早期糖尿病性心肌病變患者血糖強化治療前后氧化應激水平的變化

黃海，宋成運，杜大勇，馬建新，賴曉輝，李運田，祝丙華

(1.解放軍第三○五醫(yī)院心臟中心，北京100017;2.全軍老年病實驗室中心)

2004年美國糖尿病學會(ADA)年會提出了糖尿病及其慢性并發(fā)癥都是同一發(fā)病機制——氧化應激［1］。而糖尿病性心肌病(DCM)作為糖尿病慢性并發(fā)癥之一，表現(xiàn)為特殊的心肌疾病進程。其病理學表現(xiàn)為心肌微血管的內(nèi)皮細胞和內(nèi)膜纖維增生、毛細血管管腔變窄，使心肌發(fā)生廣泛而持久的慢性缺血缺氧，造成心肌退行變性和廣泛的小灶性壞死，心肌間質(zhì)纖維化和心肌膠原網(wǎng)絡重構(gòu)。DCM臨床早期表現(xiàn)是心臟舒張功能減退，最后導致心臟收縮功能減退、心臟擴大及各種心律失常，而氧化應激是引起心肌損傷的關(guān)鍵所在［2］。本研究旨在探討早期DCM患者經(jīng)胰島素泵強化治療前后氧化應激水平的變化。

1 對象和方法

1.1 研究對象 選擇2009年2月至2012年5月我院心臟病中心確診為早期DCM患者60例(糖尿病按照WHO1999年診斷標準)。入選標準:有明確且病史較久的糖尿病(病史≥5年);采用美國通用公司GE VIVID7彩色多普勒超聲心動圖儀進行心臟超聲檢查(E/A＜1)(二尖瓣心室充盈早期血流速度峰值為E峰，晚期心室充盈心房收縮血流速度峰值為A峰)，射血分數(shù)正常;所有患者行冠狀動脈造影術(shù)或冠狀動脈CT造影排除冠心病;患者經(jīng)尿微量白蛋白檢查合并有糖尿病性腎?、蚧颌笃?，或經(jīng)眼底檢查合并糖尿病性視網(wǎng)膜病變Ⅱ或Ⅲ期。排除標準:1個月內(nèi)使用過抗氧化應激藥物(如α-硫辛酸、維生素E、降脂藥等);原發(fā)性心肌病及高血壓、甲狀腺功能亢進等特異性心肌病;糖尿病性腎病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變Ⅳ期及以上［3］。其中男性34例，女性26 例，年齡45～75 歲，平均(58.4 ±8.2)歲;體重指數(shù)23 ～28.0 kg/m2，平均(26.2 ±2.8)kg/m2;糖化血紅蛋白 7.5% ～11.0%，平均(8.8 ±2.5)%。治療方法:停用原有降糖藥物，采用門冬胰島素(商品名:諾和銳)注射液，經(jīng)丹納胰島素泵皮下持續(xù)輸注強化治療10～15 d，使空腹血糖(FBG)＜6.5 mmol/L，餐后2 h血糖(2 hPBG)＜8.0 mmol/L。

1.2 研究方法及實驗室測定 所有患者治療前后抽靜脈血，離心取血漿測定超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)及丙二醛(MDA)(南京建成生物有限公司試劑盒)，操作步驟嚴格按說明書進行。采用全自動生化檢測儀測定FBG、2 hPBG、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。化學發(fā)光免疫法測定空腹胰島素(FIns)。游離脂肪酸(FFA)運用質(zhì)譜儀采用氣質(zhì)聯(lián)用法測定(軍事醫(yī)學科學院完成)。穩(wěn)態(tài)模型(HOMA)胰島素分泌功能指數(shù)(Homa-β)=20×FIns/(FBG-3.5)和胰島素抵抗指數(shù)(Homa-IR)=FBG ×FIns/22.5。

1.3 統(tǒng)計學處理 全部數(shù)據(jù)用SPSS16.0統(tǒng)計軟件處理，計量資料結(jié)果均采用±s表示，統(tǒng)計方法采用自身前后對照t檢驗。因Homa-β和Homa-IR為非正態(tài)分布，取自然對數(shù)后進行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 治療前后氧化應激指標的變化 胰島素泵治療后SOD和GSH-PX水平與治療前相比明顯升高(P＜0.01)，而MDA 水平明顯降低(P＜0.01)，見表1。

表1 胰島素泵治療前后SOD、GSH-PX、MDA的變化(±s)

表1 胰島素泵治療前后SOD、GSH-PX、MDA的變化(±s)

注:與治療前比較，aP＜0.01

時間 例數(shù) SOD(u/ml) GSH-PX(u) MDA(nmol/ml)60 116.35 ±24.30 118.67 ±40.21 50.68 ±13.40治療后 60 182.20 ±26.56a178.46 ±51.46a21.88 ±13.02治療前a

2.2 治療前后生化代謝指標及胰島素敏感性的變化 胰島素泵治療后 FBG、2hPBG、TC、TG、LDL-C、FFA與治療前相比明顯降低(P＜0.05)。Homa-β與治療前相比明顯升高(P＜0.05)，而Homa-IR明顯降低(P＜0.05)，見表2。

2.3 治療前后心臟舒張功能改善的變化 胰島素泵治療后左室舒張功能E/A值與治療前相比明顯升高(P＜0.01)，本組治療有效率達90%(54/60)，見表3。

表3 胰島素泵治療前后左室舒張功能的變化

3 討論

自Rubler等［4］在 1972年提出 DCM 定義后，DCM越來越受到臨床廣泛的重視，其發(fā)病具體機制與以下幾個方面有關(guān):糖基化終產(chǎn)物增多、脂代謝紊亂、腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)系統(tǒng)激活、多元醇通路和己糖胺通路活性增高、蛋白激酶C活化等［5-6］。高血糖引起線粒體活性氧的產(chǎn)生，引起細胞內(nèi)氧化應激反應，氧化應激是導致上述發(fā)病機制的中心環(huán)節(jié)。胰島素泵持續(xù)皮下輸注胰島素更接近健康人的胰腺分泌，迅速解除高血糖毒性，保護殘存的胰島細胞恢復功能［7］。本研究結(jié)果顯示:患者經(jīng)胰島素泵強化治療后，F(xiàn)BG和2 hPBG在很短時間內(nèi)都得到很好的控制，降低了高糖毒性。長期高FFA血癥等脂代謝異常引發(fā)的脂毒性可致β細胞損傷，加重胰島素抵抗，導致細胞壞死、凋亡。本組患者治療后TC、LDL、TG及FFA水平明顯下降，減少了脂毒性。Homa-β明顯升高，而Homa-IR明顯下降，提示患者胰島β細胞功能有所恢復，胰島素抵抗明顯減輕。

表2 胰島素泵治療前后FBG，2 hPBG，Homa-β，Homa-IR，血脂及FFA的變化(±s)

表2 胰島素泵治療前后FBG，2 hPBG，Homa-β，Homa-IR，血脂及FFA的變化(±s)

注: 與治療前比較，a P＜0.05

時間 例數(shù)FBG(mmol/L)2 hPBG(mmol/L)Homa-β Homa-IR TC(mmol/L)TG(mmol/L)LDL(mmol/L)FFA(mmol/L)治療前 60 10.89 ±2.60 15.50 ±4.04 10.70 ±5.98 6.04 ±1.46 8.86 ±1.12 7.28 ±1.82 5.18 ±1.36 0.74 ±0.22治療后 60 5.90 ±0.54a 7.14 ±1.34a 74.30 ±10.18a2.48 ±1.23a 4.38 ±0.46a 3.85 ±1.86a 3.02 ±0.74a 0.33 ±0.48a

SOD活力可反映機體清除氧自由基的能力。GSH-PX是重要的催化H2O2分解的酶，具有保護細胞膜的作用。而MDA高低反應了機體細胞受自由基攻擊的程度。本組患者經(jīng)短期胰島素強化治療后，患者SOD、GSH-PX水平明顯升高，MDA水平明顯降低，表明患者經(jīng)胰島素泵強化治療后氧化應激水平明顯降低。同時，本研究進一步觀察發(fā)現(xiàn)胰島素強化治療能明顯改善患者左室舒張功能，E/A比值較治療前有顯著差異，該作用部分可能通過降低氧化應激水平起作用。

總之，本研究結(jié)果顯示2型糖尿病早期采用持續(xù)胰島素皮下輸注強化治療可有效改善和恢復β細胞功能，降低糖脂毒性及氧化應激水平，改善心臟舒張功能，獲得較好的臨床治療效果，進一步有待擴大樣本量和探討其機制。

［1］ Brownlee M.The pathobiology of diabetic complications:a unifying mechanism［J］.Diabetes，2005，54(6):1615-1625.

［2］ Okoshi K，Guimar?es JF，Di Muzio BP，et al.Diabetic cardiomyopathy［J］.Arq Bras Endocrinol Metabol，2007，51(2):160-167.

［3］ 黃海，宋成運，杜大勇，等.老年早期糖尿病性心肌病變患者血糖強化治療前后氧化應激水平的變化［J］.中華老年多器官疾病雜志，2012，11(6):442-444.

［4］ Rubler S，D lugash J，Yuceoglu YZ，et al.New type of cardiomyopathy associated with diabetic glomerolosclerosis［J］.Am J Cardiol，1972，30(6):595-602.

［5］ Sasso FC，Rambaldi PF，Carbonara O，et al.Perspectives of nuclear diagnostic imaging in diabetic cardiomyopathy［J］.Nutr Metab Cardiovasc Dis，2010，20(3):208-216.

［6］ Zhou GH，Li XK，Hein DW，et al.Metallothionein suppresses angiotensinⅡinduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase activation，nitrosative stress，apoptosis，and pathological remodeling in the diabetic heart［J］.J Am Coll Cardiol，2008，52(8):655-666.

［7］ 黃海，祝開思，王平，等.新診斷的2型糖尿病患者胰島素強化治療前后氧化應激水平的變化［J］.中國糖尿病雜志，2011，19(5):338-339.