染料法與聯合法前哨淋巴結活檢技術在女性低危甲狀腺乳頭狀癌中的應用

吳偉力 王甌晨 張筱驊 尤捷 李權 黃督平 金純 項友群 李煥斌

染料法與聯合法前哨淋巴結活檢技術在女性低危甲狀腺乳頭狀癌中的應用

吳偉力 王甌晨 張筱驊 尤捷 李權 黃督平 金純 項友群 李煥斌

頸淋巴結轉移是影響甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）患者生存的一個重要因素[1]。近年來前哨淋巴結活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）作為一項檢測淋巴結轉移狀態(tài)的微創(chuàng)方法,在乳腺癌、惡性黑色素瘤、宮頸癌和甲狀腺癌中逐漸推廣。在乳腺癌中SLNB因其預測腋淋巴結轉移狀態(tài)的高敏感性及高準確率，已經公認可以替代常規(guī)腋淋巴結清掃作為乳腺癌分期的依據。SLNB在乳腺癌中的成功應用為其在其它實體瘤包括甲狀腺癌中的應用樹立了典范。但是乳腺和甲狀腺解剖結構不盡相同，乳腺癌的淋巴引流大部分有順序推進的過程，而甲狀腺癌淋巴轉移的順序路徑尚未完全明確，而且甲狀腺癌合并的基礎病變（如橋本病、結節(jié)性甲狀腺腫）也可能影響其淋巴引流，因此SLNB在甲狀腺癌中是否有類似乳腺癌的預測意義，還有待進一步證實。本研究設計在年齡＜45歲的女性單側低危的甲狀腺乳頭狀癌（T1～2N0M0）患者中分別采用染料法和聯合法進行SLNB并作對比研究，比較兩種技術的優(yōu)劣，同時幫助確定SLNB在該類型亞組甲狀腺乳頭狀癌中的實用價值。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2005-01—2010-01溫州醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院和第三醫(yī)院行SLNB的臨床頸淋巴結陰性的甲狀腺乳頭狀癌患者，術前經細針穿刺證實，體檢、B超及CT檢查均未發(fā)現頸部腫大淋巴結。入選標準：女性、年齡＜45歲，術前B超檢查為單側單發(fā)病灶，腫瘤局限于腺體內未突破被膜、直徑＜4cm。排除標準：既往頸部手術史，妊娠，有亞甲藍過敏史。共有90例符合條件的患者。年齡23～44歲（中位年齡35.1歲）；腫瘤最大徑0.8～3.7cm（平均1.3cm）。52%位于右側腺葉，48%位于左側腺葉。采用簡單隨機分組法將患者分為兩組，每組各45例，分別采用單用染料法和染料與核素聯合法進行SLNB，然后行患側功能性頸淋巴結清掃術。本研究設計方案經醫(yī)院倫理委員會審核同意?；颊咝g前由經管醫(yī)師行知情告知，簽署知情同意書。

1.2 SLNB方法

1.2.1 染料法組 患者頸叢麻醉滿意后，取仰臥位，肩部抬高，常規(guī)消毒鋪巾。采用頸前弧形切口，切開皮膚、皮下、頸闊肌，沿頸白線打開顯露甲狀腺，確定病變腫塊位置，于腫瘤旁腺體內注射亞甲藍約1.0ml，保持甲狀腺處于原來解剖位置，3min后快速阻斷甲狀腺上下極血管，常規(guī)切除患側腺葉。然后探查甲狀腺周圍（主要包括Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ區(qū)），確定藍染的前哨淋巴結。

1.2.2 聯合法組 手術前1d下午經皮穿刺于甲狀腺腫塊內注射99m锝標記的硫膠體約0.5ml，分別于注射后10～15min和次日術前30min應用SPECT進行淋巴顯像，取得靜態(tài)淋巴顯像圖。術中再于腺體內注射亞甲藍，在切除病變腺葉后，肉眼觀察藍染淋巴結，γ探測儀探測氣管前及頸內靜脈區(qū)放射性藥物熱點的分布，切取藍染淋巴結和/或計點數最高的SLN。

1.2.3 術中判定SLN的標準 （1）任何藍染的淋巴結；（2）或任何淋巴結其體內放射活性與最終活檢床之比至少為3；（3）或任何淋巴結其體外放射活性與最終活檢床之比至少為10。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件，率的比較采用四格表精確檢驗和行×列表χ2檢驗法。SLNB參數的計算：敏感度=真陽性/（真陽性+假陰性），特異度=真陰性/（真陰性+假陽性），準確性=（真陽性+真陰性）/總數，陰性預測值=真陰性/（假陰性+真陰性）。

2 結果

染料法和聯合法SLNB的比較見表1。

表1 染料法和聯合法SLNB的比較[例（%）]

由表1可見，聯合法組的SLN檢出率明顯高于染料組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。染料法組中假陰性率38.9%（7/18），陰性預測值61.1%（11/18）)，準確率82.1%（32/39）；而聯合法組中假陰性率14.3%（3/21），陰性預測值85.7%（18/21），準確率93.3%（42/45），兩組比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。

3 討論

SLN被定義為腫瘤轉移的首站淋巴結，可以判斷腫瘤是否存在淋巴結轉移。其理論基礎是實體瘤的淋巴結轉移在生物學上遵循順序轉移的過程，即先通過集合淋巴管到達前哨淋巴結，再往下一級淋巴結擴散。SLNB的意義不是提高生存率，而是獲得診斷和預后信息，從而幫助確定下一步手術方式和全身治療方案。近年來SLNB技術已廣泛應用于乳腺癌、惡性黑色素瘤，在其它實體瘤包括甲狀腺癌中也逐漸應用。在早期乳腺癌中SLNB已經成為外科腋淋巴結分期的一種標準手術，可以避免高達75%不必要的腋淋巴結清掃[2]。

不同實體瘤的淋巴結轉移有不同的生物學特點，對于甲狀腺乳頭狀癌，其生物學行為較好，甲狀腺癌淋巴結轉移的風險依據其發(fā)病年齡和腫瘤大小而不同，年齡是甲狀腺癌最重要的預后因素。根據AJCC/UICC分期，年齡＞45歲的甲狀腺癌伴頸淋巴結轉移屬于III期（高危組）而＜45歲的甲狀腺癌伴頸淋巴結轉移屬于I期（低危組）。年輕低危的PTC患者頸淋巴結清掃后發(fā)現有一定頻率的轉移（75%），但只有＜3%的遠處轉移（通常在肺部），治療后20年無病生存率達99%[3]，這種高淋巴結轉移但極佳預后的特征提示擴大手術并未給大部分患者帶來臨床獲益，而頸部根治性淋巴結清掃術后并發(fā)癥如肩部功能障礙以及頸部麻木和神經痛等，這也提示了SLNB在年輕低危的PTC患者應用前景。

目前對頸淋巴結陽性的甲狀腺癌行根治性的頸淋巴結清掃可以減少局部復發(fā)和遠處轉移已無爭議。對頸淋巴結陰性的甲狀腺癌，其爭議在于其相對高的淋巴結轉移率（50%～80%），如果不進行頸淋巴結清掃，其頸部復發(fā)概率在1.4%～30%，5年病死率在0.9%～17%[4]。另外由于B超技術水平的發(fā)展提高了陽性或可疑淋巴結的檢出率，降低了頸淋巴結陰性患者的比例。而且術后服用甲狀腺素片進行終生TSH抑制治療也能改善這些患者的預后。基于上述原因，臨床頸淋巴結陰性的甲狀腺乳頭狀癌，如果SLN陰性，就沒有必要進行進一步的淋巴結清掃。

我們設想聯合法的兩種方法能夠相互補充。單用染料法成功率較低的原因可能是術中不可避免的甲狀腺周圍結構破壞，和或注射染料時對甲狀腺微小的擾動干擾了淋巴引流，以及術中對II、III區(qū)前哨淋巴結的探查受切口和視野的限制。而核素顯像能提示中央區(qū)之外的SLN，從而指導術中γ探測儀檢測，提高檢出率。本研究SLN的檢出率染料法組86.7%，聯合組100%，總體93.3%，準確率染料法組82.1%，聯合組93.3%，總體88.1%。報道的SLN染料法組的檢出率65%～95%，平均83%，核素法77%～100%，平均96%，準確率80%～100%[4-12]。核素法能提高轉移淋巴結的檢出率已有共識，所以從實驗設計角度來講聯合核素和亞甲藍可以提高PTC的SLN檢出率，我們的研究結果也證實此觀點。

假陰性率是SLNB技術的一個重要質量指標，在早期乳腺癌中美國建議檢出率＞85%，假陰性率＜5%可以免于腋淋巴清掃[13]。本研究中的假陰性率染料法38.9%，聯合法14.3%。國外報道的假陰性率在10.0%～17.9%[6-7,9,12]。染料法假陰性率高的原因可能是部分SLN分布在中央區(qū)之外（筆者之前研究報道SLN分布在中央區(qū)的比例在85%）[14]，也可能PTC的淋巴轉移有其獨特的生物學特征，類似胃癌、食管癌腫瘤細胞容易從第1站淋巴結逸脫而轉移到其它淋巴結（跳躍轉移）。研究顯示聯合法的技術優(yōu)勢使得其假陰性率低于染料法，但差異無統(tǒng)計學意義，這可能與研究樣本量少有關。目前一些新的SLN顯像和檢測方法正在研究中，如MR淋巴造影、納米碳染料標記，可能有助于提高準確率，降低假陰性率。術中冰凍和常規(guī)病理可能低估轉移，連續(xù)切片、免疫組化染色、分子標記分析（RT-PCR）可以確定微轉移，提高陽性SLN的檢出率。

本研究提示低危單側甲狀腺乳頭狀癌女性患者中，聯合法比染料法在SLN檢出率上有明顯優(yōu)勢，尤其能夠提高中央區(qū)之外SLN的檢出率。但由于假陰性率偏高，使得該技術的常規(guī)應用還有待進一步驗證，技術的改進和成熟有望在此方面達到要求。

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2012-08-31）

（本文編輯：胥昀）

325200 瑞安，溫州醫(yī)學院附屬第三醫(yī)院腫瘤外科（吳偉力）；溫州醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院腫瘤外科（王甌晨、張筱驊、尤捷、李權、黃督平、金純、項友群、李煥斌）