帕金森病患者左旋多巴治療時測定血同型半胱氨酸水平的臨床意義

張長國 張強春 陳靜 馮耀耀

帕金森病患者左旋多巴治療時測定血同型半胱氨酸水平的臨床意義

張長國 張強春 陳靜 馮耀耀

目的 探討接受左旋多巴治療的帕金森?。≒D）患者血同型半胱氨酸水平與臨床特征的關系及測定的意義。方法測定44例PD患者（PD組）與38例健康體檢者（對照組）的血同型半胱氨酸、葉酸、維生素B12水平并進行比較，將PD組分為≥14mmol/L與＜14mmol/L兩個亞組，比較兩組統(tǒng)一帕金森量表評分。分析PD患者血同型半胱氨酸水平的影響因素。結(jié)果PD組患者血同型半胱氨酸水平[（16.1±7.8）μmol/L]高于對照組[（10.9±2.8）μmol/L]，高同型半胱氨酸水平與葉酸、維生素B12水平呈負相關（r=-0.467，P＜0.01；r=-0.347，P＜0.05），與左旋多巴用量及UPDRSⅢ呈正相關（r=0.464，P＜0.01；r=0.378，P＜0.05），與年齡、起病年齡、病程、左旋多巴使用時間無關（均P＞0.05），≥14mmol/L與＜14mmol/L兩組UPDRS評分的差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結(jié)論左旋多巴治療會導致高同型半胱氨酸血癥發(fā)生，補充葉酸及維生素B12治療可能是有效的治療方法。

帕金森病 同型半胱氨酸 葉酸 維生素B12統(tǒng)一帕金森癥狀評分

【 Abstract】 ObjectiveTo investigate the association of levodopa administration with hyperhomocysteinemia in patients with Parkinson's disease (PD).Methods Forty four PD patients and 38 healthy subjects were included in the study.The serum homocysteine,folic acid and vitamin B12levels were measured.Pearson correlation was applied to analyze related factors influencing blood homocysteine levels.The scores of unified Parkinson's disease rating scale III(UPDRSIII)were compared between patients with homocysteine level＞14 mmol/l and those＜14 mmol/l.Results Homocysteine levels were significantly higher in PD patients than those in controls.Hyperhomocysteinemia was negatively correlated with vitamin B12and folate levels and positively correlated with UPDRS scores and levodopa dose.There was no correlation of homocysteine level with age,onset age and duration of disease,duration of levodopa administration.There were no significant difference in UPDRS scores between＞14mmol/l and＜14mmol/l subgroups.Conclusion Administration of levodopa is associated with UPDRS and high blood homocysteine levels,which indicates that levodopa may induce hyperhomocysteinemia in patients with Parkinson's disease.

帕金森?。≒D）是以黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元丟失為病理特征的一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)為震顫、肌強直、姿勢反射障礙，嚴重影響患者的生活能力。左旋多巴替代療法是PD最主要的治療手段。然而，長期接受左旋多巴治療會產(chǎn)生運動障礙等并發(fā)癥，近年來的研究還發(fā)現(xiàn)其可影響胱氨酸的代謝，引起高同型半胱氨酸血癥[1]。

同型半胱氨酸被證實與腦卒中、癡呆、抑郁、精神障礙存在一定的相關性，可通過多種途徑加劇神經(jīng)元損傷和疾病進程。目前PD患者幾乎均伴高同型半胱氨酸血癥，可能與遺傳因素、維生素類物質(zhì)缺乏有關。本研究將通過對PD患者臨床資料分析，探討同型半胱氨酸與PD的臨床癥狀相關性。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2010-01—2011-06我院門診和住院的PD患者44例，其中男24例，女20例，年齡61～76（67.0±9.3）歲。另選擇同期我院健康體檢者38例作為對照組。男20例，女18例，年齡59～76（66.9±8.3）歲。PD的診斷標準參照中國帕金森病指南[2]。PD組起病年齡54～66（59.9±10.0）歲；病程1～11（6.4±3.9）歲。均采用左旋多巴治療，治療時間1～8（4.4±3.5）年。左旋多巴劑量125～750（338.5±222.3）mg/d。兩組患者年齡、性別等差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。

1.2 方法 取兩組患者靜脈血2ml分離血漿后置于70℃環(huán)境中保存待測。應用Waters公司Baseline 810型高效液相色譜儀，高效液相色譜（HPLC-FD）法測定血漿同型半胱氨酸水平。同時采用放免方法測定血漿葉酸、維生素B12水平。PD組患者采用統(tǒng)一帕金森量表（UPDRS評分）評定其臨床癥狀，包括UPDRS玉（精神、行為和情緒）、UPDRSⅡ（日常生活能力）、UPDRSⅢ（運動癥狀）、UPDRSⅣ（并發(fā)癥的治療）及UPDRS總分。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件，所有計量資料采用表示，組間比較采用t檢驗，同型半胱氨酸與葉酸、維生素B12水平、左旋多巴劑量以及UPDRS評分的關系采用Pearson相關分析。

2 結(jié)果

2.1 兩組同型半胱氨酸、葉酸、維生素B12水平比較見表1。

表1 兩組同型半胱氨酸、葉酸、維生素B12水平比較

由表1可見，PD組同型半胱氨酸水平明顯高于對照組，葉酸和維生素B12水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.2 依據(jù)PD患者同型半胱氨酸水平，將患者分為＜14mmol/L和≥14mmol/L兩亞組，比較其臨床特征，見表2。

表2 PD患者血同型半胱氨酸＜14mmol/L和≥14mmol/L兩亞組臨床特征比較

2.3 將PD患者血同型半胱氨酸水平與臨床各項資料作相關性分析，葉酸、維生素B12與之呈負相關（r=-0.467，P＜0.01；r=-0.347，P＜0.05），而與左旋多巴劑量和UPDRSⅢ呈正相關（r=0.464，P＜0.01；r=0.378，P＜0.05）。

3 討論

本研究中，我們發(fā)現(xiàn)長期接受左旋多巴治療的PD患者血漿同型半胱氨酸水平增高，且與左旋多巴用量呈正相關，而與其年齡、發(fā)病年齡、病程及左旋多巴使用時間無關，證實左旋多巴是導致PD患者高同型半胱氨酸血癥的原因之一，這與國內(nèi)外的幾項研究結(jié)果相似。王紅梅等[3]研究對比了28例PD患者及30例對照組后發(fā)現(xiàn)，PD患者在未接受左旋多巴治療前血同型半胱氨酸較對照組差異無統(tǒng)計學意義，而治療前后同型半胱氨酸水平明顯增高；在進一步的研究中，Zocolla等[4]分別研究了15例接受左旋多巴、左旋多巴+恩他卡朋、多巴受體激動劑、對照組后發(fā)現(xiàn)，左旋多巴組及左旋多巴+恩他卡朋組同型半胱氨酸增高明顯，而多巴受體激動劑組無明顯變化，也證實多巴受體激動劑并不能引起同型半胱氨酸增高。體外補充的左旋多巴代謝中，左旋多巴被甲基化成3-O-甲基多巴，反應過程中所需甲基由S-腺甘蛋氨酸提供，而S-腺甘蛋氨酸在進一步代謝中脫去腺苷生成同型半胱氨酸。Muller等[5]推測長期使用左旋多巴可能需要更多的S腺昔蛋氨酸提供甲基，隨后導致高同型半胱氨酸血癥的發(fā)生。

血同型半胱氨酸＞14mmol/L通常被認為是異常的分界線，在分組研究中我們發(fā)現(xiàn)，＜14mmol/L及≥14mmol在UPDRS（玉～Ⅳ）各項評分差異并無統(tǒng)計學意義，而隨后的相關性分析發(fā)現(xiàn)同型半胱氨酸與UPDRSⅢ呈正相關。目前，關于PD患者同型半胱氨酸水平與癡呆、認知功能、運動障礙相關性研究結(jié)果差異較大，多數(shù)的分組研究表明，同型半胱氨酸水平與認知障礙、抑郁等并無直接關系，我們也發(fā)現(xiàn)在本組研究UPDRSI、UPDRSⅡ在兩個亞組中差異無統(tǒng)計學意義。研究認為，高同型半胱氨酸及葉酸、維生素B12的缺乏通過損害海馬神經(jīng)元的DNA修復功能，增加了海馬神經(jīng)元對淀粉樣肽毒性的敏感性，導致細胞凋亡[6]，參與了認知障礙、情感障礙的發(fā)病，但在PD患者中并無明顯表現(xiàn)，有待于進一步研究。而在以黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性主要引起的運動障礙癥狀中，同型半胱氨酸與UPDRSⅢ有正相關性，在一系列的研究中，同型半胱氨酸可能通過增加氧自由基產(chǎn)生、鈣超載、線粒體毒性加速神經(jīng)元凋亡與壞死[7-8]。

在研究中我們還發(fā)現(xiàn)，PD患者有葉酸、維生素B12水平較對照組降低，且相關性分析發(fā)現(xiàn)患者同型半胱氨酸水平與葉酸、維生素B12水平呈負相關，且已經(jīng)排除了因飲食、營養(yǎng)缺乏、吸收障礙等原因，推測外源性攝入左旋多巴在代謝中可能需要更多的B族維生素的參與。Miller等[9]發(fā)現(xiàn)在左旋多巴治療的患者同型半胱氨酸與維生素B12水平呈負相關，而在對照中兩者卻無相關性，認為補充B族維生素對帕金森病治療是必需的，Chen等[10]在一項大規(guī)模臨床調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，PD患者在葉酸、維生素B12、維生素B6攝入量與正常人無異，證實葉酸、維生素B12、維生素B6的攝入量與帕金森發(fā)病無關，這可能與調(diào)查人群有關，且該研究并未將帕金森患者是否接受左旋多巴治療進一步分組。在長期接受左旋多巴治療的患者中補充葉酸及B族維生素，可以一方面補充左旋多巴代謝中所需的輔酶，另一方面可以降低左旋多巴代謝中的不利產(chǎn)物同型半胱氨酸，值得臨床進一步實踐。

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Association of levodopa administration with hyperhomocysteinemia in patients with Parkinson's disease

Parkinson disease homocysteine folic acid vitamin B12UPDRS

2012-11-07）

（本文編輯：楊麗）

湖州市科技局計劃項目（2009YS09）

313000 湖州市第三人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

張長國，E-mail：zhangcg1981@163.com