減肥治療對(duì)肥胖多囊卵巢綜合征患者的效果觀察

黃建霞 張治芬

●臨床研究

減肥治療對(duì)肥胖多囊卵巢綜合征患者的效果觀察

黃建霞 張治芬

目的 觀察減肥治療對(duì)肥胖型多囊卵巢綜合征（PCOS）患者的療效。 方法 選取2009年1月至2011年1月肥胖型PCOS患者50例，予減肥治療3個(gè)月，觀察體重、血壓、BMI、痤瘡、多毛等，關(guān)注月經(jīng)變化和排卵情況6個(gè)月，檢測(cè)患者治療前后血清生殖內(nèi)分泌激素及糖脂代謝指標(biāo)。 結(jié)果 減肥3個(gè)月后，BMI平均下降2.18±1.99，43例痤瘡患者，39例痤瘡好轉(zhuǎn)。50例患者均存在月經(jīng)失調(diào)，26例恢復(fù)規(guī)律的排卵性月經(jīng)。26例多毛患者，14例減輕（P＜0.01）。LH、TT、FAI、性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）、硫酸脫氫表雄酮（DHEAS）、胰島素樣生長(zhǎng)因子1（IGF1）、胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白3（IGFBP3）、FPG、FINS、HOMA-IR、TC、HDL、Apo B、LEP、ADPN等指標(biāo)減肥后有所改善（均P＜0.05）。PRL、E2、TG、LDL、ApoA1、脂蛋白a、FSH治療前后差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。結(jié)論 減肥可以改善PCOS患者的臨床癥狀及血清生殖激素及糖脂代謝指標(biāo)，是肥胖PCOS患者的有效治療方法，值得臨床應(yīng)用。

減肥 多囊卵巢綜合征 瘦素 脂聯(lián)素 胰島素抵抗 高雄激素血癥

【 Key words】Weight loss Polycystic ovary syndrome Leptin Adiponectin hormone Insulin resistance Hyperandrogenism

多囊卵巢綜合征（PCOS）為常見(jiàn)的婦科內(nèi)分泌紊亂性疾病，在育齡期婦女中的發(fā)病率高達(dá)5%～10%[1]。它是以慢性無(wú)排卵、閉經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)、不孕、肥胖、多毛和卵巢多囊性增大為臨床特征的綜合征候群[2]，流行病學(xué)調(diào)查顯示PCOS人群中肥胖者超過(guò)50%[3]。而肥胖者最重要的內(nèi)分泌變化是胰島素抵抗（IR）及伴隨的血清基礎(chǔ)胰島素水平升高、高雄激素血癥，IR在其發(fā)病過(guò)程中起到相當(dāng)作用[4]。減肥已被作為肥胖PCOS患者的基礎(chǔ)治療方法，以阻斷肥胖、內(nèi)分泌代謝間的惡性循環(huán)，預(yù)防遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生。本研究采用單獨(dú)減肥治療肥胖型PCOS患者3個(gè)月，對(duì)治療前后的臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室生殖內(nèi)分泌、糖脂代謝各項(xiàng)指標(biāo)及有關(guān)細(xì)胞因子等指標(biāo)進(jìn)行比較，以進(jìn)一步為肥胖型PCOS的減肥治療提供循征醫(yī)學(xué)證據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 收集2009年1月至2011年1月本院婦科診治的肥胖型PCOS患者50例，年齡18～39歲，平均（27.04±5.00）歲。近3個(gè)月未服用避孕藥、促排卵藥物或其他影響性激素水平及糖脂代謝的藥物。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 肥胖診斷標(biāo)準(zhǔn)參照世界衛(wèi)生組織（WHO）2000年國(guó)際肥胖特別工作組提出的亞太地區(qū)標(biāo)準(zhǔn)：BMI＞25定義為肥胖。采用HOMA-IR評(píng)估IR的程度；采用游離雄激素指數(shù)（FAI）評(píng)價(jià)體內(nèi)雄激素生物學(xué)活性的高低。納入標(biāo)準(zhǔn)采用2003年鹿特丹會(huì)議標(biāo)準(zhǔn)[5]：（1）排卵稀發(fā)、減少或無(wú)排卵；（2）臨床和（或）生化檢查有高雄激素血癥的表現(xiàn)；（3）經(jīng)陰道超聲檢查，可見(jiàn)一側(cè)或雙側(cè)卵巢內(nèi)直徑為2～9mm的卵泡有≥12個(gè)，和(或)卵巢體積＞10ml。以上三項(xiàng)中符合兩項(xiàng)，并排除以下疾病：（1）先天性腎上腺皮質(zhì)增生、庫(kù)欣綜合征、分泌雄激素的腫瘤等可引起高雄激素血癥的其他疾病；（2）其他引起排卵障礙的疾?。焊呙谌樗匮Y、卵巢早衰和垂體或下丘腦性閉經(jīng)或甲狀腺功能異常。

1.3 測(cè)量方法 人體測(cè)量學(xué)及體征評(píng)分：減肥前后由同一觀察者記錄病史，記錄多毛（多毛評(píng)分按照目前所公認(rèn)的Ferriman-Gallwey評(píng)分法），痤瘡情況。根據(jù)WHO規(guī)定方法進(jìn)行人體測(cè)量學(xué)檢查：身高（m）要求赤足并精確到1cm；體重（kg）要求采用電子秤，著內(nèi)衣并精確到100g。所有受試者均于月經(jīng)周期3～5d（閉經(jīng)者B超未見(jiàn)優(yōu)勢(shì)卵泡時(shí)），禁食12h，采集清晨空腹血離心收集血清兩份，一份測(cè)定PRL、E2、LH、FSH、總睪酮（TT）、FPG、FINS、TC、TG、HDL、LDL、Apo A1、Apo B；另一份血清凍存于-80℃條件下待測(cè)瘦素（LEP）、脂聯(lián)素（ADPN）、硫酸脫氫表雄酮（DHEAS）、性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）、胰島素樣生長(zhǎng)因子1（IGF1）、胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白3（IGFBP3）。

1.4 治療方法 對(duì)于入組患者均通過(guò)飲食控制（減少碳水化合物攝入，增加蛋白飲食），限制每日攝入量在1200 Cal（1Cal=4.186J），建議她們每周有氧運(yùn)動(dòng)鍛煉1～2次，每次0.5～1h，不加任何藥物干預(yù)3個(gè)月，減肥期間一旦確定排卵停止飲食控制。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料均以表示，治療前后的比較采用t檢驗(yàn)，相關(guān)分析用Pearson相關(guān)法。

2 結(jié)果

2.1 治療前后BMI比較 體重減輕情況：減肥前BMI平均27.89±3.06，減肥3個(gè)月后，BMI下降至25.70± 2.42，治療前后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

2.2 治療前后癥狀體征的變化 （1）43例痤瘡患者：多見(jiàn)于面部、胸部、背部，多伴脂溢性皮炎，治療后39例痤瘡減輕，胸背部減少，多見(jiàn)于面部，數(shù)量較少，不伴脂溢性皮炎，其中2例完全消失。（2）26例多毛患者：主要分布于唇上、下頜、前臂、小腿、乳暈周?chē)?、臍下正中線、大腿根部，性狀粗硬而長(zhǎng)，著色深，F(xiàn)erriman-Gallwey評(píng)分均≥8分，平均10.88分；治療后14例減輕，主要分布于臍下正中線、小腿，平均Ferriman-Gallwey評(píng)分8.65分（P＜0.01），且體重減輕的程度與多毛改善程度呈正相關(guān)（r=0.670，P=0.00）。（3）50例月經(jīng)紊亂患者：其中月經(jīng)頻發(fā)1例，月經(jīng)量少1例，月經(jīng)稀發(fā)或者繼發(fā)性閉經(jīng)48例，觀察月經(jīng)情況6個(gè)月，26例恢復(fù)規(guī)律的排卵性月經(jīng)，平均維持3.12個(gè)月。

2.3 治療前后各項(xiàng)化驗(yàn)指標(biāo)變化 見(jiàn)表1。

表1 治療前后各項(xiàng)化驗(yàn)指標(biāo)變化

由表1可見(jiàn)，PCOS患者經(jīng)減肥治療，與治療前比較，TT、FINS、FPG、TC、HDL、Apo B、DHEAS、SHBG、LH、LEP、ADPN、IGF1、IGFBP3、HOMA-IR、FAI差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或0.01）；其余指標(biāo)治療前后差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.2 不良反應(yīng) 治療過(guò)程中無(wú)胃腸道反應(yīng)、低血糖、暈厥等發(fā)生，均能堅(jiān)持參加實(shí)驗(yàn)到結(jié)束。

3 討論

本實(shí)驗(yàn)顯示肥胖型PCOS患者幾乎均存在月經(jīng)失調(diào)，并以月經(jīng)稀發(fā)為主要表現(xiàn)，減肥后月經(jīng)恢復(fù)規(guī)律者占52%，并且其維持規(guī)律月經(jīng)的時(shí)間只有3.12個(gè)月，考慮當(dāng)其恢復(fù)排卵后我們停止飲食干預(yù)等減肥措施，其體重反彈所致。臨床實(shí)踐已證實(shí)肥胖型PCOS患者減肥5%～10%后絕大部分患者能恢復(fù)規(guī)律的月經(jīng)，本研究顯示平均減肥5.786kg，26例恢復(fù)規(guī)律排卵性月經(jīng)，她們的體重下降在8%～19%，證明肥胖患者減肥后月經(jīng)改善率較高，且無(wú)不良反應(yīng)，值得推廣。本研究中肥胖患者的痤瘡發(fā)病率達(dá)86%，多毛發(fā)生率52%，減肥后痤瘡改善率達(dá)90.70%，多毛改善率達(dá)53.85%，并與體重減輕程度呈顯著正相關(guān)。高雄激素血癥是痤瘡多毛最直接的原因,由于人體毛囊的數(shù)量在出生前就已固定，因此所謂“多毛”，其實(shí)并不是毛發(fā)數(shù)量的增多，而是毛發(fā)生長(zhǎng)速度加快、變粗、色變深，表現(xiàn)為多毛。痤瘡是種毛囊皮脂腺慢性炎癥，本研究顯示減肥后患者上述癥狀改善明顯，表明減肥能降低患者的生物活性的雄激素，當(dāng)然減肥后皮下脂肪組織減少，雄激素受體減少也使高雄的臨床表現(xiàn)減輕。

本研究顯示減肥后代表雄激素水平的指標(biāo)（LH、TT、DHEAS）均降低，SHBG升高，且差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。SHBG是一種由肝臟合成的循環(huán)類(lèi)固醇結(jié)合糖蛋白，可特異性地結(jié)合并轉(zhuǎn)運(yùn)性激素，調(diào)控血液中性激素的生物活性。隨著體內(nèi)脂肪蓄積增多，SHBG水平逐漸下降，導(dǎo)致游離雄激素水平升高，本研究顯示減肥后TT下降，SHBG明顯上升，F(xiàn)AI明顯下降，從而使具有生物活性的雄激素水平明顯下降，這一結(jié)果亦提示結(jié)合FAI來(lái)評(píng)估患者的高雄血癥可能更具臨床價(jià)值。另外減肥后LH水平降低，阻斷LH與高雄激素血癥之間的惡性循環(huán)，TT、DHEAS降低，阻斷高雄激素血癥與IR之間的惡性循環(huán)。IGF1過(guò)高可導(dǎo)致雌、雄激素的合成過(guò)多和卵泡發(fā)育障礙。本研究顯示減肥后IGF1降低，高雄激素血癥及高雄癥狀明顯改善，與上述結(jié)論相符。然而大部分的IGF1與其蛋白結(jié)合（IGFBPs），其中約有75%是與IGFBP3結(jié)合，IGFBP3是調(diào)節(jié)IGF1的生物作用的主要蛋白。只有1%IGF1處于游離狀態(tài)，正是這游離的部分起了主要的生物化學(xué)作用。本研究顯示減肥后IGFBP3增高，使得具有生物活性的IGF1降低，從而改善PCOS患者的高雄癥狀。

在PCOS患者中，高胰島素作為發(fā)病的主要環(huán)節(jié)，它通過(guò)多種途徑促使高雄激素血癥形成，并且高胰島素與肥胖之間存在惡性循環(huán)。另外，IR在PCOS的發(fā)病及疾病進(jìn)展中也發(fā)揮著重要作用，胰島素本身可以抑制游離脂肪酸（FFA）產(chǎn)生，但在IR時(shí)缺乏這種作用，使餐后過(guò)多的FFA進(jìn)入肝臟，LDL和TG合成增加，糖異生增強(qiáng)，脂蛋白脂酶的活性降低，肝臟對(duì)LDL和TG的清除率降低，從而產(chǎn)生脂代謝異常。IR發(fā)展到一定程度時(shí)，脂肪組織也因IR導(dǎo)致游離脂肪酸釋放入血顯著增加，游離脂肪酸不僅進(jìn)一步加劇胰島素介導(dǎo)葡萄糖攝取障礙，而且游離脂肪酸流入肝臟增加，刺激肝內(nèi)游離脂肪酸氧化及糖異生，導(dǎo)致肝葡萄糖合成及釋放增加，進(jìn)一步表明減肥后脂肪組織減少，從而減少由這條通路產(chǎn)生的IR。這與有關(guān)學(xué)者的研究結(jié)果-肥胖型患者的胰島素抵抗更嚴(yán)重相吻合[6]。研究表明，PCOS患者糖耐量異?？偘l(fā)生率達(dá)20%～40%，30%～50%的PCOS患者存在IR[7]。本研究顯示肥胖PCOS患者IR達(dá)80%，明顯高于體重正常PCOS患者，減肥前后FPG、IR、HOMA-IR水平改善均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明減肥能阻斷肥胖與高胰島素、空腹胰島素之間的惡性循環(huán)，這與國(guó)外學(xué)者報(bào)道一致[8-9]。減肥后IR降低，從而改善上述途徑引起的糖代謝異常。這一資料亦提示單純依據(jù)FPG評(píng)價(jià)糖代謝異常敏感性較差，而結(jié)合FINS、HOMA-IR則靈敏度增高。為了避免PCOS患者糖代謝異常的延誤診斷，臨床上應(yīng)早期診斷PCOS及IR，早期干預(yù)。

肥胖是增加患高血壓的主要風(fēng)險(xiǎn)之一，減肥可以減少肥胖人群罹患高血壓的風(fēng)險(xiǎn)。有研究表明，體重減少1kg，血壓約下降1mmHg。本研究顯示50例患者中1例減肥前血壓為142/95mmHg，減肥后血壓為135/88mmHg，其余患者減肥前后血壓均正常范圍。由于本研究以年輕人為主，他們的PCOS病程較短，可能還沒(méi)足以發(fā)展成為臨床高血壓病，本研究中雖僅有1例患者存在高血壓，但在減肥后血壓也明顯下降，與上述學(xué)者的結(jié)論相符。表明減肥后確實(shí)可以降低肥胖型PCOS患者的血壓，降低心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

脂代謝指標(biāo)包括TC、TG、脂蛋白及一系列載脂蛋白。血清HDL、Apo A1水平與冠心病發(fā)生呈顯著負(fù)相關(guān)，而TC、TG、LDL、Apo B水平與冠心病呈顯著正相關(guān)性。本研究顯示減肥后患者的代表絕多數(shù)脂代謝的指標(biāo)均好轉(zhuǎn)，因而減肥能降低肥胖PCOS的遠(yuǎn)期的心血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。ADPN具有增強(qiáng)胰島素敏感性、抗炎、抗動(dòng)脈粥樣硬化的功能，對(duì)防止代謝綜合征的發(fā)生、發(fā)展起著重要作用。Goldfine等[10]認(rèn)為ADPN水平降低是肥胖導(dǎo)致IR的關(guān)鍵因素。Kubota等[11]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)ADPN能拮抗IR，本實(shí)驗(yàn)顯示減肥后ADPN水平升高，IR減輕，與上述學(xué)者的實(shí)驗(yàn)相符，但脂聯(lián)素參與胰島素敏感性調(diào)節(jié)的具體機(jī)制尚不清楚，是否可作為IR的預(yù)測(cè)指標(biāo)尚無(wú)定論。LEP生物學(xué)效應(yīng)為降低食欲、增加能

量消耗、抑制脂肪酸和脂質(zhì)合成，從而減輕體重。LEP具有對(duì)下丘腦-垂體-卵巢軸中樞調(diào)節(jié)和外周調(diào)節(jié)兩種作用。在中樞，LEP通過(guò)調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸功能影響性激素的合成和分泌，并抑制下丘腦神經(jīng)肽Y（NPY）的基因表達(dá)及其分泌，解除NPY對(duì)LH的抑制作用，使LH大量釋放，刺激卵泡膜細(xì)胞及間質(zhì)細(xì)胞增生，產(chǎn)生過(guò)多的雄激素。在外周，卵泡液內(nèi)高濃度LEP干擾優(yōu)勢(shì)卵泡和卵母細(xì)胞的成熟，抑制排卵。血中高濃度的瘦素作用于顆粒細(xì)胞，抑制芳香化酶活性，阻止雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化，使血雄激素水平升高。因此，LEP可能參與了PCOS的發(fā)生。LEP在PCOS患者體內(nèi)還可能通過(guò)能量代謝途徑，導(dǎo)致IR形成而參與PCOS的發(fā)病。減肥后患者LEP水平明顯下降，因此減肥后能降低由于LEP引起的雄激素水平的升高，阻斷肥胖引起的LEP與IR之間的惡性循環(huán)。另外患者的食欲會(huì)降低，這樣會(huì)阻斷肥胖與LEP之間的惡性循環(huán)。

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[3] ildiz B O,Knochenhauer E S,Azziz R.Impact of obesity on the risk for polycystic ovary syndrome[J].Clin Endocrinol Metab,2008,

Weight loss treatment for patients with polycystic ovary syndrome

Objective To evaluate the effect of weight reduction in obese patients with polycystic ovary syndrome(PCOS). Methods Fifty obese patients with PCOS were recruited in the study from January 2009 to January 2011.The only treatment for patients was weight reduction for three months.The gonadal hormones,blood sugar,blood lipids,body weight,blood pressure, body mass index(BMI)and relevant clinical manifestations were assessed before and after three months of treatment.The menstrual changes and ovulation of patients were followed up for 6 months. Results After three months of weight loss treatment,the BMI was decreased by 2.18±1.99 kg/m2 on average.Among 43 patients who had acne,39 improved;and of the 28 hairy patients(F-G score 10.88 points),14 were improved(F-G score 8.65 points).All 50 patients with menstrual disorder(one had polymenorrhea,one oligomenorrhea,others had amenorrhea)were followed up for 6 months,26 of them had a restitution of regular cycles.After weight loss,LH,TT,FAI,SHBG,DHEAS,IGF1,IGFBP3,FBG,FINS,HOMA-IR,TC,HDL,APoB,LEP,ADPN improved significantly(P＜0.05),while PRL,E2,TG,LDL,ApoA1,Lipoprotein A and FSH were not improved(P＞0.05).Conclusion Weight loss is an effective treatment for overweight PCOS patients,which can improve the serum level of gonadal hormones, blood sugar,blood lipids and clinical manifestations of PCOS.

浙江省科技計(jì)劃項(xiàng)目（2009C33114）；浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科學(xué)研究基金（2008A107）

310006 杭州市第一人民醫(yī)院婦產(chǎn)科