彌漫性泛細(xì)支氣管炎3例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

陳灝 黃晟 任振義

彌漫性泛細(xì)支氣管炎3例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

陳灝 黃晟 任振義

彌漫性泛細(xì)支氣管炎（diffuse panbronchiolitis，DPB）是以彌漫存在于兩肺呼吸性細(xì)支氣管區(qū)域的慢性炎癥為特征，引起嚴(yán)重呼吸障礙，病因不明的一種疾病。DPB在我國屬少見病，現(xiàn)對我院近期收治3例DPB患者的臨床特征進(jìn)行分析，報(bào)道如下。

1 臨床資料

例1 患者，男，20歲。主訴“反復(fù)咳嗽、咳痰伴氣促2年余，再發(fā)伴發(fā)熱3d”入院，既往有“鼻竇炎”史5年，1年前曾在我院耳鼻咽喉科行“鼻息肉切除術(shù)”。入院查體：體溫38.5℃，脈搏98次/min，呼吸24次/min，血壓125/ 75mmHg。神志清，急性病容，全身淺表淋巴結(jié)未及腫大，皮膚鞏膜無黃染，頸靜脈無充盈，氣管居中，雙肺呼吸運(yùn)動(dòng)對稱，雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及少量濕性啰音，雙肺散在少許哮鳴音，心律齊，未聞及雜音；腹部查體無殊，雙下肢無水腫，神經(jīng)系統(tǒng)檢查陰性。入院后行血?dú)夥治觯簆H 7.425，PCO236.7mmHg，PO270.1mmHg；血常規(guī)：WBC 6.3×109/L，N54.4%，血IgE正常，血沉45mm/ h，血ENA陰性，冷凝集試驗(yàn)1：64；副鼻竇CT：全鼻竇炎，兩側(cè)下鼻甲黏膜增厚（圖1）。肺部CT：兩肺彌漫性散在的顆粒樣結(jié)節(jié)狀陰影，雙肺局部支氣管擴(kuò)張（圖2）。纖維支氣管鏡示：鏡下未見明顯異常，管腔內(nèi)可見較多漿液性分泌物。取分泌物培養(yǎng)結(jié)果報(bào)告：銅綠假單孢菌。肺功能檢查：一秒用力呼氣容積（FEV1）與用力肺活量（FVC）比值（FEV1/FVC）：75.56%，F(xiàn)EV1/預(yù)計(jì)值：71%，支氣管舒張?jiān)囼?yàn)提示FEV1增加19%，絕對值230ml，肺彌散功能正常。診斷“DPB”。予哌拉西林/他唑巴坦針抗感染，并予紅霉素400mg/d口服、祛痰等對癥支持治療后緩解出院。出院后囑長期口服紅霉素，3個(gè)月后患者復(fù)診，主訴癥狀明顯好轉(zhuǎn)，復(fù)查肺部CT見肺部結(jié)節(jié)影較前明顯減少（圖3）。

例2 患者，男，48歲。主訴“反復(fù)咳嗽、咳痰伴氣促3年，加重1周”入院，既往有“鼻竇炎”史8年。入院查體：體溫36.7℃，脈搏82次/min，呼吸24次/min，血壓115/ 80mmHg。神志清，急性病容，全身淺表淋巴結(jié)未及腫大，皮膚鞏膜無黃染，頸靜脈無充盈，氣管居中，雙肺呼吸運(yùn)動(dòng)對稱，雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及少量濕性啰音，雙肺散在少許哮鳴音，心律齊，未聞及雜音；腹部查體無殊，雙下肢無水腫，神經(jīng)系統(tǒng)檢查陰性。入院行血?dú)夥治觯簆H 7.385，PCO243.7mmHg，PO268.5mmHg；血常規(guī)：WBC 7.8×109/L，N74.4%，血IgE正常，血沉67mm/h，血ENA陰性，冷凝集試驗(yàn)1：64；副鼻竇CT：雙側(cè)副鼻竇炎（圖4）。肺部CT：雙肺彌漫性分布小結(jié)節(jié)影，雙肺支氣管擴(kuò)張（圖5）。痰培養(yǎng)報(bào)告：銅綠假單孢菌。肺功能檢查：FEV1/FVC 67.85%FEV1/預(yù)計(jì)值68%支氣管舒張?jiān)囼?yàn)提示 FEV1增加15%絕對值210ml,肺彌散功能正常。臨床診斷“DPB”，給予頭孢他定針抗感染，并予紅霉素400mg/d口服、祛痰等對癥支持治療后緩解出院。出院后患者遵醫(yī)囑一直口服紅霉素及鹽酸氨溴索，3個(gè)月后患者復(fù)診，主訴癥狀明顯好轉(zhuǎn)，復(fù)查肺部CT見肺部結(jié)節(jié)影較前明顯吸收（圖6）。

例3 患者，男，55歲。主訴“反復(fù)咳嗽、咳痰伴呼吸困難8年，加重1周”人院?；颊?年前無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、咳痰，伴有活動(dòng)后呼吸困難，當(dāng)時(shí)無發(fā)熱、膿性痰、喘息，當(dāng)?shù)卦\斷為“支氣管炎”予以對癥治療，上述癥狀逐年加重。近4年來咯膿性痰，量較多，并有間斷痰中帶血，曾被診斷為“支氣管擴(kuò)張”，先后8次在當(dāng)?shù)刈≡褐委?。?年來痰量明顯增多，休息時(shí)也有呼吸困難，體力活動(dòng)明顯受限，在家中持續(xù)吸氧，上述癥狀始終存在。1周前受寒后癥狀再次加重，為進(jìn)一步診治而住院。入院查體：體溫37.2℃，脈搏104次/min，呼吸26次/min，血壓125/80mmHg，慢性病容，半臥位，精神萎靡，口唇發(fā)紺，雙側(cè)肺呼吸動(dòng)度對稱，可聞及廣泛干濕性啰音，心率104次/min，律齊，各瓣膜區(qū)未聞及雜音，肝脾不大，雙下肢無水腫。入院行血?dú)夥治觯簆H 7.345，PCO260.7mmHg，PO261.5mmHg；血常規(guī)：WBC 19.2×109/L，N82.9%，淋巴細(xì)胞比率9.7%，單核細(xì)胞比率6.8%，嗜酸粒細(xì)胞比率0.4%，Hb130g/L，PLT219×109/L，血沉59mm/h，CRP17mg/L，類風(fēng)濕因子144IU/L，ENA等多項(xiàng)自身抗體均陰性，冷凝集試驗(yàn)陰性。4次痰培養(yǎng)均為大量銅綠假單胞菌生長，痰內(nèi)未發(fā)現(xiàn)抗酸桿菌。心電圖表現(xiàn)為竇性心動(dòng)過速。肺功能檢查：肺活量占預(yù)計(jì)值%（VC%）55.5%，用力肺活量占預(yù)計(jì)值的百分比（FVC%）41.9%，F(xiàn)EV1%：27.9%，F(xiàn)EV1/FVC：52.4%，殘氣量/肺總量比值（RV/TLC）：49.86%支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陰性，彌散功能正常。7年前胸部CT檢查示雙下肺隱約可見彌漫分布的小結(jié)節(jié)影?，F(xiàn)胸部CT示上述病變明顯加重，雙下肺可見明顯的彌漫分布小葉中心性結(jié)節(jié)影，雙肺底可見廣泛分布的囊狀小支氣管擴(kuò)張影（圖7）。副鼻竇CT示：鼻竇炎和全組副鼻竇炎（圖8）。入院后根據(jù)臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查診斷“DPB”，給予阿奇霉素和頭孢哌酮/舒巴坦治療，2周后肺部感染好轉(zhuǎn)出院?；颊叱鲈汉罂诜t霉素治療，并長期家庭氧療，霧化吸入支氣管擴(kuò)張劑、糖皮質(zhì)激素及祛痰藥物，療效仍不理想，反復(fù)入院治療，并給予無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣。但癥狀進(jìn)行性加重，最終因呼吸衰竭而死亡。

圖1 副鼻竇 CT所見（全鼻竇炎，兩側(cè)下鼻甲黏膜增厚）

圖2 肺部CT所見（兩肺彌漫性散在的顆粒樣結(jié)節(jié)狀陰影，雙肺局部支氣管擴(kuò)張）

圖3 肺部CT所見（肺部結(jié)節(jié)影較前明顯減少）

圖4 副鼻竇CT所見（雙側(cè)副鼻竇炎）

圖5 肺部CT所見（雙肺彌漫性分布小結(jié)節(jié)影，雙肺支氣管擴(kuò)張）

圖6 肺部CT所見（肺部結(jié)節(jié)影較前明顯吸收）

圖7 胸部CT（雙下肺可見明顯的彌漫分布小葉中心性結(jié)節(jié)影，雙肺底可見廣泛分布的囊狀小支氣管擴(kuò)張影）

圖8 副鼻竇CT（鼻竇炎和全組副鼻竇炎）

2 討論

DPB是一種彌漫存在于兩肺呼吸性細(xì)支氣管的氣道慢性炎癥性疾病。受累部位主要是呼吸性細(xì)支氣管以遠(yuǎn)的終末氣道。由于炎癥病變彌漫性地分布并累及呼吸性細(xì)支氣管壁的全層，故稱之為DPB。呼吸性細(xì)支氣管炎癥可導(dǎo)致該區(qū)域內(nèi)繼發(fā)性支氣管擴(kuò)張，并因支氣管、肺反復(fù)感染最終發(fā)展為呼吸功能衰竭。該疾病1969年由日本山中等[1-2]首先報(bào)道，于1983年獲世界公認(rèn)，并在《Chest》雜志上刊載。

DPB在日本報(bào)道最多，我國大陸于1996年由劉又寧等[3]和王厚東等[4]分別報(bào)道各1例有病理證實(shí)的DPB，此后國內(nèi)各地均有散發(fā)報(bào)道，我國大陸尚無大樣本的流行病學(xué)調(diào)查資料，但目前認(rèn)為DPB在我國屬一種罕見病。

DPB的發(fā)病機(jī)制目前仍不清楚，在日本有家庭聚集性病例的報(bào)道[5]，并與抗原HLA B54有關(guān)，HLA B54為蒙古系人種特異性抗原，具有HLA B54抗原的只有日本人（14.1%），中國人（10.4%）、朝鮮人和少數(shù)猶太人（0.8%）[6]。90年代以來，在我國、韓國等東亞地區(qū)陸續(xù)有多例DPB病例的報(bào)道，但非亞洲人群中僅有極少的病例報(bào)道。故多數(shù)學(xué)者認(rèn)為DPB與遺傳及免疫機(jī)制有關(guān)。本文3例患者均無家族史，且未檢測HLA B54，故未能證實(shí)其遺傳傾向。

DPB其病理學(xué)特點(diǎn)為炎癥病變，主要累及呼吸性細(xì)支氣管組織的全層且彌漫存在于肺內(nèi)。鏡下所見，由終末細(xì)支氣管至呼吸性細(xì)支氣管管腔內(nèi)充滿肉芽組織，呈閉塞性細(xì)支氣管炎及其周圍炎改變，管壁有淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、圓形細(xì)胞浸潤使管壁增厚，且常伴有淋巴濾泡增生。由于肉芽組織瘢痕灶的形成，使呼吸性細(xì)支氣管管腔狹窄、閉塞，進(jìn)而引起從閉塞部位至中樞側(cè)的支氣管擴(kuò)張。

DPB主要臨床表現(xiàn)為持續(xù)咳嗽，咳痰和進(jìn)行性呼吸困難，肺功能表現(xiàn)為慢性氣流受限[7]。胸片可見兩肺彌漫性散在的顆粒樣結(jié)節(jié)狀陰影，CT可見兩肺彌漫性小葉中心性顆粒樣結(jié)節(jié)狀陰影。實(shí)驗(yàn)室檢查冷凝集試驗(yàn)效價(jià)較正常值增高64倍以上。在胸部X片、胸部CT、尤其是胸部HRCT有相應(yīng)的影像學(xué)改變。開胸活組織檢查?？色@得滿意的組織標(biāo)本，而經(jīng)支氣管鏡肺活檢能取得包括呼吸性細(xì)支氣管組織的可判斷標(biāo)本率很低。

目前我國尚無自己的診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要參考日本厚生省1998年第二次修訂的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。診斷項(xiàng)目包括必須項(xiàng)目和參考項(xiàng)目。必須項(xiàng)目：（1）持續(xù)咳嗽、咳痰及活動(dòng)時(shí)呼吸困難；（2）合并有慢性副鼻竇炎或有既往史；（3）胸部X線片見兩肺彌漫性散在分布的顆粒樣結(jié)節(jié)狀陰影或胸部CT見兩肺彌漫性小葉中心性顆粒樣結(jié)節(jié)狀陰影。參考項(xiàng)目：（1）胸部聽診斷續(xù)性濕啰音；（2）一秒鐘用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比（FEV，占預(yù)計(jì)值%）低下（70%以下）以及低氧血癥（PaO2＜80mmHg）；（3）血清冷凝集試驗(yàn)（CHA）效價(jià)增高（1∶64以上）。確診：符合必須項(xiàng)目（1）、（2）、（3），加上參考項(xiàng)目中的2項(xiàng)以上。一般診斷：符合必須項(xiàng)目（1）、（2）、（3）?？梢稍\斷:符合必須項(xiàng)目（1）、（2）。由此可見，DPB的診斷主要依靠的是臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征及實(shí)驗(yàn)室檢查，而病理并非必須。

本文中3例DPB患者痰液培養(yǎng)結(jié)果均為綠膿桿菌。綠膿桿菌是呼吸系統(tǒng)感染性疾病的常見病原微生物，多見于結(jié)構(gòu)性肺病如支氣管擴(kuò)張癥。DPB患者痰培養(yǎng)綠膿桿菌，早期陽性率為55%，晚期可增加到82%[9]。反復(fù)發(fā)生綠膿桿菌的感染可以加速本病的破壞性，導(dǎo)致肺部繼發(fā)彌漫性支氣管擴(kuò)張和囊性改變。有報(bào)道用綠膿桿菌接種到動(dòng)物的支氣管內(nèi)成功建立了DPB動(dòng)物模型，說明綠膿桿菌可以誘導(dǎo)DPB的發(fā)生[10]。但綠膿桿菌的感染與本病的因果關(guān)系目前尚無定論。

本病治療藥物首選大環(huán)內(nèi)酯類，自1984年以后，按照Kudon的長期、低劑量的紅霉素療法，DPB的患者的預(yù)后得到了顯著的改善。紅霉素在本病中的作用機(jī)制不明，目前提出的理論可能是：紅霉素可改善氣道的高反應(yīng)，降低了HLA活化的T細(xì)胞，降低了中性粒細(xì)胞的直接遷移，抑制氣道過度的分泌作用，抑制了因綠膿桿菌感染后中性粒細(xì)胞所產(chǎn)生的白介素-8，紅霉素可加速中性粒細(xì)胞凋亡，在DPB患者的BALF液中防御素是增加的，而紅霉素可降低防御素的上皮而產(chǎn)生治療作用，紅霉素雖然對綠膿桿菌無直接的殺傷作用，但是能增加中性粒細(xì)胞對綠膿桿菌的殺滅作用，紅霉素能調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞的功能和影響DPB的病程[11]。所以在DPB的治療原則中不管痰中的細(xì)菌種類如何，一律首選紅霉素400～600mg/d，治療6個(gè)月以上。其次可選擇其他14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類藥物如克拉霉素或羅紅霉素，及15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素阿奇霉素，而16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素似乎無效。

本文3例患者發(fā)病年齡20～55歲，病程2～8年，除例3患者因誤診為“支氣管擴(kuò)張”未規(guī)范治療，導(dǎo)致雙肺部結(jié)節(jié)影持續(xù)迅速進(jìn)展為雙肺廣泛的囊狀支氣管擴(kuò)張，肺功能結(jié)果提示重度阻塞性通氣功能障礙，支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陰性，最后導(dǎo)致肺部重癥感染、呼吸衰竭，最終治療失敗而死亡外，其余2例患者均在使用紅霉素口服治療后病情得到明顯緩解，肺部結(jié)節(jié)影明顯吸收，目前仍在繼續(xù)隨訪中。該2例患者病程2～3年，肺部影像以雙下肺小結(jié)節(jié)影為主，僅局部出現(xiàn)細(xì)支氣管擴(kuò)張，且2患者肺功能測定結(jié)果支氣管舒張?jiān)囼?yàn)均為陽性結(jié)果，提示了氣道阻塞存在可逆性，氣道尚未出現(xiàn)重構(gòu)，可能是預(yù)后較好的原因之一。

DPB是一種可以治愈的疾病，治療成功的關(guān)鍵在于早期診斷及早期開始小劑量紅霉素治療，因此提高對該疾病的認(rèn)識(shí)和警惕性尤其重要。很多晚期“支氣管擴(kuò)張癥”患者中很可能存在部分的DPB患者，早期發(fā)現(xiàn)和診治DPB患者，獲得我國的DPB流行病學(xué)資料、臨床特征及預(yù)后評價(jià)對DPB的臨床診治有著重要的意義。

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2011-12-12）

（本文編輯：沈昱平）

310006 杭州市第一人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科