結直腸癌肝肺轉移的個體化臨床決策
——2012《ESMO結直腸癌診療共識指南》解讀

陳功

●指南解讀

結直腸癌肝肺轉移的個體化臨床決策
——2012《ESMO結直腸癌診療共識指南》解讀

陳功

2012年11月，歐洲腫瘤內科學會（ESMO）頒布了《ESMO結直腸癌診療共識指南》（ESMO Consensus Guidelines for management of patients with colon and rectal cancer，下稱共識），發(fā)表于《腫瘤內科學年鑒》（Ann Oncol 2012，23：2079）。這篇共識源于在瑞士盧加諾舉行的ESMO結直腸癌（CRC）共識會議討論，會議匯集了37名領域專家，覆蓋全球大多數國家和地區(qū)。基于會上形成的初步共識，經會后進一步完善和所有參與者審閱，最終成文發(fā)表。本文將就《共識》中結直腸癌肝（肺）轉移患者的治療決策部分，著重解讀。

1 晚期結直腸癌的療效預測因子

晚期結直腸癌的治療中，準確的療效預測指標對有效的治療方案選擇、降低毒性和提升成本效益均意義重大。但是，迄今為止，僅有KRAS基因的療效預測價值被證實，KRAS突變排除了對EGFR單抗治療的有效性。石蠟包埋的原發(fā)或轉移的腫瘤組織均可用于KRAS分析（免疫組化或測序）。而這一預測指標也貫穿了ESMO共識對晚期CRC治療推薦的始終。

而貝伐珠單抗尚無預測標志物。

2 晚期CRC患者的分組治療策略

根據腫瘤（位置、生長速度、相關癥狀、化療敏感性等）、患者（年齡、伴發(fā)病、治療耐受性等）、治療的可獲得性等因素，共識將晚期轉移患者劃分為4組（圖1）。針對不同分組患者的不同治療目標，制定治療方案，是晚期CRC治療的關鍵。

圖1 決定不同治療目標分組的因素

3 分組患者的一線治療選擇

基于不同分組患者獨特的治療目的，共識給出了相應的一線治療選擇供臨床參考（表1）。

但是，參與共識制定的專家也強調，最佳治療決策的選擇，應該基于對患者病情客觀詳實的評估，并通過多學科醫(yī)療團隊（MDT）的討論，在充分考慮患者意愿的基礎上最終決定。

在臨床實踐中，可以根據患者的具體情況和醫(yī)生的經驗水平進行合理的調整。

第0組患者

肝臟和（或）肺部轉移灶是否屬于初始可切除范疇的，需要MDT團隊根據以下因素決定：手術的可操作性、患者對治療的耐受情況、腫瘤原發(fā)灶及其他潛在轉移灶情況、腫瘤的生物學特征等。

對于符合EORTC 40983研究入組標準的初始可切除的患者，標準治療是接受FOLFOX方案的圍手術期化療。但同時應通過密切影像學隨診，以避免術前化療中的腫瘤消失。尤其單發(fā)、直徑＜2cm的腫瘤，為避免上述情況發(fā)生而貽誤手術，可采用先手術后輔助化療。

表1 不同分組患者的一線治療選擇（腫瘤KRAS野生型部分）

但目前對于術后輔助化療及其藥物選擇仍缺乏有力證據。共識指出，對于未接受圍手術期化療的肝轉移灶R0切除患者，術后可進行6個月的輔助化療。

第1組患者

即轉移灶潛在可切除的患者，其治療目的是通過化療和靶向藥物的轉化治療，將初始不可切除的肝臟（或肺）轉移灶轉化成為可切除病灶，并通過手術達到根治腫瘤的目的。這顯然是唯一使患者有望長期生存和治愈的方法。

雖然化療后的完全緩解（CR）對肝轉移灶的預后是非常重要的，但應該在轉移灶消失前進行切除，避免CR發(fā)生。

因而，一線治療應該選擇活性最強的、最能有效達到腫瘤縮小目的的化療和靶向治療方案?；诖?，ESMO共識指南推薦分析了以下幾種選擇：

兩藥化療 盡管5-FU/LV聯合伊立替康或奧沙利鉑方案可以使高達40%初始不可切除的患者獲得肝轉移灶切除的機會，但是2年內的腫瘤復發(fā)率高達75%～80%。

三藥化療（靶向治療）隨機或單臂研究顯示，靶向藥物與雙藥或三藥化療聯合對結直腸癌肝轉移患者的轉化治療更為有效。例如，雙藥化療聯合西妥昔單抗治療肝轉移的客觀有效率（ORR）可達75%～80%，這一結果又轉化成較高的切除率。然而，FU/奧沙利鉑聯合貝伐珠單抗與單純基礎化療相比，反應率并未提高，切除率的增加亦無顯著意義。

因此，盡管未有頭對頭的試驗來比較兩類靶向藥物的療效，但現有證據表明，作為第1組患者的轉化治療一線方案選擇，在腫瘤KRAS野生型患者中，使用基于西妥昔單抗的靶向聯合雙藥化療的方案，在誘導腫瘤明顯縮小繼而手術切除方面具有明顯優(yōu)勢。而對于腫瘤KRAS突變型以及無法使用抗EGFR單抗的患者，鑒于三藥聯合化療FOLFOXIRI方案在研究中顯示較好的療效，亦可作為有效選擇。

第2組患者

對于第2組患者，腫瘤已經無法切除，而腫瘤相關癥狀嚴重或存在病情急劇加重的風險。此時使腫瘤快速消退以緩解臨床癥狀、控制腫瘤進展就成為了治療的首要目標?；谶@種需求，共識仍推薦一線使用那些治療活性強，能保證起效快且反應明顯的三藥或雙藥化療（和靶向治療）方案。

臨床具體方案的選擇，仍需要根據個體情況（腫瘤癥狀、腫瘤生物學特性和患者狀況）并考慮藥物毒副作用來決定，詳見表1。

第3組患者

對于第3組患者，一線治療選擇單藥還是聯合化療是一個備受關注的重要議題。已經有多個大規(guī)模的臨床研究（包括CAIRO、FOCUS、FOCUS2、LIFE等）對比了不同的單藥、聯合用藥的序貫治療模式，盡管當一線使用聯合治療時ORR和PFS可能會有不同程度改善，但OS均相似。

一些參與共識撰寫的專家建議使用西妥昔單抗聯合雙藥化療作為第3組患者的一線治療方案，因為CRYSTAL研究顯示包括第3組患者在內的所有患者都有生存獲益，PRIME研究也支持這一結果。因而可選擇合適患者接受西妥昔單抗的治療。

“觀察等待”（watchful waiting）在以下情況可以使用：低腫瘤負荷但腫瘤無法切除、無癥狀惰性進展腫瘤，但同時，患者必須充分了解并同意使用這一措施且可以密切隨診。

總之，參與共識撰寫的專家認為，對于潛在可切除（第1組）和癥狀明顯（第2組）患者，縮小腫瘤為其首選目標。應該首選三藥治療，雙藥化療聯合靶向藥物或者三藥化療方案均為合理的選擇，如果無法進行三藥治療，至少要進行雙藥化療。目前尚無關于FOLFIRI聯合貝伐珠單抗的隨機Ⅲ期研究數據，貝伐珠單抗在該療法中對Rn、PFS和OS的影響還不清楚。貝伐珠單抗與XELOX或FOLFOX聯合未顯著提高RR和OS，就PFS而言與XELOX聯用更有效。以貝伐珠單抗為基礎的三藥療法并不適用需要腫瘤縮小的患者（I，C）。特別在第1組中，對于腫瘤KRAS野生型患者，西妥昔單抗的聯合化療在反應率方面更優(yōu)于貝伐珠單抗聯合化療，而對于（第3組）患者，低毒的單藥或聯合靶向治療可以作為選擇。

（本文轉載自《中國醫(yī)學論壇報》2012年12月27日第38卷第50期總第1335期）

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