淺談我國凍干原料藥的發(fā)展趨勢

林茂盛

（廣西梧州制藥（集團(tuán)）股份有限公司，廣西 梧州 543000）

0 引言

近年來，隨著全球性經(jīng)濟(jì)的高速發(fā)展和科技的進(jìn)步，精細(xì)化工產(chǎn)品及凍干原料藥的生產(chǎn)已步入高速發(fā)展期。進(jìn)入21世紀(jì)后，醫(yī)藥的發(fā)展更重要的是依靠科學(xué)技術(shù)的新突破。中國作為凍干原料藥和醫(yī)藥中間體全球最大的供應(yīng)商，已經(jīng)樹立了其牢固的國際地位。同時(shí)，凍干原料藥行業(yè)競爭的加劇，使得我國原料藥生產(chǎn)企業(yè)已經(jīng)開始從出口低端中間體向出口高端產(chǎn)品轉(zhuǎn)變，不斷向下游供應(yīng)鏈延伸和轉(zhuǎn)移，國內(nèi)深加工能力也逐步在增強(qiáng)。雖然中國原料藥企業(yè)在國際上已經(jīng)具有一定優(yōu)勢和市場占有率，但必須面對(duì)國外凍干技術(shù)、貿(mào)易壁壘帶來的阻力。通過技術(shù)創(chuàng)新、規(guī)范認(rèn)證、管理科學(xué)來增強(qiáng)在市場的競爭優(yōu)勢，實(shí)現(xiàn)凍干原料藥的可持續(xù)發(fā)展。

中國一直被稱為凍干原料藥生產(chǎn)大國和出口大國，但還不是原料藥生產(chǎn)強(qiáng)國。其原因有很多，最重要的一個(gè)原因就是原料藥生產(chǎn)設(shè)備和新技術(shù)應(yīng)用與國際高端水平存在一定差距。所以，要提高我國原料藥生產(chǎn)質(zhì)量水平，除了要從軟硬件上提高生產(chǎn)企業(yè)控制標(biāo)準(zhǔn)外，還應(yīng)根據(jù)全球化市場新變化，加強(qiáng)原料藥設(shè)備新技術(shù)的應(yīng)用，真正與國際接軌。

1 新技術(shù)應(yīng)用

1.1 液氮真空冷凍干燥機(jī)

凍干機(jī)的制冷系統(tǒng)可以為干燥箱和真空冷凝器提供冷源。其中，以壓縮機(jī)制冷凍干機(jī)較為常見，但其心臟部件壓縮機(jī)常因種種因素導(dǎo)致很多故障，需要經(jīng)常性的維護(hù)。如今，新型液氮真空冷凍干燥機(jī)解決了這一問題，有效地降低了制冷系統(tǒng)的故障概率。

液氮凍干機(jī)是利用液氮作為冷源給系統(tǒng)進(jìn)行制冷的一種凍干機(jī)，與普通凍干機(jī)不同，其冷源為液氮。而空氣中含有78%的氮?dú)?，因此，液氮的制取十分方便，可以說是取之不盡的環(huán)保能源。另外，由于采用液氮制冷，不再使用壓縮機(jī)和水冷卻器，所以，噪聲低、運(yùn)行可靠，無需心臟部件的維護(hù)保養(yǎng)，維修簡單，同時(shí)耗電減少50%以上，會(huì)給企業(yè)帶來長遠(yuǎn)的經(jīng)濟(jì)效益。

1.2 翻板凍干機(jī)

翻板凍干機(jī)是進(jìn)料不需托盤，整個(gè)擱板做成托盤形式，擱板兩邊和后邊向上折邊，前口向上翹起的一種新型的凍干機(jī)，是專門為凍干原料藥而開發(fā)的凍干機(jī)。凍干時(shí)，無需凍干托盤，節(jié)約清洗托盤的注射用水和清洗滅菌時(shí)間，降低滅菌柜的體積，凍干托盤的投資為0，節(jié)省凍干批次的周期。擱板有效面積利用率高，100%的擱板面積被利用。凍干物料直接與凍干機(jī)擱板直接接觸，傳熱效果好，加大升華速率，節(jié)約凍干周期。進(jìn)料方便快捷，無需開凍干機(jī)大門即可實(shí)現(xiàn)。出料方便，可以采用真空吸料，并且直接把料吸到整粒粉碎機(jī)的加料斗上。

1.3 原料自動(dòng)進(jìn)出料及凍干機(jī)

自動(dòng)進(jìn)出料采用小門進(jìn)料，大門作為日常檢修之用。因此小門位于無菌室內(nèi)，大門可位于無菌室或機(jī)修室內(nèi)。自動(dòng)進(jìn)出料對(duì)于板層、容器的結(jié)構(gòu)、加工精度有著極高的要求?，F(xiàn)有的凍干機(jī)的設(shè)計(jì)、制造方法已無法滿足要求，需要對(duì)凍干機(jī)的設(shè)計(jì)進(jìn)行革新。

由上海東富龍科技股份有限公司生產(chǎn)的原料自動(dòng)小車，利用提升機(jī)構(gòu)，把帶翻邊的托盤提升起來，與凍干機(jī)板層對(duì)接后，利用帶蠕動(dòng)泵的加料小車對(duì)托盤進(jìn)行準(zhǔn)確加料，每個(gè)托盤上的料液體積都一樣。加料完成后，自動(dòng)小車上的推進(jìn)機(jī)構(gòu)，把托盤運(yùn)至預(yù)制位置，再放下托盤，抽出小車。這樣能避免在加料過程中，托盤與板層表面進(jìn)行摩擦，產(chǎn)生金屬細(xì)屑，對(duì)藥品造成污染。出料時(shí)，原料自動(dòng)小車同樣提升托盤后，拉出托盤，出料在自動(dòng)小車上進(jìn)行。

2 研究安全應(yīng)用

在醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)中，許多原料在生產(chǎn)加工前呈粉狀或散裝物料的狀態(tài)。粉狀物質(zhì)與空氣混合形成的含粉塵混合氣常常是易爆炸的危險(xiǎn)品。為防止生產(chǎn)過程中發(fā)生意外事故，不允許有爆燃危險(xiǎn)的原料隨意“流動(dòng)”。

真空負(fù)壓輸送系統(tǒng)由于采用了模塊式的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，使用非常靈活，應(yīng)用廣泛。它既可以從筒狀容器中抽取原材料，也可以從集裝容器中向各種不同的工藝設(shè)備輸送原材料。模塊式粉質(zhì)原材料真空和壓力運(yùn)輸系統(tǒng)，它是由粉質(zhì)原材料運(yùn)輸系統(tǒng)和原料桶清空系統(tǒng)組合在一起的新系統(tǒng)，能夠使設(shè)備原材料的裝卸與周圍環(huán)境完全隔離。與其他多種不能承受壓力沖擊的隔離系統(tǒng)不同，這一新的“復(fù)式解決方案”能夠用于承受溫度、壓力或者真空負(fù)壓沖擊的反應(yīng)釜中。即使是在有腐蝕性的環(huán)境中使用，也只需更換一個(gè)耐腐蝕的輸出閥就可以了。

3 在線技術(shù)應(yīng)用與自動(dòng)化

制藥生產(chǎn)過程中的“在線”與生產(chǎn)的實(shí)時(shí)性是分不開的。要真正做到“在線”，必須依靠自動(dòng)化技術(shù)及其應(yīng)用，以實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)檢測和過程控制等。

3.1 真正在線的CIP/SIP

隨著藥品生產(chǎn)質(zhì)量日趨提高，人們?cè)絹碓阶⒅厮幤飞a(chǎn)過程中每個(gè)工序的可靠性與最終產(chǎn)品污染物的含量，其中很重要的工序就是設(shè)備清洗及滅菌。而在位清洗（CIP）和在位滅菌（SIP）的提出給制藥生產(chǎn)設(shè)備又提出了更高的要求。目前有些設(shè)備被稱為帶有CIP或SIP是存在誤區(qū)或混淆視聽的，如單有清洗噴頭或單有蒸汽進(jìn)口，而沒有系統(tǒng)設(shè)計(jì)；設(shè)計(jì)不合理，沒有控制程序、控制系統(tǒng)；沒能根據(jù)URS做DQ文件支持等。其實(shí)這些都無CIP/SIP意義。真正在線的CIP/SIP應(yīng)具有控制過程、系統(tǒng)設(shè)計(jì)，由URS來設(shè)計(jì)確認(rèn)、模擬技術(shù)設(shè)計(jì)確定等。

3.2 準(zhǔn)確監(jiān)測滅菌過程的溫度

為了保證自動(dòng)化生產(chǎn)過程的高質(zhì)量，藥品的生產(chǎn)必須符合非常嚴(yán)格的要求，將由微生物污染帶來的風(fēng)險(xiǎn)降到最小。而防止污染的關(guān)鍵是對(duì)車間和設(shè)備進(jìn)行定期的清洗和滅菌，通過在線消毒滅菌過程，用121～135℃的蒸汽清洗15～30min，但溫度測量必須是衛(wèi)生設(shè)計(jì)的，不允許出現(xiàn)污染積聚物。帶有插入式傳感器的標(biāo)準(zhǔn)測量儀表具有精確的測量效果，但同時(shí)也有幾項(xiàng)重要的缺陷：（1）必須被焊接到管道系統(tǒng)里，焊接必須被拋光，在大部分細(xì)小的焊點(diǎn)處會(huì)有微小顆粒污染的風(fēng)險(xiǎn)；（2）會(huì)阻礙管道液體的流動(dòng)；（3）會(huì)導(dǎo)致測量值的不一致等。較為理想的解決方案是采用管夾式電阻溫度計(jì)，它是一種特殊的銀制溫度傳感器，通過持續(xù)的彈力反壓在管路上，被擬合為插入式測量。管夾式電阻溫度計(jì)無需焊接，安裝簡便。測量管道溫度時(shí)不會(huì)影響管道內(nèi)部，不干擾生產(chǎn)過程，能準(zhǔn)確控制溫度，精度高，測量結(jié)果具有較高的可重復(fù)性，且易于清洗死角、費(fèi)用低。

4 設(shè)計(jì)方法——應(yīng)用模擬技術(shù)、虛實(shí)結(jié)合

在當(dāng)今的工業(yè)設(shè)計(jì)中，CAD/CAM/CAE已經(jīng)很普遍，但是模擬技術(shù)、虛擬技術(shù)在原料藥設(shè)備的設(shè)計(jì)和制造中的應(yīng)用卻還有待于進(jìn)一步開發(fā)和深化。事實(shí)上，模擬技術(shù)與虛擬技術(shù)的應(yīng)用，能使原料藥設(shè)備方案的規(guī)劃設(shè)計(jì)者和生產(chǎn)者獲得多方面的收益。

4.1 虛擬模型——一目了然、適時(shí)檢驗(yàn)

虛擬設(shè)計(jì)的空氣壓縮機(jī)，通過交互的虛擬現(xiàn)實(shí)、可視化設(shè)計(jì)過程，使規(guī)劃非常易于理解，提高規(guī)劃設(shè)計(jì)的質(zhì)量。同時(shí)，在進(jìn)行規(guī)劃設(shè)計(jì)時(shí)，可進(jìn)行多方案對(duì)比，從中選出最佳方案。通過虛擬原型，利用詳細(xì)的模塊，可以進(jìn)行虛擬裝配、適時(shí)檢驗(yàn)，以檢查各零部件尺寸以及可裝配性，及早地發(fā)現(xiàn)問題，準(zhǔn)確地界定可能出現(xiàn)問題的范圍，及早考慮替代方案，及時(shí)修改錯(cuò)誤，方便安全性能檢測。通過虛擬原型，可以進(jìn)行虛擬試驗(yàn)，而不用再去做更多的實(shí)物試驗(yàn)。這樣，既節(jié)省了時(shí)間又節(jié)約了費(fèi)用?？梢?，模擬技術(shù)將逐漸成為設(shè)備規(guī)劃設(shè)計(jì)的重中之重。

4.2 網(wǎng)絡(luò)化工作方式——事半功倍

模擬技術(shù)使得工藝流程具有更好的直觀性，可以更方便地進(jìn)行生產(chǎn)工藝流程分析，因此設(shè)計(jì)者們?cè)谝?guī)劃和設(shè)計(jì)過程中傾向于利用這種“虛擬的現(xiàn)實(shí)場景”與用戶一起進(jìn)行討論。而且，在這種虛擬的現(xiàn)實(shí)世界中也可以檢測未來設(shè)備的性能，對(duì)其進(jìn)行優(yōu)化改進(jìn)，以節(jié)約日后的設(shè)備維護(hù)保養(yǎng)和維修時(shí)間。虛擬現(xiàn)實(shí)的智能設(shè)計(jì)軟件能使多位設(shè)計(jì)師同時(shí)參與項(xiàng)目的規(guī)劃設(shè)計(jì)，相互交換意見，共同測試設(shè)備，尋找維護(hù)保養(yǎng)戰(zhàn)略。另外，面向?qū)ο蟮臄?shù)據(jù)模型和模塊化設(shè)計(jì)成為有效的整體設(shè)計(jì)技術(shù)，集成規(guī)劃設(shè)計(jì)使之很快適應(yīng)不同的應(yīng)用領(lǐng)域。

總之，模擬技術(shù)、虛擬技術(shù)的應(yīng)用，使設(shè)計(jì)—調(diào)試整個(gè)過程更加快速和清晰可讀，項(xiàng)目設(shè)計(jì)修改快速實(shí)現(xiàn)，新設(shè)備設(shè)計(jì)費(fèi)用明顯降低，其結(jié)果使規(guī)劃項(xiàng)目設(shè)計(jì)速度提高30%，項(xiàng)目設(shè)計(jì)費(fèi)用降低40%，項(xiàng)目的投資費(fèi)用降低30%。

在醫(yī)藥工業(yè)領(lǐng)域，對(duì)新設(shè)備的需求往往是由幾個(gè)因素引起的。首先，生產(chǎn)地域的集中化趨勢日益明顯，隨之而來的是對(duì)一些生產(chǎn)線進(jìn)行必要的重新裝備。其次，含有高活性成分的新藥不斷問世，這也要求對(duì)舊設(shè)備進(jìn)行升級(jí)換代，以適應(yīng)新的生產(chǎn)需要，同時(shí)又能滿足GMP和FDA條例的規(guī)定。制藥工藝的特點(diǎn)、GMP以及新的生產(chǎn)需要，使制藥裝備產(chǎn)品從簡單的機(jī)電一體化向系統(tǒng)化、模塊化的解決方案發(fā)展，以適應(yīng)用戶的變化和最快最好地更新產(chǎn)品。

5 與工藝相結(jié)合的模塊化

隨著GMP貫徹的深入，制藥裝備產(chǎn)品也從簡單的機(jī)電一體化向與生產(chǎn)工藝操作相結(jié)合的模塊化裝置方向發(fā)展，以提高自身設(shè)備的技術(shù)檔次。

5.1 原料藥結(jié)晶設(shè)備

其特點(diǎn)在于攪拌形式是應(yīng)用模塊化方式研發(fā)的。不同的物料類型，攪拌形式也不同，然后通過模塊化設(shè)計(jì)，利用流體力學(xué)分析研究，設(shè)計(jì)出特殊構(gòu)造的槳葉，以保障晶體的形成和不破碎，保證設(shè)備的合理性和優(yōu)化性。

5.2 模塊化CIP工作站

根據(jù)CIP工藝流程通過模塊化設(shè)計(jì)組合而成。其規(guī)格形式多種多樣，涵蓋范圍廣泛，從生物發(fā)酵、中藥材提取、原料藥生產(chǎn)到血液制品設(shè)備均可清洗，為制藥企業(yè)設(shè)備的清洗驗(yàn)證提供了有效保障。

5.3 藥物配料系統(tǒng)集成模塊

將濃配、稀配、過濾、滅菌、潔凈液體的輸送等工序組合在一個(gè)模塊化的裝置上，使系統(tǒng)操作方便，物料密閉運(yùn)行，減少雙向污染，符合GMP要求。

6 結(jié)語

隨著全球經(jīng)濟(jì)的復(fù)蘇，制藥機(jī)械市場變得更加開放，制藥裝備經(jīng)濟(jì)正在產(chǎn)生深刻的、根本的，并富有光明前途的變革與創(chuàng)新。作為中國制藥裝備主要產(chǎn)品之一的原料藥設(shè)備，在這場變革與創(chuàng)新中要獲得發(fā)展，必須符合國家環(huán)保與節(jié)能的導(dǎo)向政策，遵循安全應(yīng)用規(guī)則，努力發(fā)展自動(dòng)化技術(shù)和虛擬技術(shù)的應(yīng)用，實(shí)現(xiàn)模塊化設(shè)計(jì)，只有這樣，我國原料藥設(shè)備的發(fā)展才能真正實(shí)現(xiàn)從仿制到自行開發(fā)，再到自主創(chuàng)新，從而與國際接軌并踏入世界先進(jìn)技術(shù)行列的目的。