原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓的治療進(jìn)展

任海濤，李任飛，王月東

原發(fā)性肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。目前治療策略較多，有效控制了肝內(nèi)和肝外病變的進(jìn)展，改善了患者的預(yù)后。然而，對(duì)于合并門靜脈癌栓（PVTT）的肝癌患者，預(yù)后仍不佳，病死率遠(yuǎn)高于無(wú)癌栓的肝癌患者，如不進(jìn)行治療干預(yù)，中位生存期平均為2.7～4.0個(gè)月[1]。雖然目前關(guān)于肝癌合并PVTT的治療方法較多，然而合理的治療方案一直未被制定，大都是建立在試驗(yàn)研究的基礎(chǔ)上。本文通過(guò)對(duì)近年來(lái)關(guān)于肝癌合并PVTT的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)，對(duì)相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以便為臨床治療方案的制訂提供參考依據(jù)。

1 PVTT 的分型

目前逐漸被接受的分型方式是根據(jù)癌栓侵犯門靜脈的部位不同將癌栓分為Ⅰ～Ⅳ型：Ⅰ型是指癌栓累及二級(jí)及二級(jí)以上門靜脈分支；Ⅱ型是指癌栓累及一級(jí)門靜脈分支；Ⅲ型是指癌栓累及門靜脈主干；Ⅳ型是指癌栓累及腸系膜上靜脈或下腔靜脈[2-3]。癌栓分型的制定對(duì)評(píng)估患者病程進(jìn)展、治療方案的選擇及預(yù)后的評(píng)價(jià)提供了較為科學(xué)的依據(jù)和指導(dǎo)，使臨床治療方案的選擇更加規(guī)范化。

2 PVTT的治療

2.1 手術(shù)治療

肝癌根治性切除聯(lián)合PVTT取栓術(shù)是治療肝癌合并PVTT最有效的方法之一，也是目前最有可能達(dá)到治愈的方法。Shi等[4]報(bào)道406例肝癌合并PVTT患者行手術(shù)切除，術(shù)后1、3年總生存率分別為34.4%、13.0%，提出Ⅰ型PVTT患者選擇手術(shù)切除可以取得較好療效。Shi等[3]回顧441例肝癌合并PVTT行手術(shù)切除治療的患者，發(fā)現(xiàn)Ⅰ～Ⅳ型癌栓患者術(shù)后3年生存率分別是26.7%、16.9%、3.7%和0，提出Ⅰ型和Ⅱ型癌栓應(yīng)積極施行手術(shù)治療，但對(duì)于Ⅲ型和Ⅳ型癌栓手術(shù)治療效果較差。Peng等[5]回顧性分析了201例肝癌合并PVTT初始治療選擇手術(shù)切除的患者，術(shù)后1、3、5年的整體生存率分別為42%、14.1%和11.1%，通過(guò)多因素分析顯示PVTT類型和初始治療方式是影響整體生存率的重要因素。雖然肝癌切除聯(lián)合PVTT取出術(shù)日趨成熟，術(shù)后病死率有所改善，但并發(fā)癥發(fā)生率仍高達(dá)32.8%～44.0%[4，6]，因此手術(shù)技術(shù)及醫(yī)療條件還有待進(jìn)一步提高。

2.2 化療

2.2.1 全身靜脈化療 肝癌晚期患者由于癌細(xì)胞對(duì)于傳統(tǒng)化療藥物產(chǎn)生了較高耐藥性，且藥物毒性大及多數(shù)患者肝功能差，因此傳統(tǒng)化療模式有效率較低，大多數(shù)學(xué)者不予認(rèn)可。但Nagano等[7]對(duì)102例肝癌合并門靜脈主要分支及其以上癌栓患者行干擾素-α聯(lián)合5-氟尿嘧啶2個(gè)周期以上化療，結(jié)果顯示有效率達(dá)39.2%，僅7.9%的患者無(wú)效。Kasai等[8]報(bào)道了59例中晚期肝癌合并PVTT患者聯(lián)合使用5-氟尿嘧啶和聚乙二醇干擾素α-2b治療的效果，24個(gè)月累積生存率為44%，中位生存期達(dá)29.9個(gè)月，并無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥和治療相關(guān)的死亡出現(xiàn)。對(duì)于這一化療方案取得的療效值得關(guān)注，但尚需大量臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.2.2 灌注化療 灌注化療是指通過(guò)插管至胃十二指腸動(dòng)脈或胃網(wǎng)膜右靜脈埋置肝動(dòng)脈或門靜脈化療泵，對(duì)腫瘤或癌栓行局部化療藥物灌注或栓塞，取得了較好的效果。Choti等[9]對(duì)研究組32例肝癌合并PVTT患者行TACE聯(lián)合經(jīng)皮肝穿刺門靜脈化療（PVC），對(duì)照組27例患者僅行TACE治療，結(jié)果顯示研究組和對(duì)照組PVTT消失及縮小率分別為68.8%和22.2%，3年生存率分別為39.1%和20.5%，表明雙灌注栓塞化療對(duì)于肝癌合并PVTT患者的治療要優(yōu)于單純TACE治療。Zhang等[10]將97例肝癌合并PVTT行手術(shù)切除的患者隨機(jī)分成TACE組、PVC組及TACE-PVC組，結(jié)果顯示TACE-PVC組1、2、3年累積生存率明顯高于TACE組及PVC組。

2.3 TACE

TACE被公認(rèn)為肝癌合并PVTT患者諸多治療中較有效的方法之一。Luo等[11]將164例肝癌合并PVTT患者分成TACE組和保守治療組，結(jié)果顯示TACE組療效明顯優(yōu)于保守治療組，TACE組1、2年的生存率分別為30.9%和9.2%。Schwarz等[12]提出對(duì)于無(wú)法手術(shù)切除的中晚期肝癌合并PVTT患者行TACE仍是標(biāo)準(zhǔn)治療手段，但把門靜脈主干癌栓（MPVTT）排除在治療范圍之外。 然而，Kim 等[13]報(bào)道了110例肝癌合并MPVTT患者行TACE和肝動(dòng)脈灌注化療（TACI）的療效和安全性，二者病死率是相接近的，TACE組中位生存期為14.9個(gè)月，而TACI組為4.4個(gè)月，提出對(duì)于存在門靜脈側(cè)支循環(huán)的肝癌合并PVTT患者行TACE也是安全有效的。近期，Niu等[14]對(duì)150例肝癌合并PVTT患者中的115例行TACE治療，另外35例行保守治療，結(jié)果顯示TACE組不同類型PVTT亞組較保守組生存時(shí)間更長(zhǎng)，Ⅰ～Ⅳ型PVTT患者的整體中位生存期分別為12、8.3、5個(gè)月和 2.43個(gè)月。認(rèn)為對(duì)于肝癌合并PVTT行TACE治療更應(yīng)該注重患者的個(gè)體化，若患者肝功能儲(chǔ)備良好、無(wú)腹水及門靜脈側(cè)支循環(huán)形成，即使是Ⅲ型、Ⅳ型PVTT也是可行TACE治療的，還應(yīng)注意對(duì)于存在動(dòng)脈-門靜脈瘺的患者行超選擇栓塞或不栓塞，以防術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。

2.4 放射治療

放射治療是肝癌合并PVTT患者的有效治療方法之一，尤其對(duì)于門靜脈主干完全堵塞的患者是一種較好的治療方式。放療方式總體可分為2種：外放射治療和內(nèi)放射治療。外放射治療中以三維適形放射治療（3D-CRT）較常用并取得較好效果。Zeng等[15]對(duì)136例肝癌合并門靜脈和（或）下腔靜脈癌栓患者進(jìn)行放療，結(jié)果顯示41例患者癌栓完全緩解，36例患者癌栓部分緩解，中位生存期9.7個(gè)月，1年生存率為31.8%。Yoon等[16]報(bào)道了412例肝癌合并PVTT行TACE和3D-CRT聯(lián)合治療的患者，中位生存期10.6個(gè)月，1、2年生存率分別為42.5%和22.8%，提出放療對(duì)于肝癌合并PVTT患者是安全有效的。125I粒子因其具有短距離照射、不良反應(yīng)小及可持續(xù)放射治療等優(yōu)點(diǎn)成為內(nèi)放射治療常用方式之一。翁志成等[17]將58例肝癌合并PVTT患者中26例歸為治療組，行TACE聯(lián)合125I粒子治療，另外32例為對(duì)照組行單一TACE治療，結(jié)果顯示中位生存期分別是15.5個(gè)月和7.5個(gè)月，提出125I粒子植入治療可明顯延長(zhǎng)肝癌合并PVTT患者的生存期。胡鴻濤等[18]對(duì)23例肝癌合并Ⅱ型或Ⅲ型PVTT患者行TACE和125I粒子聯(lián)合治療，3、6、12個(gè)月整體生存率分別為91.3%、69.6%、60.9%，中位生存期為18個(gè)月。

2.5 局部消融治療

局部消融治療具有高效、快速、可重復(fù)性強(qiáng)的特點(diǎn)，可直接作用于腫瘤及其周圍組織，目前臨床應(yīng)用較多。Yamamoto等[19]對(duì)50例肝癌合并PVTT患者在TACE治療后1～2周行無(wú)水乙醇注射（PEI）治療，癌栓部分和完全壞死率達(dá)到90%。Hirooka等[20]對(duì)20例肝癌合并PVTT患者采用射頻消融（RFA）聯(lián)合TACI治療，結(jié)果顯示療效明顯優(yōu)于單純行TACI治療的患者，中位生存期達(dá)953 d。另外，激光消融治療（LA）、高強(qiáng)度聚焦超聲治療（HIFU）在PVTT的治療中也取得了較好效果。局部消融治療PVTT在術(shù)后較短時(shí)間內(nèi)可獲得很好的療效，但短期內(nèi)可出現(xiàn)癌栓再次形成的可能，雖具有可重復(fù)操作性，但是也增加了損傷與門靜脈伴行膽管的風(fēng)險(xiǎn)。

2.6 與門靜脈支架植入術(shù)相關(guān)治療

門靜脈支架植入術(shù)（PTPVS）目前主要應(yīng)用于未發(fā)生遠(yuǎn)處廣泛轉(zhuǎn)移的肝癌合并MPVTT患者。支架植入后可使閉塞的門靜脈局部再通，增加了肝臟的門靜脈供血，同時(shí)也為TACE、3D-CRT、125I粒子等其他治療爭(zhēng)取了機(jī)會(huì)。Zhang等[21]報(bào)道了58例肝癌合并MPVTT行PTPVS聯(lián)合TACE治療的患者，支架中位通暢時(shí)間達(dá)（639±310）d，中位生存期為（113±27）d，提出PTPVS-TACE可以有效控制肝癌侵犯門靜脈主干。Zhang等[22]后續(xù)報(bào)道了45例肝癌合并MPVTT患者，所有患者行PTPVS-TACE后，16例（A組）接受3D-CRT治療，另外29例（B組）未接受放療，支架平均通暢時(shí)間分別是（475±136）d和（199±61）d，360 d累積生存率分別為 32.5%和6.9%，表明PTPVS-TACE-3D-CRT序貫治療是肝癌合并MPVTT的有效治療方法。近期，Wu等[23]回顧性分析了106例肝癌合并MPVTT患者，所有患者行PTPVS-TACE后，56例行MPVTT內(nèi)植入125I粒子條（A組），其余50例未行125I粒子條治療（B組），結(jié)果顯示A組比B組有較高的中位生存期（335 d比146 d），支架平均通暢時(shí)間分別是 400 d和190 d，提出PTPVS-TACE聯(lián)合125I粒子條植入治療可提高肝癌合并MPVTT患者的生存率。

2.7 分子靶向藥物的應(yīng)用

近年來(lái)廣大學(xué)者對(duì)肝癌患者的藥物治療進(jìn)行了深入研究，其中分子靶向藥物逐漸成為研究熱點(diǎn)，目前應(yīng)用于治療肝癌的藥物主要有索拉非尼。Llovet等[24]在采取多中心、雙盲及隨機(jī)對(duì)照的Ⅲ型臨床研究中發(fā)現(xiàn)索拉非尼治療組較安慰組明顯延長(zhǎng)患者中位生存期。Irtan等[25]報(bào)道了2例肝癌合并PVTT患者服用索拉非尼的治療效果，患者在服用藥物10～12個(gè)月后肝癌癌灶明顯縮小，PVTT消失，AFP恢復(fù)至正常值，后通過(guò)手術(shù)順利切除癌灶。索拉菲尼的應(yīng)用為晚期肝癌患者的治療帶來(lái)了希望，同時(shí)也為肝癌合并PVTT患者其他治療方法的應(yīng)用創(chuàng)造了機(jī)會(huì)。

2.8 綜合治療

雖然肝癌合并PVTT的治療方法較多，但是單一的治療方法還是難以達(dá)到較理想的效果。目前臨床上多采用多種方法聯(lián)合模式應(yīng)用于肝癌合并PVTT患者的治療并取得較好療效。Peng等[26]將126例肝癌合并PVTT患者隨機(jī)分為手術(shù)切除聯(lián)合TACE治療組（TACE組）和單一手術(shù)切除組（對(duì)照組），結(jié)果顯示TACE組和對(duì)照組的中位期生存期分別為13個(gè)月和9個(gè)月，5年生存率分別為21.5%和8.5%。 此外，Tang等[27]將371例肝癌合并PVTT患者分為放療組和手術(shù)組，在放療或手術(shù)后均行TACE治療，結(jié)果顯示兩者中位生存期分別是12.3個(gè)月和10個(gè)月，3年整體生存率分別是19.9%和13.6%。對(duì)于目前肝癌合并PVTT患者的治療，隨著發(fā)病機(jī)制研究的深入及新技術(shù)的應(yīng)用，采取多學(xué)科及多種方法聯(lián)合治療已成為必然趨勢(shì)，治療過(guò)程中更應(yīng)該注重患者的個(gè)體化治療，只有采取合理的聯(lián)合方式才能更好的延長(zhǎng)患者生存期。

綜上所述，目前雖然對(duì)于肝癌合并PVTT的形成機(jī)制進(jìn)行了廣泛研究，但治療效果仍然不佳，尚需進(jìn)一步探索。肝癌合并PVTT由于發(fā)生率高、早期檢出率低、手術(shù)切除率低及術(shù)后易復(fù)發(fā)等因素，仍是臨床面臨的一道難題。在今后的的研究中，應(yīng)注重提高早期PVTT的檢出率以便提高手術(shù)切除率，對(duì)于無(wú)法手術(shù)切除或術(shù)后復(fù)發(fā)的患者更應(yīng)注重采取多學(xué)科、多方法的聯(lián)合治療模式。治療方案應(yīng)有針對(duì)性，因人而異，為患者選擇合理治療方案以提高治療療效并改善預(yù)后。

[1]Lau WY，Lai EC，Yu SC.Management of prtal vein tumor thrombus [M]//Wy L ed.Hepatocellular carcinoma.Singapore：World Sientific Publishing Co，2008： 1-24.

[2]Shuqun C，Mengchao W，Han C，et al.Tumor thrombus types influence the prognosis of hepatocellular carcinoma with the tumor thrombi in the portal vein [J].Hepatogastroenterology，2007，54：499-502.

[3]ShiJ，LaiEC，LiN，etal.A new classification for hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus [J].J Hepatobiliary Pancreat Sci，2011，18： 74-80.

[4]Shi J，Lai EC，Li N，et al.Surgical treatment of hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus[J].Ann Surg Oncol，2010，17：2073-2080.

[5]Peng ZW，Guo RP，Zhang YJ，et al.Hepatic resection versus transcatheter arterial chemoembolization for the treatment of hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus [J].Cancer，2012，118： 4725-4736.

[6]Yoshidome H，Takeuchi D，Kimura F，et al.Treatment strategy for hepatocellular carcinoma with major portal vein or inferior vena cava invasion： a single institution experience[J].J Am Coll Surg，2011，212：796-803.

[7]Nagano H，Wada H，Kobayashi S，et al.Long-term outcome of combined interferon-α and 5-fluorouracil treatment for advanced hepatocellular carcinoma with major portal vein thrombosis[J].Oncology，2011，80： 63-69.

[8]Kasai K，Ushio A，Kasai Y，et al.Therapeutic efficacy of combination therapy with intra-arterial 5-fluorouracil and systemic pegylated interferonα-2b for advanced hepatocellular carcinoma with portal venous invasion [J].Cancer，2012，118：3302-3310.

[9]Choti MA，Geschwind JF.Preoperative sequential TACE and PVE to increase resectability in the cirrhotic patient with HCC[J].Gastrointest Cancer Res，2008，2： 47-48.

[10]Zhang HH，Sun SB，Han CJ，et al.A 3-year-follow-up study on the prognosis of ‘two-route chemotherapy’ on liver Cancer patients with portal vein tumor thrombus[J].Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi，2012，33： 1181-1183.

[11]Luo J，Guo RP，Lai EC，et al.Transarterial chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis： a prospective comparative study [J].Ann Surg Oncol，2011，18： 413-420.

[12]Schwarz RE，Abou-Alfa GK，Geschwind JF，et al.Nonoperative therapies for combined modality treatment of hepatocellular Cancer： expert consensus statement[J].HPB（Oxford），2010，12：313-320.

[13]Kim JH，Yoon HK，Kim SY，et al.Transcatheter arterial chemoembolization vs.chemoinfusion for unresectable hepatocellular carcinoma in patients with major portal vein thrombosis[J].Aliment Pharmacol Ther，2009，29： 1291-1298.

[14]Niu ZJ，Ma YL，Kang P，et al.Transarterial chemoembolization compared with conservative treatment for advanced hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus：using a new classification[J].Med Oncol，2012，29： 2992-2997.

[15]Zeng ZC，F(xiàn)an J，Tang ZY，et al.Prognostic factors for patients with hepatocellular carcinoma with macroscopic portal vein or inferior vena cava tumor thrombi receiving external-beam radiation therapy[J].Cancer Sci，2008，99： 2510-2517.

[16]Yoon SM，Lim YS，Won HJ，et al.Radiotherapy plus transarterialchemoembolization forhepatocellularcarcinoma invading the portal vein： long-term patient outcomes [J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2012，82： 2004-2011.

[17]翁志成，楊維竹，江 娜，等.CT引導(dǎo)下125I放射性粒子植入治療肝癌門靜脈癌栓的療效評(píng)價(jià)[J].介入放射學(xué)雜志，2010，19： 535-539.

[18]胡鴻濤，黎海亮，郭晨陽(yáng)，等.125I粒子植入聯(lián)合動(dòng)脈化學(xué)栓塞治療原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓 [J].中華放射學(xué)雜志，2012，46： 552-556.

[19]Yamamoto K，Masuzawa M，Kato M，et al.Evaluation of combined therapy with chemoembolization and ethanol injection for advanced hepatocellular carcinoma [J].Semin Oncol，1997，24：S6-50.

[20]Hirooka M，Koizumi Y，Kisaka Y，et al.Mass reduction by radiofrequency ablation before hepatic arterial infusion chemotherapy improved prognosis for patients with huge hepatocellular carcinoma and portal vein thrombus[J].Am J Roentgenol，2010，194： 221-226.

[21]Zhang XB，Wang JH，Yan ZP，et al.Hepatocellular carcinoma invading the main portal vein：treatment with transcatheter arterial chemoembolization and portal vein stenting [J].Cardiovasc Intervent Radiol，2009，32： 52-61.

[22]Zhang XB，Wang JH，Yan ZP，et al.Hepatocellular carcinoma with main portal vein tumor thrombus：treatment with 3-dimensional conformal radiotherapy after portal vein stenting and transarterial chemoembolization[J].Cancer，2009，115： 1245-1252.

[23]Wu LL，Luo JJ，Yan ZP，et al.Comparative study of portal vein stent and TACE combined therapy with or without endovascular implantation of iodine-125 seeds Strand for treating patients with hepatocellular carcinoma and main portal vein tumor thrombus[J].Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi，2012，20： 915-919.

[24]Llovet JM，Ricci S，Mazzaferro V，et al.Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma [J].N Engl J Med，2008，359： 378-390.

[25]Irtan S，Chopin-Laly X，Ronot M，et al.Complete regression of locally advanced hepatocellular carcinoma induced by sorafenib allowing curative resection[J].Liver Int，2011，31： 740-743.

[26]Peng BG，He Q，Li JP，et al.Adjuvant transcatheter arterial chemoembolization improves efficacy of hepatectomy for patients with hepatocellular carcinoma and portal vein tumor thrombus[J].Am J Surg，2009，198： 313-318.

[27]Tang QH，Li AJ，Yang GM，et al.Surgical resection versus conformal radiotherapy combined with TACE for resectable hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus：a comparative study[J].World J Surg，2013，37： 1362-1370.