L-鳥氨酸產(chǎn)品開發(fā)與應(yīng)用進(jìn)展

萬紅貴，熊 洋，張 建，朱 超

（南京工業(yè)大學(xué) 生物與制藥工程學(xué)院，江蘇 南京 210009）

L-鳥氨酸（Ornithine，簡(jiǎn)寫為Orn）是一種非蛋白氨基酸，主要存在于肉類、魚類、奶酪、蛋中，也是細(xì)菌細(xì)胞膜和多肽類抗生素的組成成分[1]，在人體內(nèi)主要以游離態(tài)存在于肝臟。近年，隨著人們對(duì)L-鳥氨酸的保健及醫(yī)藥功效的認(rèn)識(shí)的加深，人們對(duì)其的研究及新產(chǎn)品的開發(fā)逐漸產(chǎn)生了濃厚的興趣。參考國(guó)內(nèi)外氨基酸產(chǎn)業(yè)的現(xiàn)狀發(fā)現(xiàn)，氨基酸產(chǎn)品包括的種類從傳統(tǒng)的蛋白質(zhì)氨基酸發(fā)展到了非蛋白質(zhì)氨基酸（如茶氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸和鳥氨酸）以及氨基酸衍生物和短肽類等。另外，多聚氨基酸、氨基酸微量元素螯合物、復(fù)方氨基酸制劑等也在日益多元化的氨基酸制品中充當(dāng)著舉足輕重的角色。同時(shí)，這些產(chǎn)品對(duì)人類生活和生產(chǎn)起著愈來愈重要的作用，也為氨基酸產(chǎn)業(yè)的進(jìn)一步發(fā)展提供了更大市場(chǎng)。文章主要是在本課題組研究的基礎(chǔ)上結(jié)合國(guó)內(nèi)外氨基酸產(chǎn)業(yè)，特別是L-鳥氨酸的研究現(xiàn)狀，對(duì)其在醫(yī)藥及食品保健品領(lǐng)域中的新產(chǎn)品的開發(fā)與應(yīng)用展開了綜述，并對(duì)其存在的不足提出了幾點(diǎn)建議，最后展望了其發(fā)展方向。

1 L-鳥氨酸在醫(yī)藥領(lǐng)域中新產(chǎn)品的開發(fā)

L-鳥氨酸最主要的生理功能是參與尿素循環(huán)[2-3]。循環(huán)的結(jié)果是消除2分子氨態(tài)氮和1分子CO2。通常血液中氨的濃度較低，但當(dāng)人體衰老，肝功能降低或肝功能障礙時(shí)，肝臟解毒功能減退而導(dǎo)致血液氨濃度升高。過高的氨濃度會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生一定的毒性，主要表現(xiàn)在過量氨與α-酮戊二酸在谷氨酸脫氫酶作用下生成谷氨酸，這會(huì)產(chǎn)生2個(gè)后果：第一，使檸檬酸循環(huán)的中間產(chǎn)物α-酮戊二酸耗竭，從而可能累及能量產(chǎn)生，特別是在腦內(nèi)；第二，導(dǎo)致酸性氨基酸谷氨酸和谷氨酰胺增加，直接引起腦損傷。由于L-鳥氨酸有著強(qiáng)大的氨的解毒功能，因此其被廣泛的用于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。

1.1 在治療肝性腦病、肝炎以及保護(hù)肝臟方面的藥物開發(fā)情況

肝性腦?。╤epatic encephalopathy，HE）是一種由急、慢性肝病或門-體分流引起的以代謝紊亂為基礎(chǔ)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)的綜合征。其主要臨床表現(xiàn)為意識(shí)障礙、行為異常和昏迷，嚴(yán)重程度差異很大。其發(fā)病機(jī)制迄今為止仍不清楚，但普遍認(rèn)為氨中毒是其發(fā)生的最為關(guān)鍵的因素之一。因此，治療的關(guān)鍵是降低血氨。這可以從兩方面著手：控制體內(nèi)氨的來源，加強(qiáng)體內(nèi)氨的代謝。這里主要介紹幾種最近開發(fā)的與L-鳥氨酸有關(guān)的能治療肝性腦病、肝炎以及保護(hù)肝臟的藥物。

1.1.1 L-鳥氨酸門冬氨酸（LOLA）

L-鳥氨酸門冬氨酸（LOLA）是一種很好的治療肝性腦病、肝炎以及保護(hù)肝臟的藥物[4]。其于1991年被德國(guó)藥典收載，并被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療肝性腦病。隨后，國(guó)內(nèi)也開發(fā)了商品化的LOLA（如瑞甘、雅博司）。LOLA的藥理作用是：L-鳥氨酸是尿素循環(huán)的中間代謝物，是鳥氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶的活化劑，直接參與了尿素循環(huán)，能與體內(nèi)氨、二氧化碳等有害代謝物結(jié)合，從而起到降低血氨濃度的作用，此外其還能激活肝臟解毒中的關(guān)鍵酶，最終起到保護(hù)肝臟，激發(fā)肝臟活力的作用；同時(shí)門冬氨酸能夠間接促進(jìn)肝細(xì)胞內(nèi)三羧酸循環(huán)，促進(jìn)肝細(xì)胞內(nèi)的能量合成，利于損傷肝細(xì)胞的修復(fù)，加快肝功能的恢復(fù)。因此，LOLA不僅具有很好的肝臟保護(hù)作用，而且能用來有效的治療肝性腦病。ROSEC等[5]給患有嚴(yán)重肝病的小鼠每小時(shí)注射0.33g/kg的LOLA后發(fā)現(xiàn)其血氨和腦組織中的氨的濃度都會(huì)降低，并且能夠有效防止小鼠腦水腫。KIRCHEISG等[6]發(fā)現(xiàn)口服LOLA能有效降低不管是因氯化銨或蛋白質(zhì)攝入或肝硬化導(dǎo)致的血氨升高。REESCJ等[7-8]發(fā)現(xiàn)LOLA能降低血液及腦組織中氨的濃度，改善肝性腦病病人的意識(shí)狀況。李暉[9]考察了50例因乙肝肝硬化、丙肝肝硬化或重癥乙型肝炎出現(xiàn)的肝性腦病患者，給予LOLA治療10d后發(fā)現(xiàn)，門冬氨酸和鳥氨酸治療組顯效率46.7%，有效率46.7%，無效率6.6%。

但是，JALAN R等[10]對(duì)LOLA能穩(wěn)定降低尿素循環(huán)障礙患者的血氨表示質(zhì)疑。認(rèn)為在尿素循環(huán)障礙情況下，通過注射LOLA使血氨濃度降低，只是使氨與谷氨酸結(jié)合生成了谷氨酰胺，而谷氨酰胺在腎臟和腸道中能被谷氨酰胺酶催化重新分解生成氨，使血氨回升[10-12]。并且JALAN R對(duì)這一觀點(diǎn)給予了實(shí)驗(yàn)佐證：給8名肝硬化患者注射LOLA（40g/d），發(fā)現(xiàn)血氨濃度先是降低，并伴有谷氨酰胺濃度的增加，但停止注射LOLA后血氨濃度回升。另外，其給動(dòng)物單獨(dú)注射Asp，并未發(fā)現(xiàn)血氨濃度降低，同時(shí)其還發(fā)現(xiàn)注射LOLA能導(dǎo)致Asp累積，從72μmol/L升高為354μmol/L。因此對(duì)于因尿素循環(huán)障礙導(dǎo)致的高血氨或肝性腦病，不能盲目使用LOLA，可以考慮使用下面介紹的L-鳥氨酸苯乙酸。

1.1.2 L-鳥氨酸苯乙酸（OP）

聯(lián)合使用L-鳥氨酸和苯乙酸（或苯丁酸，其是苯乙酸的前藥，在體內(nèi)會(huì)轉(zhuǎn)化為苯乙酸，以下簡(jiǎn)稱L-鳥氨酸和苯乙酸為OP）能有效治療肝性腦病，特別是對(duì)于鳥氨酸循環(huán)障礙的患者，這種方法能通過促進(jìn)谷氨酰胺的合成和排泄來穩(wěn)定的降低患者血氨濃度[10]。為了弄清OP的作用原理，有必要先簡(jiǎn)要說明體內(nèi)氨的代謝過程：氨的代謝是多器官參與的，是多個(gè)器官共同作用的結(jié)果[11-12]。正常情況下氨的降解主要由肝臟負(fù)責(zé)，但氨產(chǎn)生過多或肝臟不能正常代謝氨時(shí)，人體代謝氨的應(yīng)急通道開啟，腎、腦以及肌肉代謝氨的能力被激發(fā)。在這些器官中谷氨酸和氨在谷氨酰胺合成酶（GS）作用下生成谷氨酰胺，但通過這一途徑使血氨降低只是暫時(shí)的，體內(nèi)積累的谷氨酰胺還會(huì)在谷氨酰胺酶的作用下分解，使血氨回升。給患者使用OP就能很好的避免這種現(xiàn)象，因?yàn)楸揭宜崮芘c谷氨酰胺結(jié)合生成苯乙酰谷氨酰胺，而生成的苯乙酰谷氨酰胺能經(jīng)尿排出體外，這樣就能防止谷氨酰胺分解導(dǎo)致的血氨回升，從而起到穩(wěn)定的降低血氨濃度的作用。其中L-鳥氨酸的作用是促進(jìn)氨代謝為谷氨酰胺。YTREB? LM等[13]給患有嚴(yán)重肝病的豬注射L-鳥氨酸（0.07g/（kg·h））和苯丁酸（苯乙酸的前藥，0.05g/（kg·h））后，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比較，注射OP不僅能有效降低血氨濃度，從（589.6±56.7）μmol/L降為（365±60.4）μmol/L，而且能抑制顱內(nèi)高壓，從（18.3±1.3）mmHg降低為（10.3±1.1）mmHg。同時(shí)，尿中苯乙酰谷氨酰胺濃度與對(duì)照組的（0.5±0.04）μmol/L相比較能增加為（4.9±0.6）μmol/L（p<0.001）。另外，還有研究表明，OP不僅能顯著改善肝硬化大鼠的腦代謝以及腦水腫[14]，還能改善患有肝性腦病的大鼠的運(yùn)動(dòng)電位紊亂[15]。

1.2 含L-鳥氨酸的復(fù)方制劑

氨基酸復(fù)方制劑主要分為補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)的平衡型、治療疾病的適用型、小兒專用型。這里介紹的含L-鳥氨酸的復(fù)方氨基酸制劑主要用于治療疾病。最新研究表明，含L-鳥氨酸的20AA復(fù)方氨基酸（其商品名為“豐諾安”）有很好的保肝、護(hù)肝以及激發(fā)病態(tài)下肝臟活力的作用。顧新剛等[16]給40例急危重病肝功能損害患者注射豐諾安后，發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)相關(guān)生理、生化指標(biāo)都有顯著變化，肝功能得到改善。另外，“豐諾安”與大劑量VitB6聯(lián)用能有效治療多器官功能障礙（MODS）引起的大出血。在嚴(yán)重創(chuàng)傷和感染以及MODS情況下，血液系統(tǒng)會(huì)受到影響，常常會(huì)引起凝血、止血功能異常。因凝血功能異常而導(dǎo)致大出血的情況下，醫(yī)生往往束手無策，絕大部分患者很快死亡，岳茂興等[17-18]發(fā)現(xiàn)采用豐諾安聯(lián)用大劑量VitB6新療法后，對(duì)患者肝功能的恢復(fù)、凝血功能、HB的上升、免疫功能的提高有非常大的幫助，大大降低了因上述原因而導(dǎo)致的死亡率。其中L-鳥氨酸的作用是能夠?qū)C(jī)體在病態(tài)情況下產(chǎn)生的有害的二氧化碳及氨通過鳥氨酸代謝排出體外，從而使得肝內(nèi)酶代謝逐步恢復(fù)，凝血物質(zhì)又得以產(chǎn)生，起到止血的作用?！柏S諾安”能夠被成功開發(fā)以及應(yīng)用，主要是利用了L-鳥氨酸能夠參與尿素循環(huán)，進(jìn)而起到保護(hù)肝臟、激發(fā)病態(tài)下肝臟的活力的作用。由于L-鳥氨酸有著眾多其他的生理功能，相信不久的將來會(huì)有更多的含L-鳥氨酸的復(fù)方氨基酸制劑被開發(fā)以及應(yīng)用。

1.3 L-鳥氨酸復(fù)合鹽的開發(fā)

在醫(yī)藥領(lǐng)域，為改善某些藥物的理化性質(zhì)，使其更易被吸收利用，常將其制成鹽的形式，即鈉鹽、鉀鹽或氯化物。但過高的鹽濃度不利于靜脈注射，特別是對(duì)于體液過負(fù)荷，電解質(zhì)失衡的患者。而將這些藥物制備成氨基酸復(fù)合鹽可以很大程度上解決這些問題，如阿司匹林是一種很好的非甾體抗炎藥，但該藥水溶性不好也不穩(wěn)定，而使其與賴氨酸成鹽后形成的賴氨酸-阿司匹林鹽[19]的水溶性就很好，穩(wěn)定性也得到了改善，適合做成注射液，注射時(shí)也不會(huì)引起鈉、鉀失衡。

因此，氨基酸復(fù)合鹽可以作為藥物新劑型的一個(gè)研究方向，用來改善某些藥物理化性質(zhì)上的缺陷，并起到聯(lián)合使用相互增強(qiáng)藥效的作用。鄭嵐等[20-21]對(duì)氨基酸復(fù)合鹽的合成及應(yīng)用作了較為詳細(xì)的綜述，但是很少有關(guān)于L-鳥氨酸復(fù)合鹽的介紹，這里主要介紹國(guó)內(nèi)外關(guān)于L-鳥氨酸復(fù)合鹽開發(fā)的情況，詳見附表。ANDERSON K等[22]發(fā)現(xiàn)給患者注射L-鳥氨酸苯乙酸復(fù)合鹽與分別注射L-鳥氨酸和苯乙酸（或苯丁酸）相比就有很多優(yōu)勢(shì)：形成的鹽水溶性很好，能顯著改善注射苯乙酸（或苯丁酸）引起的疼痛感以及消除苯乙酸的異味；此外，這種鹽還對(duì)尿素循環(huán)障礙患者有很好的效果，而單獨(dú)使用L-鳥氨酸則不能達(dá)到這種效果。王東凱[23]報(bào)道的奧扎格雷鳥氨酸鹽的水溶性及穩(wěn)定性都較奧扎格雷鈉鹽好，而且該復(fù)合鹽的pH值更接近生理pH值。

附表 L-鳥氨酸復(fù)合鹽及其生理功效Attached table L-ornithine compound salts and their biological functions

總之L-鳥氨酸在醫(yī)藥領(lǐng)域中產(chǎn)品開發(fā)主要集中在上述三個(gè)方面；第一，用于治療肝性腦病、肝炎以及保護(hù)肝臟方面的藥物開發(fā)，在這些方面除直接使用其單鹽酸鹽外，更多的是使用LOLA和OP；第二，它能被制成復(fù)方氨基酸制劑，如上文提到的“豐諾安”；另外，L-鳥氨酸復(fù)合鹽也是L-鳥氨酸新產(chǎn)品開發(fā)的一個(gè)重要方向，因?yàn)槠淠芨纳颇承┧幬锢砘再|(zhì)上的缺陷，甚至起到相互增強(qiáng)藥效的作用。

2 L-鳥氨酸在食品保健品領(lǐng)域中的新產(chǎn)品開發(fā)

L-鳥氨酸有著很多生物功能（如保護(hù)肝臟、刺激生長(zhǎng)激素的分泌、改善睡眠、緩解疲勞等），還能用作食品添加劑來改善食品風(fēng)味。在歐洲、美國(guó)以及日本，L-鳥氨酸都是作為膳食藥物來銷售的。隨著人們生活習(xí)慣的改變，食物結(jié)構(gòu)也發(fā)生了變化，攝取的食物中肉類的比例在不斷增加，過多的蛋白攝入，會(huì)引起體內(nèi)NH3產(chǎn)生的增多，而過多的NH3對(duì)人體是有害的。日本人常有在酒后飲蜆汁的習(xí)慣，這是因?yàn)橥樦懈缓琇-鳥氨酸[32]。如今人們攝取的食物中L-鳥氨酸的量是遠(yuǎn)不夠的，建議在食品或保健品中適量添加L-鳥氨酸，促進(jìn)尿素循環(huán)，保證體內(nèi)NH3的代謝平衡，同時(shí)保護(hù)肝臟。下面主要從L-鳥氨酸用作營(yíng)養(yǎng)劑及功能性食品和用作食品添加劑兩方面來介紹L-鳥氨酸新產(chǎn)品開發(fā)情況。

2.1 用作營(yíng)養(yǎng)劑及功能性食品

首先，L-鳥氨酸能用作減肥產(chǎn)品，這主要是因?yàn)槠淠艽碳ご贵w分泌生長(zhǎng)激素，而生長(zhǎng)激素能夠促進(jìn)基礎(chǔ)代謝，即促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成以及糖與脂肪的代謝。除L-鳥氨酸外還有其他一些特殊的氨基酸也能不同程度的刺激生長(zhǎng)激素分泌，其中應(yīng)用最為廣泛的是Lys、Arg，此外口服或注射Met、Phe和His也能不同程度的促進(jìn)生長(zhǎng)激素的分泌。但并不是所有的氨基酸都能刺激生長(zhǎng)激素的分泌，如Asp、Glu和Cys對(duì)血液中生長(zhǎng)激素沒有影響，而Leu和Val卻會(huì)降低血液中生長(zhǎng)激素的濃度。其中Arg主要是通過抑制內(nèi)源性生長(zhǎng)抑素的分泌來增高血液中生長(zhǎng)激素濃度[33-34]。BUCCIL等[35]在其研究報(bào)告中指出，給健美運(yùn)動(dòng)員分別口服40mg/kg、100mg/kg和170mg/kg的L-鳥氨酸，90min后測(cè)定血液中生長(zhǎng)激素濃度，發(fā)現(xiàn)服用量為170mg/kg的實(shí)驗(yàn)組生長(zhǎng)激素濃度最高。另外，PARRT B等[36]的研究表明，口服乙?；?L-肉堿（500mg）和L-鳥氨酸（25mg～100mg）能促進(jìn)下丘腦分泌生長(zhǎng)激素。因此在結(jié)合運(yùn)動(dòng)的情況下攝食L-鳥氨酸可減少體內(nèi)脂肪堆積，增強(qiáng)肌肉，起到減肥的作用。

其次，服用適量的L-鳥氨酸能改善睡眠質(zhì)量。OMORI K等[37]給老鼠喂養(yǎng)一定量的L-鳥氨酸，發(fā)現(xiàn)給老鼠服用1.0g/kg和3.0g/kg的L-鳥氨酸均能增長(zhǎng)其非快速眼動(dòng)睡眠的時(shí)間，而且不會(huì)導(dǎo)致失眠反彈，但當(dāng)L-鳥氨酸的服用量低于0.3g/kg時(shí)，效果不明顯。其認(rèn)為L(zhǎng)-鳥氨酸能夠改善睡眠可能與L-鳥氨酸在體內(nèi)能轉(zhuǎn)化為具有鎮(zhèn)靜和催眠作用的脯氨酸和谷氨酸有關(guān)。另外，KAMIYA T等[38]報(bào)道口服以L-鳥氨酸為主要成分的藥物后能有效改善患者難以入睡或醒后感覺身體酸軟的癥狀。隨著生活節(jié)奏的加快，生活壓力的增加，越來越多的人存在睡眠質(zhì)量問題，對(duì)于睡眠不好的人可以考慮增加L-鳥氨酸的攝入量，以改善睡眠。

然后，L-鳥氨酸能用來緩解生理疲勞。研究表明，人們運(yùn)動(dòng)過后產(chǎn)生疲勞感的主要原因有兩點(diǎn)：首先三磷酸腺苷的大量消耗導(dǎo)致身體能量供應(yīng)不足[39]；其次運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的血氨濃度升高引起腦氨積累，而腦氨水平過高會(huì)刺激機(jī)體產(chǎn)生疲勞感覺[40]。SUGINOT等[41]給予17名志愿者每天2組每組2h的腳踏車訓(xùn)練，實(shí)驗(yàn)組口服L-鳥氨酸鹽酸鹽（前7d 2000mg/d，后1d 6000mg/d），8d后分別測(cè)試實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的一些生理生化指標(biāo)，比較實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組血清中甘油三酯、酮體、游離脂肪酸、血氨水平，發(fā)現(xiàn)L-鳥氨酸能夠促進(jìn)脂質(zhì)代謝和激活尿素循環(huán)，而脂質(zhì)代謝的結(jié)果是為機(jī)體提供更多能量，尿素循環(huán)能夠促進(jìn)體內(nèi)氨的清除。也就是說L-鳥氨酸能夠緩解生理疲勞主要是因?yàn)槠淠軌虼龠M(jìn)體內(nèi)脂質(zhì)的代謝產(chǎn)生更多的能量和促進(jìn)尿素循環(huán)降低血氨。另外KOMATSU M等[42]報(bào)道了一種能夠顯著緩解疲勞的復(fù)方制劑，該復(fù)方制劑的主要成分是L-鳥氨酸和谷胱甘肽。其中L-鳥氨酸的功效與SUGINO所說的一致，而谷胱甘肽能協(xié)同L-鳥氨酸共同緩解疲勞。

2.2 用作食品添加劑

研究表明，某些氨基酸有苦味，當(dāng)有苦味的氨基酸用作食品、飲料和保健品等的成分時(shí)，需要通過添加増?zhí)饎﹣硌谏w苦味，但是増?zhí)饎?huì)導(dǎo)致食品、飲料的口味改變，特別像清涼飲料這類擁有清談口味的食品和飲料的風(fēng)味會(huì)受到更大的影響。而L-鳥氨酸可以減少氨基酸的苦味[43]，因此L-鳥氨酸替代増?zhí)饎┯米魇称诽砑觿┑臅r(shí)候可以顯著改善食品風(fēng)味。另外，MURATA T等[28]的研究表明，如果用L-鳥氨酸檸檬酸鹽替代其鹽酸鹽來改善食品和飲料的口味效果會(huì)更佳。

3 展望

從國(guó)內(nèi)外關(guān)于L-鳥氨酸新產(chǎn)品開發(fā)現(xiàn)狀來看，目前人們對(duì)于L-鳥氨酸的深層次開發(fā)主要集中在其衍生物（復(fù)合鹽）、復(fù)方制劑、食品添加劑、含L-鳥氨酸的功能性食品及保健品上。而從國(guó)內(nèi)外關(guān)于氨基酸深層次加工及新產(chǎn)品開發(fā)的趨勢(shì)來看，這還遠(yuǎn)沒有達(dá)到對(duì)其進(jìn)行充分開發(fā)的目的，今后L-鳥氨酸新產(chǎn)品開發(fā)可以從以下幾點(diǎn)著手：含L-鳥氨酸的短肽；多聚氨基酸；L-鳥氨酸的其他衍生物（如微量元素螯合物、?；被帷⑵渌麖?fù)合鹽等）。相信隨著人們對(duì)L-鳥氨酸的認(rèn)識(shí)的加深，其生理功效還會(huì)進(jìn)一步被挖掘，與之有關(guān)的產(chǎn)品的開發(fā)也會(huì)越來越多。

[1]溫輝梁，胡曉波.生物化工產(chǎn)品生產(chǎn)技術(shù)[M].南昌：江西科學(xué)技術(shù)出版社，2004.

[2]DAVIDH.王學(xué)敏譯.生物化學(xué)[M].北京：科學(xué)出版社，2010.

[3]張洪淵.生物化學(xué)原理[M].北京：科學(xué)出版社，2006.

[4]蔣 音，陳 良.門冬氨酸鳥氨酸的藥理作用與臨床應(yīng)用[J].世界感染雜志，2007，7（5）：415-418.

[5]ROSE C,MICHALA A K.L-Ornithine-L-aspartate lowers plasma and cerebrospinal fluid ammonia and preventsbrain edema in rats with acute liver failure[J].Hepatology,1999,30(3):636-640.

[6]KIRCHEISG,WETTSTEIN M.Clinical efficacy of L-ornithine-L-aspartate in themanagement of hepatic encephalopathy[J].Metab Brain Dis,2002,17(4):453-462.

[7]REES C J,OPPONG K.Effect of L-ornithine-L-aspartate on patients with and without TIPSundergoing glutamine challenge:a double blind,placebo controlled trial[J].Gut,2000,47:571-574.

[8]AHMAD I,KHAN A A,ALAM A,et al.L-ornithine-L-aspartateinfusion efficacy in hepatic encephalopathy[J].J Coll Phys Surg Pakistan,2008,18(11):684-687.

[9]李 暉.門冬氨酸-鳥氨酸聯(lián)用治療肝性腦病[J].醫(yī)藥論壇雜志，2006（23）：44-45.

[10]JALAN R,WRIGHT G.L-Ornithine phenylacetate(OP):a novel treatment for hyperammonemia and hepatic encephalopathy[J].Medical Hypotheses,2007,69(5):1064-1069.

[11]OLDEDAMINK SWM,DEUTZ NEP,DEJONGCHC,et al.Interorgan ammonia metabolism in liver failure[J].Neurochem Int,2002(41):177-188.

[12]ALISON S,CLAY A S.Hyperammonemia in the ICU[J].Chest,2007,132(4):1368-1378.

[13]YTREB? L M,KRISTIANSEN R G.L-ornithine phenylacetate attenuates increased arterial and extracellular brain ammonia and prevents intracranial hypertension in pigs with acute liver failure[J].Hepatology,2009,50(1):165-174.

[14]DAVIESNA,WRIGHT G,YTREB? LM,et al.L-ornithineand phenylacetate synergistically produce sustained reduction in ammonia and brain water in cirrhotic rats[J].Hepatology,2009,50(1):155-164.

[15]ORIA M,ROMERO-GIMéNEZ J,ARRANZ J A,et al.Ornithine phenylacetate prevents disturbances of motor-evoked potentials induced by intestinal blood in ratswith portacaval anastomosis[J].J Hepatol,2012,56(1):109-114.

[16]顧新剛，岳茂興.豐諾安（20AA復(fù)方氨基酸注射液）治療危重病肝功能損害的療效觀察[C].中華醫(yī)學(xué)會(huì)急診醫(yī)學(xué)分會(huì)第十三次全國(guó)急診醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì)大會(huì)論文集，2010.

[17]岳茂興.20AA復(fù)方氨基酸注射液（豐諾安）聯(lián)用大劑量VitB6治療危重病患者的療效及機(jī)制研究[C].第六屆全國(guó)中西醫(yī)結(jié)合災(zāi)害醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議學(xué)術(shù)論文集，2010.

[18]岳茂興，萬紅貴.用于治療因凝血障礙而出血的藥物組合物及其用途[P].中國(guó)：WO/016408 A1，2012.

[19]ECKER F,BULLESBACH STABLE R,et al.Salts of o-acetylsalicylic acid containing basic amino acids II[P].US:0171070,2005.

[20]鄭 嵐，楊東元.藥用氨基酸復(fù)合鹽的合成研究[J].化學(xué)試劑，2009（9）：740-742.

[21]周錫樑，梅亞紅.氨基酸復(fù)合鹽的研制及應(yīng)用[J].中國(guó)食品添加劑，2005：211-214.

[22]ANDERSON K,BEHLINGJ.L-ornithine phenylacetate and methodsof making thereof[P].US:WO/115055,2010.

[23]王東凱.奧扎格雷鳥氨酸鹽及其注射劑型[P].中國(guó)：CN1847228，2006.

[24]李 華.一種L-鳥氨酸-L-天門冬氨基酸鹽的制備方法[P].中國(guó)：CN 101844995A，2010.

[25]CYNOBERL.鳥氨酸α-酮戊二酸的基礎(chǔ)與臨床研究[J].中國(guó)臨床營(yíng)養(yǎng)雜志，1998，6（1）：1-6.

[26]COUDRAY-LUCASC,LE BEVER H.Ornithine[alpha]-ketoglutarate improves wound healing in severeburn patients:A prospectiverandomized double-blindtrial versus isonitrogenous controls[J].Crit Care Med,2000,28(6):1772-1776.

[27]WERNERMAN J,HAMMARQVIST F.Ornithine-alpha-ketoglutarate improves skeletal muscle protein synthesis as assessed by ribosome analysisand nitrogen useafter surgery[J].Ann Surg,1987,206(5):674-678.

[28]MURATA H,YAMAMOTOY.Crystal of L-ornithine-citric acid salt[P].Japan:2008/0015386,2008.

[29]CHIBATAI,SUMIA.Crystallinesaltof basic L-amino acid with L-malic acid and processfor thepreparation thereof[P].US:4420432,1983.

[30]黃振華.阿魏酸的氨基酸鹽[P].中國(guó)：CN101195570，2008.

[31]文永均，謝期林.水溶性葛根素鹽化合物及其制備方法[P].中國(guó)：CN1687051，2005.

[32]胡學(xué)智.具有廣泛保健功能的L-鳥氨酸[J].食品工業(yè)，2006（1）：48-48.

[33]EVAIN-BRION D,DONNADIEU M,ROGER M,et al.Simultaneous study of somatotrophic and corticotrophic pituitary secretionsduring ornithineinfusion test[J].Clin Endocrinol,1982(17):119-122.

[34]CHROMIAKJA,ANTONIOJ.Useof amino acids as growth hormone-releasing agents by athletes[J].Nutrition,2002,18(7):657-661.

[35]BUCCI L,HICKSON J F,PIVARNIK J M,et al.Ornithine ingestion and growth hormone release in bodybuilders[J].Nutr Res,1990(10):239-245.

[36]PARR T B.A new technique to elevate night time growth hormone release and a potential growth hormone feedback control loop[J].Med Hypotheses,2001,56(5):610-613.

[37]OMORI K,KAGAMI Y,YOKOYAMA C,et al.Promotion of nonrapid eyemovement sleep in mice after oral administration of ornithine[J].Sleep Biol Rhythms,2012(10):38-45.

[38]KAMIYA T,SHIBASAKIT,OTOFUJIA,et al.Oral medicament for improvement in going to sleep or waking.US:0258746 A1[P],2006.

[39]SAHLIN K,TONKONOGI M,S?DERLUND K.Energy supply and muscle fatigue in humans[J].Acta Physiol Scand,1998,162:261-266.

[40]NYBO L,DALSGAARD M,STEENSBERG A,et al.Cerebral ammonia uptake and accumulation during prolonged exercise in humans[J].J Physiol,2005,563(1):285-290.

[41]SUGINOT,SHIRAIT,KAJIMOTOY,et al.L-Ornithine supplementation attenuates physical fatigue in healthy volunteers by modulating lipid and amino acid metabolism[J].Nutr Res,2008(28):738-743.

[42]KOMATSU M,MORISHITA K.Fatigue-reducing agent[P].Japan:WO/142286,2007.

[43]KAWABE H,SHIBASAKI T.Beverage containing amino acid and method of diminishing bitternessof amino acid[P].Japan:WO/052125,2004.