的技術(shù)參數(shù)及校準(zhǔn)記錄；

（4）安裝確認(rèn)中用到的儀表的校準(zhǔn)報告；

（5）系統(tǒng)操作維護(hù)手冊；

（6）系統(tǒng)調(diào)試記錄，如FAT和SAT記錄。

2.11.2 安裝確認(rèn)的測試項目

安裝確認(rèn)的測試項目主要有：

（1）竣工版的工藝流程圖、管道儀表圖或其他圖紙的確認(rèn)；

（2）部件的確認(rèn)；

（3）儀器儀表的校準(zhǔn)；

（4）部件和管路材質(zhì)和表面光潔度；

（5）焊接及其他管路連接方法的文件；

（6）管路壓力測試、清洗鈍化的確認(rèn)；

（7）系統(tǒng)坡度和死角的確認(rèn)；

（8）公用工程的確認(rèn)；

（9）自控系統(tǒng)的確認(rèn)。

2.12 運行確認(rèn)

2.12.1 運行確認(rèn)需要的文件

運行確認(rèn)需要的文件主要有：

（1）由質(zhì)量部門批準(zhǔn)的運行確認(rèn)方案；

（2）供應(yīng)商提供的功能設(shè)計說明、系統(tǒng)操作維護(hù)手冊；

（3）系統(tǒng)操作維護(hù)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程；

（4）系統(tǒng)安裝確認(rèn)記錄及偏差報告。

2.12.2 運行確認(rèn)的測試項目

運行確認(rèn)的測試項目主要有：

（1）系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的確認(rèn)；

（2）檢測儀器的校準(zhǔn)；

（3）儲罐呼吸器確認(rèn)；

（4）自控系統(tǒng)的確認(rèn)；

（5）制備系統(tǒng)單元操作的確認(rèn)；

（6）制備系統(tǒng)的正常運行；

（7）儲存分配系統(tǒng)的確認(rèn)。

2.13 性能確認(rèn)

制藥用水系統(tǒng)的性能確認(rèn)一般采用3階段法，在性能確認(rèn)過程中制備和儲存分配系統(tǒng)不能出現(xiàn)故障和性能偏差。

第1階段：連續(xù)取樣2～4周，按照藥典檢測項目進(jìn)行全檢。目的是證明系統(tǒng)能夠持續(xù)產(chǎn)生和分配符合要求的純化水或者注射用水，同時為系統(tǒng)的操作、消毒、維護(hù)SOP的更新和批準(zhǔn)提供支持。

第2階段：連續(xù)取樣2～4周，目的是證明系統(tǒng)在按照相應(yīng)的SOP操作后能夠持續(xù)生產(chǎn)和分配符合要求的純化水或者注射用水。對于熟知的系統(tǒng)設(shè)計，可適當(dāng)減少取樣次數(shù)和檢測項目。

第3階段：根據(jù)已批準(zhǔn)的SOP對純化水或者注射用水系統(tǒng)進(jìn)行日常監(jiān)控。測試從第1階段開始持續(xù)1年，從而證明系統(tǒng)長期的可靠性能，以評估季節(jié)變化對水質(zhì)的影響。

3 制藥用水系統(tǒng)的日常監(jiān)測、定期維護(hù)及周期性驗證

3.1 日常監(jiān)測

在性能確認(rèn)完成后，應(yīng)對系統(tǒng)進(jìn)行綜合評價，并根據(jù)第3階段的結(jié)果建立一個日常監(jiān)測方案。在日常取樣監(jiān)測中，使用點的取樣頻率（通常為一些最小頻率）比在性能確認(rèn)中已確定的采樣頻率小。對于注射用水系統(tǒng)，必須保證每月所有的使用點都被檢測到，關(guān)鍵的取樣點根據(jù)工藝需要進(jìn)行日常監(jiān)測。對于較大的分配系統(tǒng)，可以輪流采樣保證每個采樣點每月可以采集1次。對于純化水及純蒸汽系統(tǒng)，其系統(tǒng)影響性風(fēng)險較低，比注射用水的日常監(jiān)測頻次可適當(dāng)降低。所有這些與日常監(jiān)測的取樣計劃需記錄在SOP中。

應(yīng)當(dāng)至少每年進(jìn)行1次水系統(tǒng)質(zhì)量回顧。系統(tǒng)年度審核幫助用戶了解系統(tǒng)隨時間的變化趨勢，還可以基于數(shù)據(jù)分析調(diào)整系統(tǒng)設(shè)定的報警限和行動限，甚至調(diào)整相關(guān)SOP。系統(tǒng)質(zhì)量回顧不能僅限于水質(zhì)取樣的結(jié)果，應(yīng)該是系統(tǒng)的綜合回顧。

3.2 定期維護(hù)

應(yīng)根據(jù)系統(tǒng)維護(hù)程序?qū)χ扑幱盟到y(tǒng)進(jìn)行維護(hù)，主要包括：系統(tǒng)的維護(hù)頻率、不同部件的維護(hù)的方法、維護(hù)的記錄、合格備件的控制等。對系統(tǒng)進(jìn)行定期維護(hù)后，可不必進(jìn)行再驗證，如有必要只需進(jìn)行連續(xù)的水質(zhì)檢測。

3.3 周期性驗證

要確保制藥用水系統(tǒng)在整個使用周期內(nèi)良好運行，需要在一定時間的運行后定期進(jìn)行再驗證。這應(yīng)包括系統(tǒng)的使用定期性能評估結(jié)果、系統(tǒng)變更的性質(zhì)和程度、系統(tǒng)未來預(yù)期使用的變更，以及公司合適的質(zhì)量系統(tǒng)。

4 結(jié)語

本文介紹了典型的制藥用水系統(tǒng)的基礎(chǔ)知識和驗證流程，并舉例進(jìn)行了說明，符合目前法規(guī)和指南的常規(guī)要求。對制藥用水系統(tǒng)驗證而言，還需要考慮工藝對制藥用水和純蒸汽的具體要求、系統(tǒng)的關(guān)鍵性和復(fù)雜性以及用戶的質(zhì)量管理體系。

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