補腎健脾疏肝方治療橋本氏甲狀腺炎的臨床研究

陳思蘭 李桂芹 高冬梅

橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto thyroiditis)是公認的器官特異性自身免疫病，病機可能為淋巴細胞對甲狀腺抗原變得敏感，產生與其發(fā)生反應的自身抗體[1]。病理表現(xiàn)為嚴重的淋巴細胞浸潤，破壞正常的甲狀腺總體結構[1]。特征是存在高滴度的甲狀腺自身抗體——甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody, TPOAb)和甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody, TgAb)[1]。西醫(yī)治療僅在甲減或亞臨床甲減時給予左甲狀腺素鈉替代治療，或當甲狀腺局部迅速腫大伴壓痛時予糖皮質激素治療。筆者從事內分泌基礎研究和臨床醫(yī)療工作28年，擅長于中西醫(yī)結合治療內分泌疾病。近幾年來隨著人們生活節(jié)奏的加快，工作壓力的增強，橋本氏甲狀腺炎的發(fā)病率呈逐年遞增趨勢，筆者自擬補腎健脾疏肝方用于治療橋本氏甲狀腺炎患者，取得了較好的臨床療效，積累了一些臨床經驗。故自2011年2月至2013年1月由門診收治該病患者50例，系統(tǒng)觀察補腎健脾疏肝方治療橋本氏甲狀腺炎繼發(fā)亞臨床甲狀腺機能減退的臨床效果，旨在探索中醫(yī)藥治療橋本氏甲狀腺炎的有效方法?，F(xiàn)總結報道如下：

1 對象與方法

1.1 一般資料

研究對象為2011年2月至2013年1月在廣安門醫(yī)院門診收治的符合納入標準的患者54例，按隨機數(shù)字表法分為兩組，治療期間治療組和對照組各脫落2例?？偸Ｓ喙?0例。其中對照組25例，男2例，女23例，年齡27～62歲，平均年齡(41.80±2.37)歲；病程3.5個月至5年，平均病程(2.29±0.31)年。治療組25例，男1例，女24例，年齡 28～63 歲，平均年齡(42.24±2.32)歲；病程3個月至5年，平均病程(2.19±0.30)年。兩組患者性別經卡方檢驗，年齡和治療前中醫(yī)證候積分經Mann-Whitney檢驗，病程及治療前血清游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺素(TSH)、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)水平經兩組獨立樣本t檢驗比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 按照2008年4月中華醫(yī)學會內分泌分會在《中國甲狀腺疾病診治指南》中提出的橋本氏甲狀腺炎診斷標準：(1)甲狀腺腫大、韌性增強，或有峽部大或不對稱，或伴結節(jié)；(2)具有典型臨床表現(xiàn)的患者，血中TPOAb或TgAb陽性。同時確診為亞臨床甲狀腺機能減退即血清甲狀腺激素水平測定促甲狀腺素(TSH)增高，而游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)和游離甲狀腺素(FT4)正常。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準 因目前尚缺乏關于本病中醫(yī)證型的權威標準，故參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[2]和《中醫(yī)內科學》[3]中癭病的證型標準，證屬脾腎兩虛兼夾肝郁型的患者。主證：頸前癭腫或壓迫感，神疲乏力、便溏、急燥易怒、自汗或盜汗、腰酸。次癥：畏寒肢冷、浮腫、食少納呆、食后腹脹、善太息、健忘、眠差，舌質淡苔白、脈沉細。具備以上主癥3項，次證2項即可診斷入組。并制定中醫(yī)證候積分評分標準。

1.3 治療方法

所有入選患者具有典型臨床表現(xiàn)，二次檢查血中TPOAb或TgAb陽性，且促甲狀腺素(TSH)增高，超聲提示：甲狀腺彌漫性不均質改變，或伴結節(jié)。故均予小劑量甲狀腺素治療。對照組僅口服左甲狀腺素鈉(每天12.5 ug)。治療組在此基礎上加服中藥補腎健脾疏肝方：熟地黃15 g、山萸肉15 g、山藥20 g、茯苓15 g、澤瀉10 g、丹皮10 g、太子參 15 g、麥冬10 g、五味子10 g、白術20 g、生黃芪20 g、生地黃15 g、柴胡10 g、白芍10 g、夏枯草15 g、浙貝母15 g、郁金10 g。每天一劑，制成中藥顆粒，早晚分2次服。兩組均以3個月為一療程，共治療二個療程。

1.4 觀察方法

兩組治療前后各進行一次中醫(yī)證候積分評定(見表1)；測定甲狀腺激素水平：游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺素(TSH)及甲狀腺自身抗體滴度：甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)。

表1 中醫(yī)證候積分評分標準表

1.5 療效評定標準

1.5.1 中醫(yī)證候療效評定標準 按照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》。臨床痊愈：中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%。顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%。有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉，證候積分減少≥30%。無效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或病情加重，證候積分減少不足30%。計算公式(尼莫地平法)：[(治療前積分-治療后積分)÷治療前積分]100%。

1.5.2 理化指標評定標準 以治療前后指標值變化作為判斷療效依據(jù)。

1.6 統(tǒng)計學處理

2 結果

2.1 兩組橋本氏甲狀腺炎繼發(fā)亞臨床甲狀腺機能減退患者治療前后中醫(yī)證候總療效比較

兩組病例中醫(yī)證候總療效，經兩組獨立樣本等級資料比較的Mann-Whitney秩和檢驗，Z=-2.041，P=0.041，P<0.05，提示兩組病例中醫(yī)證候總療效之間差異具有統(tǒng)計學意義，治療組中醫(yī)證候總療效明顯優(yōu)于對照組。見表2。

表2 兩組患者中醫(yī)證候總療效比較

2.2 兩組橋本氏甲狀腺炎繼發(fā)亞臨床甲狀腺機能減退患者治療前后中醫(yī)證候積分比較

治療前，兩組橋本氏甲狀腺炎繼發(fā)亞臨床甲狀腺機能減退患者中醫(yī)證候積分頸前壓迫感、神疲乏力、畏寒肢冷、便溏、急躁易怒頸前壓迫感、神疲乏力、畏寒肢冷、便溏、急躁易怒經Mann-Whitney檢驗比較差異均無統(tǒng)計學意義(Z值分別為-0.516、-0.021、-0.568、-0.362、-0.195，P值分別為0.606、0.983、0.57、0.717、0.846，P值均>0.05)，因此，兩組之間具有可比性。治療后，治療組患者中醫(yī)證候積分頸前壓迫感、神疲乏力、畏寒肢冷、便溏、急躁易怒均較治療前明顯降低，經Wilcoxon符號秩和檢驗比較差異具有顯著統(tǒng)計學意義(Z值分別為-3.531、-4.261、-3.905、-3.954、-3.727，P值均為0.00，P值均<0.01)；對照組患者中醫(yī)證候積分畏寒肢冷癥狀明顯降低，經Wilcoxon符號秩和檢驗比較差異有統(tǒng)計學意義(Z=-3.947，P=0.000，P<0.01)，頸前壓迫感、神疲乏力、便溏癥狀亦有明顯降低，經Wilcoxon符號秩和檢驗比較差異有統(tǒng)計學意義(Z值分別為-2.111、-3.014、-3.276，P值分別為0.035、0.03、0.01，P值均<0.05)，但急躁易怒癥狀無明顯降低，經Wilcoxon符號秩和檢驗比較差異無統(tǒng)計學意義(Z=-1.732，P=0.083，P>0.05)。組間比較，治療后兩組患者中醫(yī)證候積分神疲乏力、畏寒肢冷、便溏、急躁易怒癥狀經Mann-Whitney檢驗比較差異具有統(tǒng)計學意義(Z值分別為-2.141、-2.095、-2.556、-2.805，P值均<0.05)。而頸前壓迫感癥狀經Mann-Whitney檢驗比較差異無統(tǒng)計學意義(Z=-1.856，P=0.063，P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者中醫(yī)證候積分變化比較

注：組內治療前后比較aP<0.05，bP<0.01；組間與對照組比較cP<0.05。

2.3 兩組橋本氏甲狀腺炎繼發(fā)亞臨床甲狀腺機能減退患者治療前后甲狀腺激素水平比較

治療前，兩組橋本氏甲狀腺炎繼發(fā)亞臨床甲狀腺機能減退患者FT3、FT4、TSH水平經兩組獨立樣本t檢驗比較差異無統(tǒng)計學意義(t值分別為0.614、-1.567、0.00，P值分別為0.542、0.124、1.00，P值均>0.05)，因此，兩組之間具有可比性。治療后，治療組與對照組兩組患者TSH水平較治療前均有明顯降低，經配對t檢驗比較差異具有統(tǒng)計學意義(t值分別為4.866、4.425，P值分別為0.00、0.00，P值均<0.01)；而FT3、水平無明顯降低，經配對t檢驗比較差異無統(tǒng)計學意義(t值分別為-0.955、-1.173，P值分別為0.349、0.089，P均>0.05)；FT4水平亦無明顯降低，經配對t檢驗比較差異無統(tǒng)計學意義(t值分別為-1.451、-0.427，P值分別為0.16、0.673，P均>0.05)。因為本實驗觀察對象為亞臨床甲減患者。組間比較，治療后兩組患者TSH水平經兩組獨立樣本t檢驗比較差異具有統(tǒng)計學意義(t=2.638，P=0.012，P<0.05)；而FT3水平經兩組獨立樣本t檢驗比較差異無統(tǒng)計學意義(t=0.036，P=0.971，P>0.05)；FT4水平經兩組獨立樣本t檢驗比較差異無統(tǒng)計學意義(t=0.385，P=0.702，P>0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后甲狀腺激素水平的變化比較

注：組內與治療前比較aP<0.01；組間與對照組比較bP<0.05

2.4 兩組橋本氏甲狀腺炎繼發(fā)亞臨床甲狀腺機能減退患者治療前后血清TPOAb、TgAb水平比較

治療前，兩組橋本氏甲狀腺炎繼發(fā)亞臨床甲狀腺機能減退患者血清TPOAb、TgAb水平經兩組獨立樣本t檢驗比較差異無統(tǒng)計學意義(t值分別為-0.67、-0.264，P值分別為0.506、0.793，P值均>0.05)，因此，兩組之間具有可比性。治療后，治療組與對照組兩組患者血清TPOAb水平較治療前均有明顯降低，經配對t檢驗比較差異具有統(tǒng)計學意義(t值分別為11.283、5.739，P值分別為0.00、0.00，P值均<0.01)；TgAb水平較治療前亦均有明顯降低，經配對t檢驗比較差異具有統(tǒng)計學意義(t值分別為8.003、7.237，P值分別為0.00、0.00，P值均<0.01)。組間比較，治療后兩組患者血清TPOAb、TgAb水平經兩組獨立樣本t檢驗比較差異具有統(tǒng)計學意義(t值分別為2.094、2.266，P值分別為0.042、0.029，P值均<0.05)。見表5。

表5 兩組患者治療前后血清TPOAb、TgAb水平的變化比較

注：組內與治療前比較aP<0.01,組間與對照組比較bP<0.05。

3 討論

橋本氏甲狀腺炎是常見的自身免疫性甲狀腺疾病，目前西醫(yī)尚缺乏針對病因的治療措施，雖然大多數(shù)患者對標準化左甲狀腺素鈉治療有較好的效果，但有部分患者盡管血清甲狀腺激素和TSH水平在正常參考值范圍內，仍有一些臨床癥狀持續(xù)存在，如：記憶力下降、體重增加、疲勞、胃脹痛，身體笨重等[4]；而年老體弱者和心臟疾病者對甲狀腺素敏感，即使小劑量使用也可出現(xiàn)心動過速、心律失常、心絞痛、心衰等嚴重副作用；而且甲狀腺激素替代治療也不能根本改變甲狀腺本身的病變。此病初期甲狀腺機能正?；颊呶麽t(yī)無有效的解決辦法。中醫(yī)治療亦無統(tǒng)一的治療方法。

本病歸屬中醫(yī)學“氣癭”、“肉癭”、“石癭”病的范疇，中醫(yī)認為本病的發(fā)生發(fā)展與肝、脾、腎三臟密切相關，多因脾腎兩虛兼有肝氣郁結，以致痰瘀阻滯于頸前。筆者以補腎健脾疏肝為大法，方選六味地黃湯合生脈散，佐以疏肝散結藥，自擬補腎健脾疏肝方治療橋本氏甲狀腺炎取得了較好的臨床療效。方中熟地黃、山萸肉、山藥、茯苓、澤瀉、丹皮、生地黃滋陰補腎；太子參、麥冬、五味子益氣養(yǎng)陰；白術、生黃芪益氣健脾；柴胡、白芍、郁金養(yǎng)肝柔肝，疏肝解郁；夏枯草、浙貝母化痰散結。動物實驗已經證實：六味地黃湯能促進免疫細胞的增值，調節(jié)T細胞亞群的百分率[5]，還能夠促進血清中IgA、IgG、IgM的生成[6]，對細胞免疫和體液免疫均有調節(jié)作用。生脈散能通過抑制過氧化脂質的生成、提高高超氧化物歧化酶的活性，而發(fā)揮其抗衰老作用[7]，并能夠通過刺激淋巴細胞轉化、激活細胞因子等機制調節(jié)免疫功能[8]。本實驗亦說明補腎健脾疏肝方能明顯改善橋本氏甲狀腺炎患者的臨床癥狀，降低患者血中TPOAb或TgAb及促甲狀腺素(TSH)水平。臨床上多用于治療輕癥甲減者，療效較好；對于中、重度甲減患者則多用中藥與左甲狀腺素鈉配合治療，這樣可減少甲狀腺素的用量，降低副作用，提高療效。因此，采用中醫(yī)藥治療能調整機體免疫功能，改善殘存甲狀腺細胞功能，促進甲狀腺素的分泌。所以，中藥在預防及治療橋本氏甲狀腺炎有很好前景。值得進一步對單純中藥治療橋本氏甲狀腺炎進行多中心、大樣本的臨床觀察以及相關的實驗研究。目前尚缺乏中藥對橋本氏甲狀腺炎的相關研究，希望廣大同仁在今后予以完善。

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