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    三管齊下降“靜魔”“小科”輩出大成果

    2013-04-12 01:49:09肇暉
    上海醫(yī)藥 2013年9期
    關(guān)鍵詞:骨病基因突變骨密度

    ■ 肇暉

    有人將骨質(zhì)疏松癥比喻成“寂靜殺手”,因?yàn)樵诎l(fā)生骨折前可以沒(méi)有疼痛或其他癥狀,然而它已經(jīng)悄聲無(wú)息地在人體內(nèi)逐漸發(fā)展,直到發(fā)生了脊柱、髓部和腕部的骨折才被察覺(jué)。這位“靜魔”卻對(duì)我們的身體有著巨大的殺傷力,作為一種全身性的疾病,它會(huì)導(dǎo)致骨量減少、骨組織微細(xì)結(jié)構(gòu)遭到破壞,導(dǎo)致骨頭“變脆”,容易發(fā)生骨折。

    然而“魔高一尺,道高一丈”,骨質(zhì)疏松癥悄然來(lái)襲固然可怕,但因我們身邊有許多可愛(ài)可敬的醫(yī)生,在他們的幫助下病魔也難再猖狂。在上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱(chēng)“六院”)骨質(zhì)疏松與骨病專(zhuān)科就有這樣一個(gè)團(tuán)隊(duì),它僅擁有6位醫(yī)生和4位技師,卻每年承擔(dān)著7萬(wàn)余人次的門(mén)診量,同時(shí)在科主任章振林教授的帶領(lǐng)下,孜孜不倦進(jìn)行科研,以骨質(zhì)疏松和單基因骨病遺傳機(jī)制為主要研究方向,近年獲得8項(xiàng)國(guó)家自然科學(xué)基金資助,累計(jì)發(fā)表SCI論文60余篇。2012年是豐收的一年,發(fā)表SCI論文16篇,其中單篇影響因子最高為10.6,并獲得上海市科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)。

    勤奮刻苦醫(yī)技精

    骨質(zhì)疏松與骨病專(zhuān)科是誕生于內(nèi)分泌科和骨科之后的一個(gè)“子科”,嚴(yán)格來(lái)說(shuō)屬于內(nèi)分泌代謝病學(xué)(三級(jí)學(xué)科)的分支,屬于代謝性骨病范疇,又與骨科不無(wú)關(guān)聯(lián),可以看做是骨病的“內(nèi)科”,屬于四級(jí)學(xué)科。因?yàn)闊o(wú)論是骨的代謝性疾病還是骨外傷,都屬骨病,骨質(zhì)疏松與骨病專(zhuān)科和傳統(tǒng)骨科的最大區(qū)別是前者更多采用藥物等內(nèi)科治療手段,而后者多采用手術(shù)等外科治療方法。1993年,時(shí)任六院副院長(zhǎng)的內(nèi)分泌專(zhuān)家黃琪仁教授、時(shí)任院長(zhǎng)的骨科專(zhuān)家林發(fā)雄教授和核醫(yī)學(xué)專(zhuān)家馬寄曉教授等幾位專(zhuān)家高瞻遠(yuǎn)矚,意識(shí)到了骨質(zhì)疏松防治的重要性,開(kāi)創(chuàng)國(guó)內(nèi)骨質(zhì)疏松癥專(zhuān)科治療之先河,在六院創(chuàng)建了獨(dú)立科室——骨質(zhì)疏松防治中心。

    20年來(lái),在與病魔不斷做斗爭(zhēng)的同時(shí),經(jīng)過(guò)兩代人的不懈奮斗,骨質(zhì)疏松防治中心取得了長(zhǎng)足進(jìn)步,在骨質(zhì)疏松和其他代謝性骨病診治方面積累了豐富的經(jīng)驗(yàn),同時(shí)為滿(mǎn)足大量骨骼發(fā)育方面的疾病患者的就診,2005年將該科室更名為骨質(zhì)疏松和骨病專(zhuān)科,成為真正意義上的“骨內(nèi)科”。六院幾代領(lǐng)導(dǎo)特別重視和關(guān)心該學(xué)科,雖然是四級(jí)學(xué)科,但是科室獨(dú)立建制,享受其他三級(jí)學(xué)科一樣的地位,大大促進(jìn)了該學(xué)科的發(fā)展。

    科室是國(guó)內(nèi)最早引進(jìn)雙能X線(xiàn)骨密度檢測(cè)儀單位之一,目前擁有三臺(tái)儀器,開(kāi)展骨密度標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè),每月檢測(cè)1 300例,建立了近20萬(wàn)人骨密度數(shù)據(jù)庫(kù),并建立了上海市健康人群骨密度參考值,以及骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)參考范圍,為臨床骨質(zhì)疏松診斷、鑒別診斷和隨訪提供了“金標(biāo)準(zhǔn)”。同時(shí),科室建立了骨質(zhì)疏松規(guī)范化診治和隨訪流程,與社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心開(kāi)展雙向轉(zhuǎn)診等,這些措施不但節(jié)省了患者的醫(yī)療費(fèi)用,而且保證了長(zhǎng)期治療率,贏得業(yè)內(nèi)同行和患者的廣泛贊譽(yù)。

    該科除處理常見(jiàn)疾病骨質(zhì)疏松外,對(duì)于少見(jiàn)或罕見(jiàn)代謝性骨病的診治,居國(guó)內(nèi)領(lǐng)先。由于開(kāi)展分子診斷檢測(cè),顯著提高了疑難骨病的確診率,在國(guó)內(nèi)首報(bào)了基因突變導(dǎo)致的多種骨病。例如,報(bào)道了由RANK基因突變導(dǎo)致的早發(fā)性畸形性骨炎,為國(guó)際上第2個(gè)家系病例;VCP基因突變導(dǎo)致的罕見(jiàn)畸形性骨病伴肌病綜合征家系;CLCN7基因?qū)е碌某H旧w顯性骨硬化癥2型等。

    臨床與科研密切結(jié)合

    依賴(lài)大量的臨床資源,該科以復(fù)雜疾病骨質(zhì)疏松遺傳機(jī)制和單基因遺傳骨病的分子機(jī)制為研究方向,開(kāi)展大量科研工作。

    建立了迄今國(guó)內(nèi)外最大樣本量漢族人群峰值骨密度和骨質(zhì)疏松遺傳家系資源庫(kù),報(bào)道了重要候選基因遺傳變異與男、女性低峰值骨密度、骨質(zhì)疏松以及骨質(zhì)疏松性骨折的相關(guān)性,分析了國(guó)人骨質(zhì)疏松遺傳背景及其特征,對(duì)臨床早期發(fā)現(xiàn)低峰值骨量、骨質(zhì)疏松以及骨質(zhì)疏松性骨折易感人群提供了有效的分子遺傳學(xué)檢測(cè)手段,為建立高危人群早期預(yù)測(cè)因子和及早開(kāi)展干預(yù)提供了重要依據(jù)。

    同時(shí),率先在國(guó)內(nèi)開(kāi)展骨質(zhì)疏松藥物療效差異與候選基因遺傳變異的研究,研究目標(biāo)是根據(jù)不同基因型為臨床選擇骨質(zhì)疏松藥物、實(shí)施個(gè)體化用藥措施提供必要依據(jù)。

    此外,建立了近600家包括成骨不全、低磷性佝僂病/骨軟化癥、骨硬化癥、畸形性骨炎、先天性脊柱干骺發(fā)育不良、顱鎖骨發(fā)育不全、骨纖維結(jié)構(gòu)發(fā)育不全和晚發(fā)性脊柱骨骺發(fā)育不良伴進(jìn)行性骨關(guān)節(jié)病等30多種單基因骨病家系庫(kù),開(kāi)展了致病基因克隆與突變篩查,建立了單基因骨病家系庫(kù)及診治標(biāo)準(zhǔn)和流程,構(gòu)建了成骨不全和骨硬化癥的致病基因突變譜,大大提高了對(duì)疑難骨病的確診率,而且實(shí)施了遺傳咨詢(xún)、產(chǎn)前診斷等,通過(guò)阻止出生缺陷,以切實(shí)降低這些遺傳性骨病的發(fā)病。

    這其中最引人矚目的是在國(guó)際上首次提出原發(fā)性厚皮性骨膜病的病因?qū)W基礎(chǔ),并發(fā)現(xiàn)了對(duì)癥的治療方法。原發(fā)性厚皮性骨膜病是一種罕見(jiàn)的遺傳病,通常以常染色體隱性遺傳,青春期發(fā)病,以皮膚增厚、面容丑陋、杵狀指、骨膜顯著硬化為特征。2008年,英國(guó)學(xué)者證實(shí)了前列腺素E2(PGE2)水平增高是發(fā)病原因,且發(fā)現(xiàn)了降解PGE2的酶HPGD基因突變導(dǎo)致此病,并一直認(rèn)為該基因突變是唯一病因。

    據(jù)章振林教授介紹,他們?cè)?個(gè)家系年輕患者中并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)HPGD基因突變,而且患者癥狀相對(duì)較重??蒲腥藛T大膽推測(cè),該病另有致病基因突變可能。通過(guò)近2年時(shí)間的潛心研究,他們首先利用先進(jìn)的外顯子測(cè)序技術(shù),對(duì)1例近親結(jié)婚所生的男性患者進(jìn)行篩查,從海量的基因變異數(shù)據(jù)庫(kù)中,敏銳捕捉到轉(zhuǎn)運(yùn)PGE2的SLCO2A1基因突變,并在另外2個(gè)非近親婚配家系患者中得到驗(yàn)證:該基因編碼蛋白是調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)外PGE2轉(zhuǎn)運(yùn)的關(guān)鍵,它的突變會(huì)導(dǎo)致蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)PGE2功能下降。同時(shí)發(fā)現(xiàn)臨床可以對(duì)這類(lèi)患者使用環(huán)氧合酶2抑制劑(降低PGE2的合成)治療厚皮性骨膜病,使癥狀得到顯著控制。研究論文發(fā)表在頂級(jí)遺傳學(xué)雜志《American Journal of Human Genetics》(影響因子為10.6),該論文發(fā)表次日,章振林教授即收到了SLCO2A1基因的發(fā)現(xiàn)者——美國(guó)艾伯特愛(ài)因斯坦醫(yī)學(xué)院Victor Schuster教授(1995年首先在《科學(xué)》雜志上報(bào)告SLCO2A1基因及其功能)的祝賀郵件:“閱讀你的文章我非常高興,我等了16年才看到SLCO2A1基因突變聯(lián)系了人類(lèi)的疾病?!?/p>

    這幾年在科主任章教授的帶領(lǐng)下,科室的科研工作和人才培養(yǎng)頻結(jié)碩果:發(fā)表SCI論文60余篇,主要發(fā)表在遺傳學(xué)和內(nèi)分泌學(xué)權(quán)威雜志,包括《American Journal of Human Genetics》、《Journal of Bone and Mineral Research》、《Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism》、《Osteoporosis International》、《Bone》等。獲得國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目5項(xiàng)、青年基金項(xiàng)目3項(xiàng),可喜的是每位年輕醫(yī)生均獲得國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目,而且岳華博士于2011年獲得上海市科委啟明星項(xiàng)目資助。章振林教授于2008年入選上海市科委優(yōu)秀學(xué)科帶頭人、2011年獲上海市衛(wèi)生系統(tǒng)優(yōu)秀學(xué)科帶頭人、2012年獲上海市領(lǐng)軍人才。該科獨(dú)立完成的項(xiàng)目于2007年獲上海市科技進(jìn)步三等獎(jiǎng)、2012年獲上海市科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)。

    治病救人溫情深

    筆者在采訪過(guò)程中發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松與骨病專(zhuān)科跟其它科室很大不同的一個(gè)特點(diǎn)——患者普遍以老年人居多,這其實(shí)也反映出代謝性骨病的患病人群年齡特點(diǎn),每天面對(duì)著二百多位這樣的病人,對(duì)醫(yī)生的溝通表達(dá)能力提出了很高要求。而談到與病人相處,大家最佩服的還是科主任章振林教授,“章教授對(duì)待病人的態(tài)度非常熱情,遇到一些經(jīng)濟(jì)有困難的病人,他經(jīng)常會(huì)幫他們免去掛號(hào)費(fèi),盡量幫助病人申請(qǐng)免費(fèi)做骨密度檢測(cè)或使用藥品,甚至有時(shí)還會(huì)自己掏錢(qián)給病人打車(chē)回家。”

    曾經(jīng)有一位來(lái)自安徽的患病多年的骨質(zhì)疏松女患者,11年前覺(jué)得關(guān)節(jié)疼痛行走艱難,心神不安的她開(kāi)始在當(dāng)?shù)厮奶幫夺t(yī),但每次都是滿(mǎn)心希望地去卻失望痛苦地回。后來(lái)經(jīng)過(guò)網(wǎng)上搜索,她知道了章振林教授,帶著最后的希望從老家慕名而來(lái)。簡(jiǎn)要介紹了自己的病情和治療經(jīng)歷后,章教授確診是低磷性骨軟化癥,給了她3個(gè)月的治療方案,作為一個(gè)初診病人,只有當(dāng)醫(yī)生了解她的病情后才能拿出合理方案,章教授的果斷自信讓她立刻感覺(jué)到這就是中國(guó)優(yōu)秀的骨病專(zhuān)家!然而按照章教授的醫(yī)囑服藥三周后,突如其來(lái)的雙膝劇烈疼痛又使她無(wú)法忍受,甚至懷疑是否藥量不足。不安的她試著用手機(jī)給章教授發(fā)短信詢(xún)問(wèn)是否要增加藥量,沒(méi)想到章教授很快就回復(fù)了她:“不用增量,觀察兩周再說(shuō)”。過(guò)了一周,疼痛果然逐漸消失。她發(fā)自?xún)?nèi)心地贊嘆:“章教授果然醫(yī)術(shù)高明!”

    壓力與樂(lè)趣并存

    除了主持科里的日常工作,章振林教授還兼任六院骨代謝病和遺傳研究室主任、交通大學(xué)博士生導(dǎo)師、中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì)副主任委員、上海醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松專(zhuān)科分會(huì)主任委員,同時(shí)擔(dān)任了《中國(guó)藥理學(xué)報(bào)》(SCI收錄)、《中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志》和《中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志》的編委,《上海醫(yī)學(xué)》雜志常務(wù)編委,承擔(dān)著大量的門(mén)診、教學(xué)、科研和行政管理任務(wù),章教授幾乎是沒(méi)有休息時(shí)間的,晚上和周末的時(shí)間也大多被閱讀資料、撰寫(xiě)論文所占據(jù),可是不管科里的醫(yī)生多晚發(fā)郵件給他,總會(huì)發(fā)現(xiàn)過(guò)不了多久就會(huì)收到章教授的回復(fù)。

    跟許多醫(yī)院科室的辦公室相似,在骨質(zhì)疏松與骨病專(zhuān)科的走廊墻面上有幾塊樸素的黑板,上面不僅張貼著最新的會(huì)議培訓(xùn)通知和業(yè)務(wù)簡(jiǎn)訊,還有一塊“地盤(pán)”格外引人注目,大大的一行字“2013年度發(fā)表SCI論文”讓人頓感壓力,在它下面已經(jīng)密密麻麻地掛滿(mǎn)了10篇文章,旁邊還有很大一塊空白在等待科里每位醫(yī)生努力用富有前沿學(xué)術(shù)觀點(diǎn)的SCI論文去充實(shí)。在一串串臨床、科研的指標(biāo)壓力下,筆者本以為科里的醫(yī)生會(huì)覺(jué)得“壓力山大”,卻沒(méi)想到大家對(duì)章教授的評(píng)價(jià)是“仁政的典范”,指標(biāo)壓力固然存在,但因?yàn)檎陆淌趯?duì)待同事一視同仁、沒(méi)有架子,與科里的醫(yī)生總是站在一起,及時(shí)討論和制定計(jì)劃,與大家一起實(shí)現(xiàn)各種指標(biāo),所以大家覺(jué)得章教授既是幫助他們解決問(wèn)題的良師,更是與大家共同奮斗的戰(zhàn)友,跟著他一起工作,即使辛苦也充滿(mǎn)樂(lè)趣與收獲。

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