制藥用水的消毒和微生物控制技術(shù)研究

任紅兵

0 引言

水是藥物生產(chǎn)中用量最大、使用最廣的一種輔料，用于生產(chǎn)過程及藥物制劑的制備，常用作藥品的成分、溶劑、稀釋劑等。制藥用水通常指制藥工藝過程中用到的各種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的水，鑒于水在制藥工業(yè)中既作為原料又作為清洗劑，各國藥典對制藥用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、用途等都有明確的定義和要求。由于受到環(huán)境、設(shè)備及工藝等影響，水極易滋生微生物并助其生長，因此微生物指標(biāo)是其最重要的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，在水系統(tǒng)設(shè)計、安裝、驗證、運行和維護(hù)中需采取各種措施抑制其生長。

1 中國制藥用水的定義、水質(zhì)要求和應(yīng)用范圍

1.1 制藥用水的定義

在《中華人民共和國藥典》2010版附錄中，有以下幾種制藥用水的定義：

飲用水：為天然水經(jīng)凈化處理所得的水，其質(zhì)量必須符合現(xiàn)行中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)《生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》。

純化水：為飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得的制藥用水。不含任何添加劑，其質(zhì)量應(yīng)符合純化水項下的規(guī)定。

注射用水：為純化水經(jīng)蒸餾所得的水。應(yīng)符合細(xì)菌內(nèi)毒素試驗要求。注射用水必須在防止細(xì)菌內(nèi)毒素產(chǎn)生的設(shè)計條件下生產(chǎn)、貯藏及分裝。其質(zhì)量應(yīng)符合注射用水項下的規(guī)定。

滅菌注射用水：為注射用水按照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得。不含任何添加劑。

1.2 水質(zhì)要求

1.2.1 制藥用水水質(zhì)要求

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》2010修訂版通則第96條規(guī)定，制藥用水應(yīng)適合其用途，并符合《中華人民共和國藥典》的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)要求，制藥用水至少應(yīng)采用飲用水。第100條規(guī)定應(yīng)對制藥用水及原水的水質(zhì)進(jìn)行定期監(jiān)測，并有相應(yīng)的記錄。

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》2010修訂版附錄中還有如下要求：

附錄一：第50條規(guī)定，無菌原料藥的精制、無菌藥品的配制、直接接觸藥品的包裝材料和器具等最終清洗、A/B級區(qū)內(nèi)消毒劑和清潔劑的配制用水應(yīng)符合注射用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

附錄二：原料藥第11條規(guī)定，非無菌原料藥精制工藝用水應(yīng)至少符合純化水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

附錄五：中藥制劑第32條規(guī)定，中藥材洗滌、浸潤、提取用工藝用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不得低于飲用水標(biāo)準(zhǔn)，無菌制劑的提取用工藝用水應(yīng)采用純化水。

1.2.2 制藥用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

《中華人民共和國藥典》2010版中規(guī)定，純化水檢查項目包括酸堿度、硝酸鹽、亞硝酸鹽、氨、電導(dǎo)率、總有機(jī)碳、易氧化物、不揮發(fā)物、重金屬、微生物限度，其中總有機(jī)碳和易氧化物兩項可選做一項。與2005版藥典相比，增加了電導(dǎo)率和總有機(jī)碳的要求，取消了氯化物、硫酸鹽與鈣鹽的檢驗項目。

《中華人民共和國藥典》2010版中規(guī)定，注射用水檢查pH值、氨、硝酸鹽與亞硝酸鹽、電導(dǎo)率、總有機(jī)碳、不揮發(fā)物與重金屬、細(xì)菌內(nèi)毒素、微生物限度。與2005版相比，增加了電導(dǎo)率和總有機(jī)碳的要求。

1.3 制藥用水的應(yīng)用范圍

1.3.1 飲用水

飲用水可作為藥品包裝材料粗洗用水、中藥材和中藥飲片的清洗、浸潤、提取等用水?！吨腥A人民共和國藥典》2010版同時說明，飲用水可作為藥材凈制時的漂洗和制藥用具的粗洗用水。除另有規(guī)定外，也可作為藥材的提取溶劑。

1.3.2 純化水

純化水可作為非無菌藥品的配料、直接接觸藥品的設(shè)備、器具和包裝材料的最后一次洗滌用水、非無菌原料藥精制工藝用水、制備注射用水的水源、直接接觸非最終滅菌棉織品的包裝材料粗洗用水等。

純化水還可作為配制普通藥物制劑用的溶劑或試驗用水；可作為中藥注射劑、滴眼劑等滅菌制劑所用飲片的提取溶劑；口服、外用制劑配制用溶劑或稀釋劑；非滅菌制劑用器具的精洗用水；也可以用作非滅菌制劑所用飲片的提取溶劑。純化水不得用于注射劑的配制與稀釋。

1.3.3 注射用水

注射用水可用作直接接觸無菌藥品的包裝材料的最后一次精洗用水、無菌原料藥精制工藝用水、直接接觸無菌原料藥的包裝材料的最后洗滌用水、無菌制劑的配料用水等。注射用水還可作為配制注射劑、滴眼劑等的溶劑或稀釋劑及容器的精洗。

1.3.4 滅菌注射用水

滅菌注射用水主要作為注射用滅菌粉末的溶劑或注射劑的稀釋劑。

2 制藥用水的消毒

2.1 消毒的系統(tǒng)設(shè)計

2.1.1 建造材料

目前，最廣泛使用的儲罐和管道的材料通常是316L不銹鋼。這種材料能適應(yīng)大多數(shù)消毒方法的要求，加熱、紫外線或臭氧等消毒措施可以無限制地用于不銹鋼系統(tǒng)。當(dāng)選擇的原料符合要求時，為了避免對不銹鋼分配系統(tǒng)產(chǎn)生腐蝕，必須考慮化學(xué)消毒過程中濃度、pH值和溫度等影響因素。

在不銹鋼系統(tǒng)中，必須檢查所使用的墊片與消毒方法的相容性。目前，廣泛使用的墊片材質(zhì)是PTFE或EPDM，這2種材質(zhì)都有較好的熱彈性和極好的耐高溫、臭氧、化學(xué)消毒殺菌劑。其他的墊片材質(zhì)必須要認(rèn)真地檢查與消毒方法的相容性，確保不會有物質(zhì)滲漏到水中。關(guān)鍵是要認(rèn)識到建造材料應(yīng)不反應(yīng)、無添加或不吸收、不改變藥品的安全性、同一性、強(qiáng)度、質(zhì)量或純度，從而超過官方或其他標(biāo)準(zhǔn)的要求。

2.1.2 儲罐設(shè)計

儲罐是系統(tǒng)中要考慮的微生物污染高風(fēng)險區(qū)域，因為其存在較大的表面區(qū)域，故其水的流速低，加之通風(fēng)的需要，因此在上述空間存在潛在的“冷點”。

儲罐通常是基于經(jīng)濟(jì)的考慮并結(jié)合處理部分的要求進(jìn)行選擇。從防止細(xì)菌繁殖的立場出發(fā)，首選的是較小的儲罐，因為其有較高的周轉(zhuǎn)率，會減少細(xì)菌生長的可能性。同時，因為其具有較小的表面積，在臭氧消毒時會使臭氧更容易滲透到水中，從而提高消毒效果。

噴淋球可以裝在返回環(huán)路上用來潤濕儲罐頂部空間。在熱系統(tǒng)中，使用噴淋球可以保持儲罐的頂部和水一樣的溫度，同時可防止不銹鋼表面出現(xiàn)交替濕潤和干燥的情況，從而避免不銹鋼的腐蝕和微生物的生長。上封頭的接口（卸放裝置、儀表連接等）應(yīng)與封頭中心的距離盡可能地接近，避免直接被水噴射而堵塞過濾器。如果封頭有向下的插入管道或儀表的突起，可能需要多個噴淋球來避免在清洗噴射中形成“隱蔽區(qū)域”。

儲罐必須進(jìn)行通風(fēng)，這樣使水能夠注入，在通風(fēng)口應(yīng)安裝過濾器來除去空氣中的微粒和微生物。為了避免過濾器的冷凝問題和潛在的微生物繁殖、生長，可以用蒸汽夾套加熱或電加熱對疏水性的通風(fēng)過濾器加熱，并保持其溫度高于儲罐內(nèi)的溫度。

為了避免微生物生長和由于水吸收大氣中的氣體而導(dǎo)致電導(dǎo)率改變，可能要用儲罐頂部充氮的方法排除外部空氣通過通風(fēng)過濾器進(jìn)入儲罐的可能。其所用的氮氣應(yīng)采取合適的措施進(jìn)行過濾以避免污染。

2.2 消毒方式的選擇

對于儲存和分配系統(tǒng)，一般要求定期消毒。消毒也可以在微生物指標(biāo)達(dá)到“行動限”時進(jìn)行。根據(jù)監(jiān)測到的微生物情況，可以制定正式的消毒周期和選擇合適的消毒方法。

2.2.1 化學(xué)品消毒

可以用濃度為5%的過氧化氫，也可以用濃度為1%或更低一點的過氧乙酸。商業(yè)上可以用這些化學(xué)品的多種不同混合液或其他化學(xué)品達(dá)到消毒目的。濃度為0.01%的氯溶液能非常有效地殺滅有機(jī)體，但是分配系統(tǒng)中一般不用，主要是考慮到會引起不銹鋼的腐蝕。在使用化學(xué)品消毒結(jié)束后，驗證消毒劑是否已完全去除十分關(guān)鍵，一般進(jìn)行足夠的沖洗后，用適用的指示劑進(jìn)行檢查是否已經(jīng)有效去除了添加的消毒化學(xué)品。

2.2.2 臭氧消毒

用臭氧進(jìn)行消毒可以定期實施也可以連續(xù)操作：（1）儲存罐一般是連續(xù)用臭氧處理，然后在分配回路或個別使用點前用紫外照射進(jìn)行去除；（2）分配系統(tǒng)可以定期消毒，如果有必要可以關(guān)閉紫外線燈并增加臭氧濃度，使臭氧流經(jīng)分配回路進(jìn)行循環(huán)。濃度很低的臭氧（0.1～0.2 mg/L）就可將微生物生長控制到1 CFU/l00 mL。定期消毒可能需要1 mL/m3的濃度，特別是在生物膜必須去除時。值得注意的是，采用臭氧消毒時，臭氧的加入一般不通過噴淋球，主要是為了防止臭氧過快分解。

2.2.3 熱消毒

經(jīng)實驗已發(fā)現(xiàn)將水處理系統(tǒng)加熱來進(jìn)行定期消毒非常安全有效。消毒的頻率將取決于許多因素，主要包括：系統(tǒng)設(shè)計、分配系統(tǒng)的大小、系統(tǒng)組件、系統(tǒng)中水的量、水的使用頻率（周轉(zhuǎn)量）及循環(huán)水的溫度等。

每個分配系統(tǒng)必須開發(fā)自己的微生物特征，在制定消毒周期和頻率時必須適合系統(tǒng)要求。消毒最簡單的方法是將分配系統(tǒng)中的循環(huán)處理水加熱到（80±3）℃，并在驗證的同時將此溫度保持一段時間。實驗證明，加熱消毒的方法非常有效，進(jìn)行消毒循環(huán)所需的控制可以自動也可以手動，如果設(shè)計合理能產(chǎn)生良好的經(jīng)濟(jì)效益。

如果是在純化水中發(fā)現(xiàn)的菌體類型，一般無需使用蒸汽來有效地殺滅微生物。分配管道的蒸汽消毒可能需要額外的排水排氣間，而且相對其他要求可能會需要更高的承受壓力等級。儲存罐本身的性質(zhì)決定了更容易進(jìn)行蒸汽滅菌，而且即使沒有必要，這種操作也很普遍。熱循環(huán)系統(tǒng)是連續(xù)消毒的，因此，消毒要求應(yīng)當(dāng)根據(jù)微生物檢測結(jié)果，或者是在系統(tǒng)離線了很長時間并且回路溫度已經(jīng)降到驗證范圍以下時進(jìn)行。

根據(jù)工藝水的規(guī)定指標(biāo)，應(yīng)當(dāng)為“冷”系統(tǒng)指定一個初期的保守消毒頻率。在通過微生物測定確定了系統(tǒng)的運行特性之后，方可制定例行消毒頻率。

2.2.4 初始消毒

蒸汽消毒可能是最可靠的消毒方法，但是并沒有要求對純化水或WFI系統(tǒng)進(jìn)行蒸汽消毒。建議將下面的過程作為環(huán)境溫度系統(tǒng)下熱水消毒的一種可選方案。

在不銹鋼系統(tǒng)鈍化后，立即用高溫（80±5）℃的工藝水沖洗系統(tǒng)，并打開所有閥門沖洗使用點。一般需要達(dá)到?jīng)_洗水檢測表明沒有檢測出鈍化化學(xué)品或者進(jìn)出水電導(dǎo)率相當(dāng)，即是系統(tǒng)的初始消毒。一旦用化學(xué)試驗確定工藝用水水質(zhì)的化學(xué)特性已經(jīng)達(dá)到，那么應(yīng)當(dāng)在每個組件、使用點及儲罐之后采集微生物樣本。如果檢測結(jié)果表明每個取樣點所在的分配系統(tǒng)中都沒有活菌污染，那么應(yīng)當(dāng)立即將系統(tǒng)降到其操作溫度并使其穩(wěn)定。

3 制藥用水微生物控制

3.1 微生物控制的設(shè)計考慮

在一個特定的水儲存和分配系統(tǒng)中，總是有一些特定的能促進(jìn)微生物產(chǎn)生的基本條件，在本行業(yè)以往的工程設(shè)計規(guī)范（GEPS）實例中，發(fā)現(xiàn)以下幾個因素可以用來減少微生物生長的機(jī)會，如果全部忽略這些因素就增加了微生物超標(biāo)的可能性。

3.1.1 表面處理

行業(yè)中最常見的處理方式是管道研磨、機(jī)械拋光和電拋光。電拋光與電鍍工藝相反，它可以改進(jìn)機(jī)械拋光后的不銹鋼管道和設(shè)備的表面處理。應(yīng)盡可能減少表面積和由機(jī)械拋光引起的表面突變，因為這些會引起紅銹或變色。系統(tǒng)進(jìn)行機(jī)械拋光或電拋光后，應(yīng)確定拋光物質(zhì)完全從管道中去除，這樣才不至于加快腐蝕。

系統(tǒng)在常溫或不經(jīng)常消毒的環(huán)境下操作可能需要較光滑的表面處理。在藥典規(guī)定用水系統(tǒng)中，為了減少細(xì)菌附著力和加強(qiáng)清潔能力，不銹鋼管道系統(tǒng)內(nèi)部的表面處理主要是用研磨和/或電拋光。為了達(dá)到較好（Ra 0.4～1.0）的光滑表面，需要相當(dāng)大的費用。另一個可行的方法是拉伸的PVDF管道，盡管PVDF管道有其他的缺點，但它在不用拋光的情況下具有比大多數(shù)金屬系統(tǒng)更光滑的表面，但目前在國內(nèi)普遍不采用此方法。

3.1.2 儲罐方位

儲罐方位一般有立式和臥式2種，其中立式結(jié)構(gòu)目前應(yīng)用最普遍，因為其有制造成本低、死水容積小、占地面積小及噴淋球設(shè)計簡單等優(yōu)點。

3.1.3 儲罐隔離

對于藥典規(guī)定用水，在需要控制微生物污染的地方的普遍做法是使用0.2μm的疏水性通風(fēng)過濾器。對于熱儲存容器，通風(fēng)過濾器必須通過加熱來減少濕氣的冷凝。另一個可行的方法，是向罐內(nèi)充入經(jīng)過0.2μm過濾器過濾后的空氣或氮氣。如果二氧化碳吸收引發(fā)問題或為了防止最終產(chǎn)品的氧化，也可以通過充氮氣來進(jìn)行保護(hù)。

3.1.4 儲罐周轉(zhuǎn)率

儲罐周轉(zhuǎn)率對使用外部消毒或處理設(shè)備的系統(tǒng)是非常重要的。目前普遍的做法是儲罐的周轉(zhuǎn)率1～5次/h。當(dāng)儲罐處于消毒條件下（包括熱消毒或臭氧消毒），此時微生物的生長受到了限制，因此周轉(zhuǎn)率不是非常重要，有些儲罐要始終保持一定的周轉(zhuǎn)率主要是為了避免死區(qū)的出現(xiàn)。

3.1.5 系統(tǒng)排凈能力

用蒸汽進(jìn)行消毒或滅菌的系統(tǒng)必須要通過完全排凈來確保冷凝液被完全去除。

3.1.6 死角

好的工程規(guī)范是在有可能的情況下盡量減少或去除死角。常見的做法是限制死角小于6倍分支管徑，這是源于1976年CFR212規(guī)范中所提出的“6D”規(guī)定。在不考慮死角長度的情況下，水質(zhì)必須滿足要求。同時，我們必須認(rèn)識到如果不經(jīng)常沖洗或消毒，任何系統(tǒng)都會存在死角。

3.1.7 正壓

始終維持系統(tǒng)的正壓是很重要的，如果系統(tǒng)的設(shè)計沒有考慮到足夠的回流，在高用水量時使用點可能會形成真空，這可能會引起微生物的污染。

3.1.8 循環(huán)流速

最常見的做法是設(shè)計循環(huán)環(huán)路最小返回流速為3 ft/s（0.9 m/s）或更高，在湍流區(qū)雷諾數(shù)大于2 100。返回流速低于0.9 m/s在短時期內(nèi)或在不利于微生物生長的系統(tǒng)內(nèi)也可以接受，如在熱、冷或臭氧的環(huán)路當(dāng)中。在最小返回流速的情況下，要維持循環(huán)內(nèi)在正壓下充滿水。

3.2 連續(xù)的微生物控制

工藝用水系統(tǒng)通常應(yīng)用連續(xù)的方法控制微生物，并進(jìn)行周期性消毒。

3.2.1 “熱”系統(tǒng)

防止細(xì)菌生長的最有效和最可靠的方法是在高于細(xì)菌易存活的溫度下操作。如果分配系統(tǒng)維持在熱狀態(tài)下，常規(guī)的消毒可以取消。有很多的歷史數(shù)據(jù)表明系統(tǒng)在80℃的溫度下操作，能防止微生物的生長。目前很多企業(yè)在70℃的溫度下驗證水系統(tǒng)。在較低的溫度下操作的優(yōu)點包括節(jié)約能源、對人體傷害風(fēng)險低、減少紅銹的生成。系統(tǒng)在這個范圍內(nèi)的較高溫度下操作在微生物污染方面具有更高的安全性。但在80℃以下的有效性必須在實例的基礎(chǔ)上用檢測數(shù)據(jù)來證明，需要注意的是，這個溫度范圍不會去除內(nèi)毒素。

3.2.2 “冷”系統(tǒng)

通常情況下，“冷”系統(tǒng)是在4～10℃（我國藥典附錄中提及的是低于4℃）的溫度下操作。在15℃以下，微生物的生長率明顯降低，因此與常溫系統(tǒng)相比，冷系統(tǒng)的消毒頻率可能要降低。特定溫度下的有效性與否，在任何特殊系統(tǒng)中相關(guān)的消毒頻率必須在實例的基礎(chǔ)上通過統(tǒng)計分析來確定。雖然“冷”系統(tǒng)被證明是有效的，但是其需要能耗及與其相關(guān)的成本很高。

3.2.3 “常溫”系統(tǒng)

任何制藥用水系統(tǒng)的循環(huán)溫度都是通過需要達(dá)到的微生物標(biāo)準(zhǔn)或需要達(dá)到的使用溫度來確定的。在行業(yè)中，“常溫”的純化水系統(tǒng)通常使用臭氧和/或熱消毒，與“熱”或“冷”系統(tǒng)相比，通常需要較低的生命周期成本，并且還減少了能量消耗。然而，在沒有提高系統(tǒng)消毒水平的情況下，在儲罐和分配循環(huán)中缺少溫度控制會導(dǎo)致系統(tǒng)內(nèi)生物膜的形成，偶爾或不可預(yù)測地產(chǎn)生微生物不符合規(guī)定的水，以及導(dǎo)致不在計劃內(nèi)的水系統(tǒng)停機(jī)。

3.2.4 臭氧

臭氧能有效地控制微生物。它是一種強(qiáng)氧化劑，能與有機(jī)體發(fā)生化學(xué)反應(yīng)并殺死有機(jī)物。消滅這些有機(jī)物而產(chǎn)生有機(jī)化合物，臭氧可能會進(jìn)一步退化，最后變成二氧化碳。臭氧作為氧化劑其氧化性是氯氣的2倍，需要不斷地加入來維持濃度。

水中殘留的臭氧一般通過紫外線輻射來去除，254 nm的紫外線能把臭氧轉(zhuǎn)變成氧氣。較為普遍的設(shè)計是維持儲罐中臭氧濃度在0.02～0.1 mL/m3之間，在分配環(huán)路的起始端用紫外線輻射去除臭氧。為了對環(huán)路本身進(jìn)行消毒，紫外線在不用時可以關(guān)掉，臭氧會在環(huán)路中循環(huán)。破壞臭氧所需要的紫外線量一般是控制微生物需要量的2～3倍，應(yīng)該通過做測試來證明在使用點沒有臭氧。

3.2.5 紫外線

紫外線經(jīng)實踐證明能減少儲存和分配系統(tǒng)中微生物的數(shù)量。紫外線波長在200～300μm的時候有殺菌能力，這個波長范圍低于可見光譜。紫外線通過使DNA失去活性來減少微生物。紫外線經(jīng)常被認(rèn)為是殺菌裝置，但實際上光線的有效性取決于它作用的水的質(zhì)量、光線強(qiáng)度、水流速度、接觸時間和細(xì)菌類型等。

3.2.6 過濾

與其他的微粒物質(zhì)一起，細(xì)菌和內(nèi)毒素可以通過過濾去除。過濾的介質(zhì)可能是微濾2～0.07μm也可能是超濾0.1～0.005μm這樣的數(shù)值范圍。但必須保證這些過濾器過濾介質(zhì)的完整性。

（1）微孔過濾。微孔過濾包括使用筒式過濾器、折疊式過濾器和錯流過濾膜元件。這些過濾器能去除在100～0.1μm之間大小的微粒。筒式和折疊式過濾器允許水從垂直于水流方向的濾芯纖維壁流過。由于過濾器的孔徑較小，微粒被截留在過濾器的外壁，或在過濾器內(nèi)部（筒式過濾器）。經(jīng)過一段時間后，過濾器里充滿了微粒，需要更換一個新的濾芯。

（2）超濾。超濾可以用來從水源中去除有機(jī)物和細(xì)菌，還有病毒和熱原。過濾孔徑一般在0.10～0.01μm之間。錯流超濾強(qiáng)制使水平行地流過過濾介質(zhì)，太大的微粒通不過膜元件，在濃水流中排出系統(tǒng)（一般是進(jìn)水流的5%～10%）。這允許過濾器進(jìn)行自清洗并減少了經(jīng)常更換元件的需要。這類過濾器可以應(yīng)用在特定情況下儲罐后面的“維持”措施。一般而言，對于任何的純水系統(tǒng)而言，不推薦使用儲罐后面的過濾。這是考慮到在過濾器前面的一側(cè)細(xì)菌會繁殖，雖然過濾器的孔徑在理論上比細(xì)菌的大小要小，但最終在過濾器后面一側(cè)還可能會發(fā)現(xiàn)細(xì)菌。另外，需要注意的是，過濾器潛在的滋生物聚集可能會增加微生物生長的機(jī)會。然而，循環(huán)泵后面的過濾器有時應(yīng)用于水系統(tǒng)當(dāng)中。系統(tǒng)設(shè)計應(yīng)以所獲得的儲罐前的水質(zhì)為基礎(chǔ)，不能依靠儲罐后面的過濾器對水進(jìn)行純化處理。

3.2.7 循環(huán)

大多數(shù)新的水系統(tǒng)的分配是用一個循環(huán)回路，循環(huán)的主要目的是減少微生物的生長或微生物附著在系統(tǒng)表面的機(jī)會。雖然這個方法存在異議，但是與水的湍流相結(jié)合的剪切力可以抑制滋生物的聚集和細(xì)菌在表面的附著。要達(dá)到此效果的流速通常認(rèn)為是要超過3 ft/s（0.9 m/s）或雷諾數(shù)大于2 100，研究表明：去除生物膜需要的流速要高于實際水系統(tǒng)的流速（高于15 ft/s），然而，高的流速（5 ft/s或更高）結(jié)合使用抗菌劑（如臭氧或氯）可能在很長的時間內(nèi)能有效地去除生物膜。如果在短期內(nèi)水的使用次數(shù)高，流速可能會下降，只要使系統(tǒng)維持在正壓就不會對系統(tǒng)產(chǎn)生影響。在熱系統(tǒng)和冷系統(tǒng)中，循環(huán)也是用來使整個系統(tǒng)維持在適當(dāng)?shù)臏囟取?/p>

如果對分支的長度有限制，在短的分支管段的端頭可以維持在湍流狀態(tài)。這個限制的長度隨著分支管段直徑的不同而不同，受主管道直徑的影響較小。按照經(jīng)驗法則，最大死角是6倍分支管道直徑，這個經(jīng)驗法則對于在大的主管上有小的分支的情況下可能很難達(dá)到，這可能會導(dǎo)致過長的死角產(chǎn)生。為了防止死角的產(chǎn)生（如果死角是一個使用點），還需要考慮操作溫度、主管內(nèi)水流速度和使用頻率等因素。

3.3 微生物生長控制方法

預(yù)處理系統(tǒng)中控制生物生長的方法有定期消毒、紫外（UV）光以及氯/氯胺。

3.3.1 定期消毒

定期消毒即采用排定的時間表或者根據(jù)需要使用消毒的方法，它包括：熱消毒、化學(xué)試劑消毒、介質(zhì)的再生或更換、沖洗或排放。

加熱的方法，美國藥典中的指示有機(jī)物是在60℃以上被殺死，并且大部分致病有機(jī)物不能增殖。當(dāng)溫度大于80℃時會全部殺死，在該溫度下的消毒時間是1～2 h，總的循環(huán)時間包括加熱和冷卻時間可能是4～8 h。具體溫度和時長需要根據(jù)特定元件或設(shè)備的特性而確定，熱消毒的方法通常在碳床、過濾器以及分配系統(tǒng)中使用。隨著技術(shù)的發(fā)展，現(xiàn)在RO和EDI也有能承受熱消毒方式的產(chǎn)品得到應(yīng)用。

化學(xué)消毒劑（當(dāng)不可使用氯時）包括：過氧化氫、腆、氨基化合物以及有機(jī)或無機(jī)的高氧化性化合物，消毒時間是0.5～4 h，還有附加的消毒劑添加時間及將其從系統(tǒng)中沖洗干凈的時間?？傃h(huán)時間可能是8 h，具體的藥劑濃度、消毒時間需要根據(jù)特定元件或設(shè)備的特性確定。

為將微生物生長降到最低而進(jìn)行的溫度控制可使2次消毒的間隔時間延長。低于15℃的溫度將降低微生物的生長機(jī)率。防止滯流和盲管也能將微生物的生長機(jī)率降到最低。在停機(jī)期間，各個操作單元可采用循環(huán)回路。

特定的定期消毒（如再生、更換介質(zhì)以及排水）方法：特定的定期消毒次數(shù)取決于設(shè)備以及特定的設(shè)計。所有的消毒方法（消毒的頻率和消毒的時長）是根據(jù)系統(tǒng)和消毒劑來定的，并且必須是經(jīng)過驗證的。

3.3.2 紫外燈

由于使用方便，紫外燈處理是很普及的控制微生物和消毒的形式。水以控制的流速暴露在紫外燈下。紫外燈可以滅活微生物的DNA，阻止復(fù)制并因此使細(xì)菌減少。在預(yù)處理系統(tǒng)中，當(dāng)氯/氯胺以及熱法無效或不可行時，使用紫外線。進(jìn)入紫外線的給水必須沒有懸浮固體，因為它們可以“遮蔽”細(xì)菌阻止其與紫外光充分接觸。紫外燈通常用于控制RO的給水（它是不可用氯或熱法控制的），還用于控制在系統(tǒng)停頓時期非氯處理的循環(huán)水。紫外線在處理的水中沒有殘留，因此，只有在紫外光可直接接觸微生物時才有效。

3.3.3 氯

在市政水輸送前或輸送期間，經(jīng)常使用氯消毒水。向系統(tǒng)中添加劑量水平為0.2～2 mL/m3的氯以殺死細(xì)菌。為了保持“殺死的可能性”，會在偏遠(yuǎn)的水配送點，氯的目標(biāo)水平大約是0.2～0.5 mL/m3。但是，如果供水嚴(yán)重污染了有機(jī)物，氯可能會反應(yīng)并形成特定的氯化碳?xì)浠衔铮ㄈu甲烷THMs）。其他情況下，氯會消散并且在市政分配系統(tǒng)的偏遠(yuǎn)端點，氯的殘留為0。在原料水以及去除氯之前的預(yù)處理系統(tǒng)中應(yīng)監(jiān)控氯的濃度。

分子氯對水純化系統(tǒng)中的元件有不利影響。它會導(dǎo)致超濾和RO中使用的膜變質(zhì)，尤其是聚酰胺膜。氯在一般飲用水中的濃度下仍然可以導(dǎo)致去離子樹脂的降解、脆化和失去產(chǎn)能（氧化率隨樹脂類型不同）、樹脂降解等。它還會腐蝕不銹鋼，尤其是在升高的溫度下，并可能通過蒸餾系統(tǒng)被攜帶到產(chǎn)品中并污染產(chǎn)品。因此，在多數(shù)生產(chǎn)純化水的系統(tǒng)中會考慮在某個點去除氯。

去除氯的2個主要方法是：活性碳和還原作用（常用亞硫酸鹽）?；钚蕴际峭ㄟ^將氯吸附到碳床上的碳顆粒上來去除氯的，也有一些將氯還原成氯化物的還原作用。去除效率取決于碳床深度、表面速度以及碳的吸附能力。以吸附率為基礎(chǔ)進(jìn)行設(shè)計時，在同樣的操作下，通常對氯的吸附要比對有機(jī)物的吸附快得多。基于去除氯的考慮，對空床體積的設(shè)計是床深為0.61～0.91 m以及水流速為270～540 L/min·m-3。碳床體積應(yīng)在吸附能力和更換碳床的頻率間平衡。

需要定期消毒碳床。因為用活性碳法去除氯為微生物的生長提供了極好的條件：流速低、溫暖的介質(zhì)以及大量的營養(yǎng)。消毒頻率在每天到每周幾次或更少時，熱法消毒是有效的。制定適當(dāng)?shù)南居媱澗涂梢钥刂铺即驳奈⑸锷L。消毒后，在重新啟用碳床前，應(yīng)沖洗碳床以除去粉末狀的部分活性碳。

3.3.4 還原劑

添加還原劑可以減少氯或氯化物，一般來說選擇亞硫酸鹽（通常是重亞硫酸鈉）作為還原劑?；瘜W(xué)反應(yīng)過程是：SO3-+Cl2+H2O→2Cl-+2H++SO4。添加亞硫酸鹽也需要相應(yīng)的pH調(diào)節(jié)步驟。形成的氯化物和硫酸鹽需在后續(xù)的去離子化步驟或RO中去除。

優(yōu)點：能有效地去除氯；比熱消毒的成本低；無再生或更換的要求；運行成本低。缺點：技術(shù)上較為復(fù)雜；有一些化學(xué)試劑處理，包括重亞硫酸鈉以及調(diào)節(jié)pH的酸/堿；由于在亞硫酸鹽添加槽中有微生物生長的可能性，則需要頻繁（小于5天）地配制亞硫酸鹽溶液；加料系統(tǒng)和監(jiān)控器的成本較高；比用完即可丟棄的碳的成本要高。

3.3.5 二氧化氯

二氧化氯（ClO2）是一種橙黃色氣體，具有類似氨的刺激味，易溶于水，其溶解度是氯氣的5倍。當(dāng)濃度低于10 mg/L時是較為安全的，因為二氧化氯濃蒸汽在表壓41 kPa時會爆炸，一般水處理使用的濃度在4 mg/L以下。二氧化氯（ClO2）易揮發(fā)，稍一曝氣就會從溶液中溢出。氣態(tài)、液態(tài)的二氧化氯（ClO2）均易因溫度升高、曝光而發(fā)生爆炸，在空氣中的體積濃度超過10%便有爆炸性，故在現(xiàn)場制備時要注意即時使用。二氧化氯水溶液的顏色隨濃度的增加由黃綠色變?yōu)槌壬?/p>

二氧化氯（ClO2）是一種高效的氧化劑，其氧化能力是氯的2.3倍。與有機(jī)物作用時，發(fā)生的是氧化還原反應(yīng)，而不是取代，其結(jié)果是把高分子有機(jī)物降解為有機(jī)酸、H2O和CO2，二氧化氯則被還原成氯離子。幾乎不形成三鹵甲烷（THMs）和四氯化碳等突變和致癌物質(zhì)，這是與氯相比其最大的優(yōu)點。

二氧化氯（ClO2）的另一個特點是，用于殺菌時藥效有持續(xù)性，可保證在較長的時間內(nèi)抑制微生物的再繁殖。二氧化氯（ClO2）對細(xì)菌、病毒有很強(qiáng)的滅活能力，殺滅率達(dá)100%。二氧化氯（ClO2）殺菌效果在pH 6～10范圍內(nèi)不變，此時ClO2以溶解氣體在水中存在，不水解。當(dāng)在pH 8.5～9.0范圍內(nèi)的殺菌能力比pH值為7時更有效，故在較高pH使用較氯效果要好。

4 結(jié)語

要獲得衛(wèi)生質(zhì)量合格的制藥用水，不能單靠批檢來保證，而要通過合理設(shè)計、精心安裝并采用經(jīng)過驗證的程序來控制。這涉及到系統(tǒng)的硬件和軟件，其中硬件方面的合理設(shè)計、精心建造、嚴(yán)密驗證、達(dá)標(biāo)運行、有效監(jiān)控與及時維護(hù)，必須得到相關(guān)軟件，如生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的支持，并將執(zhí)行情況在運行記錄中得到反映；軟件必須具有系統(tǒng)性、適用性、動態(tài)性和可追溯性，缺一不可。并且，合格的硬件設(shè)施只有由具有一定素質(zhì)的人員嚴(yán)格按照相關(guān)軟件要求來認(rèn)真操作和管理，才能體現(xiàn)出其應(yīng)有的優(yōu)勢，生產(chǎn)出合格的制藥用水。

［1］國家藥典委員會編.中華人民共和國藥典（2010版）［M］.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010

［2］國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2009）［S］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2009

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