基于轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的腫瘤治療

柯蔚 沈朋

?綜 述?

基于轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的腫瘤治療

柯蔚 沈朋★

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)主要強(qiáng)調(diào)各個(gè)學(xué)科之間的相互合作，不但重視“實(shí)驗(yàn)室基礎(chǔ)研究成果”與“臨床應(yīng)用”相互轉(zhuǎn)化，而且更應(yīng)重視“臨床實(shí)踐”對(duì)“實(shí)驗(yàn)室基礎(chǔ)研究”的反饋。腫瘤診治作為醫(yī)學(xué)研究重點(diǎn)，如何更好的貫徹轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的理念尤為重要，在此將從靶向藥物個(gè)體化用藥、循環(huán)腫瘤細(xì)胞檢測(cè)、腫瘤熱療等方面闡述轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)在腫瘤治療中的成功應(yīng)用，促進(jìn)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)在腫瘤治療領(lǐng)域發(fā)揮作用。

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)；腫瘤治療；靶向藥物；循環(huán)腫瘤細(xì)胞；熱療

近幾十年來(lái)，生命科學(xué)研究有著重大突破，干細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)、人類(lèi)基因組測(cè)序的完成等研究產(chǎn)生了深遠(yuǎn)意義，促進(jìn)了生命科學(xué)的發(fā)展。但這些基礎(chǔ)研究?jī)H有極少部分真正應(yīng)用于臨床，給病人帶來(lái)益處，這個(gè)現(xiàn)實(shí)問(wèn)題引發(fā)了學(xué)術(shù)界思考，Choi[1]在1992年正式提出了“從實(shí)驗(yàn)臺(tái)到病床（bench to bedside）”這一概念，強(qiáng)調(diào)了由“實(shí)驗(yàn)室基礎(chǔ)研究成果”轉(zhuǎn)化到“臨床應(yīng)用”的重要性。此后這一概念備受重視，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health，NIH）前任院長(zhǎng)Zerhouni[2]在2003年正式提出轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)（translational medicine）。對(duì)于轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的概念，不同研究領(lǐng)域有不同的定義，概述之，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)不僅需要“bench to bedside”，也要“bedside to bench”，強(qiáng)調(diào)實(shí)驗(yàn)室研究與臨床應(yīng)用的雙向轉(zhuǎn)化（B to B 模式）[3]。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)已經(jīng)受到廣泛重視，國(guó)際上創(chuàng)辦了《Science Translational Medicine》，《Journal of Translational Medicine》， 《Translational Research》等雜志，專(zhuān)門(mén)為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)提供學(xué)術(shù)平臺(tái)。中國(guó)生命科學(xué)研究領(lǐng)域的專(zhuān)家們對(duì)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)這一概念同樣十分重視，多次闡述、強(qiáng)調(diào)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的作用及意義[4,5,6]，引起了醫(yī)學(xué)界的廣泛重視。戴尅戎[7]院士更是國(guó)內(nèi)較早關(guān)注轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的專(zhuān)家，并一直積極強(qiáng)調(diào)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)在當(dāng)前醫(yī)學(xué)界的重要性，為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)在中國(guó)的發(fā)展做出了重要貢獻(xiàn)。

盡管轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)被廣泛認(rèn)識(shí)、接受，但大家往往更加重視“bench to bedside”這一過(guò)程，而忽視了臨床對(duì)基礎(chǔ)研究的反饋?zhàn)饔茫璧K了實(shí)驗(yàn)室與臨床更好的結(jié)合，而這恰恰是臨床發(fā)展非常重要的推動(dòng)力量。目前醫(yī)學(xué)工作者需要更重視轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)，促進(jìn)基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用的結(jié)合，推動(dòng)臨床醫(yī)學(xué)更快的發(fā)展。

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)在腫瘤研究中顯得格外重要，進(jìn)入21世紀(jì)，腫瘤已經(jīng)成為人類(lèi)三大死亡原因之一[8]，大量的科研經(jīng)費(fèi)用于腫瘤學(xué)基礎(chǔ)研究，我們對(duì)腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移、耐藥等諸多問(wèn)題有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)，然而臨床方面腫瘤病人的生存率在近20年中并未得到顯著改善[9]，我們需要將更多的基礎(chǔ)研究應(yīng)用于臨床上，并根據(jù)臨床需求進(jìn)行基礎(chǔ)研究，從而改善腫瘤病人的生存期。目前，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)在腫瘤研究中已經(jīng)發(fā)揮作用，并取得了一定的成果,特別是基于轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的腫瘤分子標(biāo)志物應(yīng)用，已經(jīng)在腫瘤診治中發(fā)揮作用[10]，國(guó)內(nèi)多位學(xué)者[11,12]在綜述中很好的總結(jié)了腫瘤分子標(biāo)志物在臨床的應(yīng)用，強(qiáng)調(diào)了檢測(cè)腫瘤分子標(biāo)志物可以幫助診斷，但沒(méi)有具體結(jié)合臨床情況闡述其在指導(dǎo)治療、預(yù)測(cè)療效等方面的作用，下文將進(jìn)一步總結(jié)這方面的研究，下面將闡述轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)在腫瘤治療中的成功應(yīng)用。

1 表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）與肺癌

肺癌是全球范圍內(nèi)腫瘤相關(guān)死亡的首要原因，約占腫瘤相關(guān)死亡人數(shù)的18%[13]。根據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)（American Cancer Society）2012年最新公布的數(shù)據(jù)顯示，盡管從1975年至2007年有各種新的藥物、治療方法的產(chǎn)生及應(yīng)用，但肺癌5年生存率僅12%延長(zhǎng)到16%[9]。我們需要突破瓶頸，尋找新的治療方法，并用有效的檢測(cè)手段來(lái)指導(dǎo)治療、提示預(yù)后。表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）藥物即是非常重要的一種藥物，包括表皮生長(zhǎng)因子受體單克隆抗體及表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑。EGFR-TKIs第一代藥物包括吉非替尼（Ge fi tinib）、厄洛替尼（Erlotinib），多項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，EGFR-TKIs作為二、三線(xiàn)治療藥物在晚期非小細(xì)胞肺癌中療效肯定，但是吉非替尼、厄洛替尼的有效率不高[14,15]。專(zhuān)家們開(kāi)始探索EGFR-TKIs治療非小細(xì)胞肺癌效率欠佳的原因，在亞洲進(jìn)行的多中心III期隨機(jī)研究（IPASS）很好的回答了這一問(wèn)題，試驗(yàn)結(jié)果提示EGFR突變型患者，吉非替尼組相較于化療組無(wú)進(jìn)展生存期（Progression-Free-Survival，PFS）和總有效率（overall response-rate，ORR）均有顯著優(yōu)勢(shì)（9.5 vs 6.3個(gè)月，P＜0.0001；71.2% vs 47.3%，P=0.0001）。但對(duì)EGFR野生型患者，吉非替尼組PFS和ORR較化療組差[16]。該研究說(shuō)明通過(guò)EGFR突變型的檢測(cè)可作為吉非替尼的療效預(yù)測(cè)指標(biāo)。西班牙學(xué)者Rosell等[17]報(bào)道的非隨機(jī)臨床試驗(yàn)、中國(guó)的OPTIMAL研究[18]、日本學(xué)者M(jìn)aemondo等[19]進(jìn)行臨床研究均進(jìn)一步驗(yàn)證了IPASS研究結(jié)果，說(shuō)明基因檢測(cè)對(duì)靶向藥物療效的預(yù)測(cè)十分重要。第一代EGFR-TKIs（吉非替尼、厄洛替尼）對(duì)非小細(xì)胞肺癌的療效值得肯定，但大多數(shù)EGFR突變的病人最終發(fā)展為獲得性耐藥，基礎(chǔ)科學(xué)研究者對(duì)耐藥問(wèn)題進(jìn)行了深入研究，目前發(fā)現(xiàn)主要的耐藥機(jī)制包括：繼發(fā)性EGFR突變及癌基因激酶轉(zhuǎn)換系統(tǒng)（Alternative mechanisms for activating downstream signaling）[20]。根據(jù)基礎(chǔ)研究結(jié)果，已經(jīng)有數(shù)種第二代EGFR-TKIs藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，例如PF-00299804（PF-299），是一個(gè)口服、能與表皮生長(zhǎng)因子受體激酶區(qū)的催化部位不可逆結(jié)合的小分子酪氨酸激酶抑制劑，臨床試驗(yàn)證明在晚期非小細(xì)胞肺癌病人的二、三線(xiàn)治療中，PF-299組 ORR、PFS 顯著高于厄洛替尼組，提示PF-299療效可能超過(guò)第一代EGFR-TKIs[21]?；谵D(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的作用，EGFR-TKIs在肺癌中的應(yīng)用已經(jīng)相當(dāng)成熟，并且通過(guò)EGFR基因檢測(cè)等手段指導(dǎo)了臨床用藥，而在臨床與基礎(chǔ)研究的共同作用下，新的靶向藥物進(jìn)入臨床，為肺癌病人帶來(lái)新的曙光。

2 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）單克隆抗體與大腸癌

大腸癌為常見(jiàn)的實(shí)體腫瘤，在美國(guó)是第三個(gè)腫瘤相關(guān)死亡的病因[9]。以氟尿嘧啶類(lèi)、奧沙利鉑、伊立替康為基礎(chǔ)的化療是轉(zhuǎn)移性大腸癌治療的經(jīng)典方案[22]，晚期大腸癌患者的預(yù)后較差， VEGF單克隆抗體（貝伐珠單克隆抗體）改善了轉(zhuǎn)移性大腸癌的預(yù)后。臨床前動(dòng)物模型證實(shí)VEGF單克隆抗體可以減少腫瘤血管的生成，從而產(chǎn)生抗腫瘤作用[23]，根據(jù)基礎(chǔ)研究結(jié)果，研究者開(kāi)展了一系列臨床試驗(yàn)。Hurwitz等[24]在2004年公布了一項(xiàng)隨機(jī)III期臨床試驗(yàn)， 402例轉(zhuǎn)移性大腸癌患者接受了貝伐珠單克隆抗體+ IFL（ fl uorouracil and leucovorin，氟尿嘧啶+亞葉酸）治療，411例接受了安慰劑+ IFL治療，貝伐珠單克隆抗體+ IFL相較于安慰劑+ IFL組PFS和ORR均有顯著優(yōu)勢(shì)（10.6 vs 6.2個(gè)月，P＜0.001；44.8% vs 34.8%，P=0.004），并且貝伐珠單克隆抗體+ IFL組中位生存期為20.3月，安慰劑+ IFL組為15.6月（HR=0.66，P＜0.001）。貝伐珠單克隆抗體改善了晚期大腸癌病人的預(yù)后，但并非多數(shù)大腸癌病人都適用，我們需要發(fā)現(xiàn)抗血管藥物的療效預(yù)測(cè)指標(biāo)，通過(guò)各種檢測(cè)手段來(lái)指導(dǎo)臨床用藥。已有臨床試驗(yàn)報(bào)道，提示了幾種抗血管藥物的療效預(yù)測(cè)指標(biāo)。一項(xiàng)基于AVAGAST研究的回顧性研究分析中指出，病人血漿中內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A（VEGF-A）高水平者較低水平者有更好的OS（P=0.07），而腫塊中的神經(jīng)纖毛蛋白（neuropilin-1）表達(dá)低的患者OS較好（P=0.06）[25]，提示我們臨床上可能通過(guò)檢測(cè)VEGF-A及neuropilin-1來(lái)指導(dǎo)治療。目前抗血管藥物尚沒(méi)有明確的療效預(yù)測(cè)指標(biāo)，基礎(chǔ)研究者、臨床工作均在積極探索中，希望找到指導(dǎo)抗血管藥物臨床用藥的檢測(cè)指標(biāo)。

3 循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulating tumor cell，CTC）與乳腺癌診治

根據(jù)WHO2004年的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，全球范圍內(nèi)乳腺癌是女性腫瘤相關(guān)死亡的首要原因[8]，在基礎(chǔ)研究專(zhuān)家與臨床學(xué)者共同努力下，從1975年至2007年乳腺癌5年生存率已經(jīng)從75%上升到90%，是預(yù)后較好的一種實(shí)體腫瘤[9]。乳腺癌預(yù)后的改善離不開(kāi)靶向藥物的發(fā)展，特別是曲妥珠單克隆抗體在HER2陽(yáng)性乳腺癌病人中的廣泛應(yīng)用，改善了病人的預(yù)后，為乳腺癌治療提供了新的治療方案[26,27,28]。然而一部分病人經(jīng)過(guò)化療、內(nèi)分泌治療、靶向治療后，最終會(huì)復(fù)發(fā)并因此死亡，所以探索如何早期檢測(cè)乳腺癌轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)、預(yù)測(cè)治療療效十分重要，而CTC作為近年來(lái)新生的一種檢測(cè)方法備受關(guān)注。CTC檢測(cè)可以預(yù)測(cè)化療療效，指導(dǎo)術(shù)后輔助治療方案的選擇，Pachmann等[29]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究，一共入組了91例初治手術(shù)后的乳腺癌病人，分別在手術(shù)前、每個(gè)化療周期前、每個(gè)化療周期后檢測(cè)了CTC水平，發(fā)現(xiàn)CTC值可歸納為3種典型的表現(xiàn)類(lèi)型：細(xì)胞數(shù)量下降型（減少大于10倍），中間型（細(xì)胞數(shù)目改變介于細(xì)胞數(shù)量下降型與細(xì)胞數(shù)量增加型之間），細(xì)胞數(shù)量增加型（增加大于10倍）。隨訪40個(gè)月后數(shù)據(jù)顯示22%的病人出現(xiàn)復(fù)發(fā)，細(xì)胞數(shù)量下降型與細(xì)胞數(shù)量增加型兩組之間無(wú)復(fù)發(fā)生存率（relapse-free survival）有顯著差異（P=0.001），說(shuō)明外周血CTC在化療后增加10倍提示復(fù)發(fā)可能性大，可以預(yù)測(cè)輔助治療的療效。CTC也可以預(yù)測(cè)腫瘤患者的預(yù)后，2004年新英格蘭雜志上報(bào)道了一項(xiàng)前瞻性多中心的臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)治療前檢測(cè)的CTC基礎(chǔ)值小于5個(gè)/7.5 mL者和治療3～4周后再次檢測(cè)的CTC＜5個(gè)/7.5 mL者均有更長(zhǎng)的中位無(wú)病生存期（median progression-free survival，mPFS）及總生存期（overall survival，OS）[30]。該研究繼續(xù)隨訪了這批病人2年，并在多個(gè)時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)CTC，得出結(jié)論試驗(yàn)中每次測(cè)得的CTC≥5個(gè)/7.5 mL的患者預(yù)后最差[31]。有一項(xiàng)對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人展開(kāi)的回顧性研究同樣證實(shí)CTC＜5個(gè)/7.5 mL的患者有良好的生存期，并且與病人的ER、PR、HER2狀態(tài)及轉(zhuǎn)移病灶部位無(wú)關(guān)[32]。Nole等[33]在2008年報(bào)道的臨床試驗(yàn)證實(shí)治療前CTC水平與PFS相關(guān)，并且持續(xù)上升或維持在CTC≥5個(gè)/7.5 mL的患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)大于CTC＜5個(gè)/7.5 mL者。而Liu等[34]的研究進(jìn)一步證明在有可測(cè)量病灶的轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人中，CTC值與影像學(xué)上疾病進(jìn)展呈正相關(guān)，提示CTC檢測(cè)可以成為一種有效的療效評(píng)價(jià)方法。2010年Bidard等[35]企圖探究CTC是否能作為貝伐珠單克隆抗體聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效預(yù)測(cè)指標(biāo)，結(jié)果提示貝伐珠單克隆抗體聯(lián)合化療治療的病人中，CTC并沒(méi)有明確的療效預(yù)測(cè)能力，對(duì)此分析可能是貝伐珠單克隆抗體的抗血管作用影響了腫瘤細(xì)胞進(jìn)入外周血的過(guò)程，而研究CTC下降是否與貝伐珠單克隆抗體療效相關(guān)還有待于進(jìn)一步研究。該實(shí)驗(yàn)不同于上述研究，將CTC閾值調(diào)整為3個(gè)/7.5 mL，發(fā)現(xiàn)基線(xiàn)CTC＜3個(gè)/7.5 mL的患者疾病進(jìn)展時(shí)間（time to progression, TtP）更長(zhǎng)（P＜0.05）。CTC在乳腺癌臨床內(nèi)分泌治療及化療方面具有療效預(yù)測(cè)、提示預(yù)后等作用，并且可能用于預(yù)測(cè)貝伐珠單克隆抗體的療效，極具有檢測(cè)價(jià)值，但CTC檢測(cè)的臨床應(yīng)用還需依賴(lài)于檢測(cè)手段的發(fā)展，并且CTC閾值的確定仍要更多的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行探究。

4 伊馬替尼與胃腸間質(zhì)瘤

近十年來(lái)，隨著基礎(chǔ)研究的深入，醫(yī)學(xué)界對(duì)胃腸間質(zhì)瘤的認(rèn)識(shí)上了一個(gè)臺(tái)階，靶向治療為胃腸間質(zhì)瘤病人帶來(lái)了預(yù)后的改善。約85%的胃腸間質(zhì)瘤病人伴有KIT或PDGFRA基因突變，這種突變與胃腸間質(zhì)瘤的發(fā)生及伊馬替尼的治療療效密切相關(guān)[36]。盡管伊馬替尼藥效顯著，但是如何提高有效率、伊馬替尼耐藥等臨床問(wèn)題促使研究者進(jìn)一步探索。目前臨床研究已經(jīng)證實(shí)，KIT外顯子11突變的病人對(duì)伊馬替尼效率最高，而KIT無(wú)突變或者PDGFRA突變者療效差[37]，通過(guò)檢測(cè)臨床預(yù)后因子及伊馬替尼療效預(yù)測(cè)因子，臨床上對(duì)伊馬替尼的應(yīng)用趨于合理及個(gè)體化，然而伊馬替尼的耐藥性仍需要更多的研究。伊馬替尼耐藥包括原發(fā)性耐藥及繼發(fā)性耐藥，原發(fā)性耐藥指應(yīng)用伊馬替尼6個(gè)月內(nèi)腫瘤出現(xiàn)進(jìn)展的情況，臨床上2%～4%的病人盡管伴有KIT基因突變，卻有原發(fā)性耐藥，其機(jī)制具體不詳。最新有基礎(chǔ)研究證實(shí)促分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號(hào)通路激活可能是造成伊馬替尼在KIT基因突變病人中原發(fā)性耐藥的重要機(jī)制[38]，為臨床上原發(fā)性耐藥的預(yù)測(cè)提供了新的檢測(cè)方法。相對(duì)于原發(fā)性耐藥，繼發(fā)性耐藥機(jī)制研究的更加透徹，目前認(rèn)為最主要的原因是KIT基因發(fā)生了第二次突變，目前已知的二次突變主要發(fā)生在KIT基因的外顯子13、14、17、18上[36,39]，通過(guò)檢測(cè)這些外顯子可預(yù)測(cè)伊馬替尼的耐藥。舒尼替尼為一種最近研發(fā)的多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑，已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中顯示出其治療繼發(fā)性KIT基因外顯子13、14突變者的有效性[40]，為伊馬替尼耐藥的病人帶來(lái)新的治療機(jī)會(huì)。臨床探索與基礎(chǔ)研究成果相互轉(zhuǎn)化為胃腸間質(zhì)瘤病人帶來(lái)了生存獲益，大大促進(jìn)了胃腸間質(zhì)瘤的診治發(fā)展，KIT基因、PDGFRA基因等檢測(cè)指導(dǎo)了靶向治療，而更多的基礎(chǔ)研究成果將依據(jù)臨床的需求轉(zhuǎn)化為臨床治療工具，為病人帶來(lái)更好的治療手段。

5 腫瘤熱療與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)

腫瘤熱療已經(jīng)成為一種新興的有效的腫瘤治療手段，并被廣泛用于臨床上。盡管古希臘名醫(yī)Hippocrates已經(jīng)開(kāi)始利用提高體溫的方法治療腫瘤[41]，但腫瘤熱療在數(shù)千年時(shí)間里并未受到重視，而真正使腫瘤熱療廣泛應(yīng)用于臨床的重要推動(dòng)因素之一，即為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)?，F(xiàn)代研究者們根據(jù)熱療抗腫瘤的現(xiàn)象開(kāi)展了許多研究，探索腫瘤熱療的抗腫瘤機(jī)制。其中，腫瘤免疫因素在熱療抗腫瘤作用中發(fā)揮著重要因素，主要機(jī)制包括熱休克蛋白的產(chǎn)生（heat shock protein, HSPs）、抗原提呈細(xì)胞（NK細(xì)胞及樹(shù)突狀細(xì)胞）激活、增加淋巴細(xì)胞的粘附作用及淋巴細(xì)胞游走（lymphocyte traf fi cking）等[42]。除了免疫因素作用，腫瘤壞死因子α、血清降鈣素原均與全身熱療相關(guān)[43]。最近又有研究證實(shí)，熱療（41～42.5℃）可以通過(guò)下調(diào)BRCA2基因從而抑制同源重組（homologous recombination，HR），阻礙DNA損傷修復(fù)[44]，該機(jī)制的發(fā)現(xiàn)十分有臨床意義，不僅使那些BRCA2基因正常表達(dá)的病人有接受多聚（ADP核糖）多聚酶（PARP-1）抑制劑——PARP-1為一種重要的DNA損傷修復(fù)酶， PARP-1抑制劑是最新研發(fā)的針對(duì)BRCA基因缺陷病人的抗腫瘤藥物——治療的機(jī)會(huì)，而且說(shuō)明熱療可以阻礙DNA損傷修復(fù)，提示我們熱療結(jié)合DNA損傷劑（如化療藥物）可以增加療效。大量腫瘤熱療的機(jī)制探索支持了其抗腫瘤的療效，并且指導(dǎo)臨床如何更有效的應(yīng)用熱療。歐洲及北美進(jìn)行的一項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)局部熱療可以增加化療療效[45]，而且放療聯(lián)合局部熱療也可以提高復(fù)發(fā)性乳腺癌、盆腔腫瘤的治療療效[46,47]。目前腫瘤熱療的臨床療效已經(jīng)獲得了充分的肯定，本臨床研究團(tuán)隊(duì)也就熱療療效的機(jī)制進(jìn)行了探索，試驗(yàn)共入組了30例晚期實(shí)體腫瘤病人，在病人接受熱療前后抽取外周血，發(fā)現(xiàn)熱療后病人外周血中髓源性抑制細(xì)胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）、NK細(xì)胞、T-抑制細(xì)胞明顯下降，說(shuō)明了局部熱療抗腫瘤作用與免疫細(xì)胞相關(guān)[48]，下面我們將開(kāi)展更多的研究，探索熱療療效的預(yù)測(cè)因素。近幾年基礎(chǔ)研究研發(fā)的磁性納米粒子可以與腫瘤靶向藥物結(jié)合，在交變磁場(chǎng)中產(chǎn)生熱量，實(shí)現(xiàn)磁流體熱療[49]，2011年Creixell等[50]報(bào)道了一項(xiàng)臨床前研究，研究者將磁性納米粒子與表皮生長(zhǎng)因子結(jié)合，作用于表達(dá)表皮生長(zhǎng)因子受體的細(xì)胞株上，結(jié)果在交變磁場(chǎng)中細(xì)胞活力及克隆存活（clonogenic survival）明顯下降，預(yù)示著其臨床應(yīng)用的光明前景。腫瘤熱療在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的積極推動(dòng)下已經(jīng)成為重要的腫瘤治療方法之一，依賴(lài)磁性納米粒子等先進(jìn)的基礎(chǔ)研究成果，腫瘤熱療有著巨大發(fā)展前景，而通過(guò)更多的探索發(fā)現(xiàn)熱療療效的預(yù)測(cè)也越來(lái)越重要。

綜上所述，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)已成功促進(jìn)了腫瘤治療的發(fā)展，為腫瘤病人帶來(lái)了新的希望。隨著轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)貫徹于臨床醫(yī)學(xué)、基礎(chǔ)科研領(lǐng)域，我們要更側(cè)重從臨床應(yīng)用的需要出發(fā)，根據(jù)實(shí)際需要向基礎(chǔ)研究者反饋，通過(guò)基礎(chǔ)研究解決問(wèn)題，再進(jìn)入臨床應(yīng)用階段，最終實(shí)現(xiàn)這一完整的循環(huán)體系，才能更好的診治疾病，造?；颊摺?/p>

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Tumor treatment based on translational medicine

KE Wei, SHEN Peng★
(Department of Medical Oncology, The First Af fi liated Hospital of College of Medicine, Zhejiang University, Zhejiang, Hangzhou 310003, China)

The focus of translational medicine is to increase the cooperation among different scienti fi c fi elds. Translational medicine not only needs more attention about a two-way road (Bench-to-Bedside and Bedside-to-Bench), but also requires higher emphasis on that basic medical science research gets great feedback from clinical medicine. Translational medicine plays a very important role in cancer research area. Therefore individualized therapy of targeted medicine, testing circulating tumor cells, hyperthermia, which successfully developed based on translational medicine, will be presented in this article to mature the application of translational medicine in cancer treatment.

Translational medicine; Cancer treatment; Targeted medicine; Circulating tumor cells; Hyperthermia

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，浙江，杭州310003

★通訊作者：沈朋，E-mail:shenp@zju.edu.cn