前列腺癌早期診斷新進(jìn)展

胡夢(mèng)博 姜昊文 丁強(qiáng)

（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院泌尿外科 上海 200041）

1 背景

前列腺癌，在部分地區(qū)已成為男性死亡率第二位的腫瘤[1]，是威脅男性最大的健康問題之一。在歐洲，前列腺癌的患病率在男性中高達(dá)21.4%，超越肺癌與結(jié)直腸癌[2]。在美國，2009年有192000人被診斷為前列腺癌，27000人死于前列腺癌[3]。自1985年來，大多數(shù)國家乃至前列腺癌低發(fā)國家，因前列腺癌而死亡的人數(shù)都在不斷增加[4]。我國前列腺癌發(fā)病率雖低于歐美國家，但隨著人口老齡化以及飲食結(jié)構(gòu)的改變，近年來日趨增高。另外需要關(guān)注的是，我國前列腺癌病死率高于歐美國家，早期診斷率低是主要原因。早期診斷前列腺癌是目前降低我國前列腺癌病死率最為有效的措施。

2013年歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)(European Association of Urology, EAU）和美國泌尿外科學(xué)會(huì)(American Urological Association, AUA）分別更新了前列腺癌早期診斷指南。指南在總結(jié)大規(guī)模流行病學(xué)研究的基礎(chǔ)上，為公眾和臨床醫(yī)生提供了關(guān)于前列腺癌早期診斷的最新、最全面、最權(quán)威的信息，本文將就指南相關(guān)信息進(jìn)行介紹和解讀，并闡述PCA3、風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算器、基因檢測等前列腺癌早期診斷的新方法。

2 前列腺癌早期診斷新進(jìn)展

前列腺癌的早期診斷強(qiáng)調(diào)以個(gè)體為目標(biāo)，由醫(yī)生或患者自己提出，旨在通過對(duì)無癥狀并擁有潛在前列腺風(fēng)險(xiǎn)的人群進(jìn)行篩查試驗(yàn)，早期發(fā)現(xiàn)前列腺癌，預(yù)防局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性前列腺癌，降低前列腺癌病死率并提高生活質(zhì)量[5]。

澳大利亞Tyrol地區(qū)的一項(xiàng)非隨機(jī)篩查項(xiàng)目發(fā)現(xiàn)，篩查和早期診斷可以降低33%的前列腺癌病死率[6]。除此之外，一項(xiàng)加拿大的研究也發(fā)現(xiàn)，積極進(jìn)行前列腺癌篩查的人群死亡率相對(duì)較低[7]。2009年公布的歐洲前列腺癌隨機(jī)篩查(ERSPC）研究和美國前列腺癌、肺癌、結(jié)腸癌和卵巢癌篩查研究(PLCO）的初步結(jié)果顯示，ERSPC研究納入了7個(gè)國家162 243名55～69歲的男性，統(tǒng)計(jì)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與不進(jìn)行常規(guī)前列腺特異性抗原（PSA）篩查的對(duì)照組相比，每4年1次的前列腺癌PSA篩查可使前列腺癌特異性死亡率降低20%，但存在過度診斷的風(fēng)險(xiǎn)[8]。然而，PLCO研究并未顯示篩查能降低前列腺癌死亡率[9]。基于這兩項(xiàng)研究結(jié)果，大多數(shù)的泌尿外科學(xué)會(huì)認(rèn)為，廣泛進(jìn)行前列腺癌的大規(guī)模篩查是不適當(dāng)?shù)模?，?duì)充分告知的人群進(jìn)行早期診斷(機(jī)會(huì)性篩查）是必要的。

2.1 2013歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)指南

2013年歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)指南中，關(guān)于前列腺癌的早期診斷專家組[10]提出的建議為：應(yīng)在40～45歲的人群中獲取血清PSA基線值，并根據(jù)該基線水平確定檢查間隔(證據(jù)級(jí)別：B）[10]。對(duì)基礎(chǔ)PSA≤1 ng/ml的人群，PSA檢查間隔設(shè)定為8年是適當(dāng)?shù)腫11]。不建議＞75歲的人群進(jìn)行PSA檢測，因?yàn)閷?duì)該人群早期診斷不能提供任何臨床獲益[12]。

2.2 美國泌尿外科學(xué)會(huì)指南（2013年）

2013年美國泌尿外科學(xué)會(huì)指南中，關(guān)于前列腺癌的早期診斷指南中提出的建議[13]如下：①40歲以下男性不推薦常規(guī)進(jìn)行PSA篩查（證據(jù)級(jí)別：C）。此年齡范圍人群前列腺癌檢出率低，沒有證據(jù)表明篩查獲益，改組人群風(fēng)險(xiǎn)較其他年齡組相當(dāng)。②40～54歲男性不推薦前列腺癌一般風(fēng)險(xiǎn)人群行常規(guī)PSA篩查（證據(jù)級(jí)別：C）。③55～69歲男性PSA篩查應(yīng)權(quán)衡獲益和風(fēng)險(xiǎn)，獲益為每篩查10年降低千分之一的人群前列腺癌死亡率，風(fēng)險(xiǎn)為前列腺癌篩查和治療的已知潛在風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)此，建議行PSA篩查，同時(shí)需要考慮患者的價(jià)值觀和意愿。該人群為篩查獲益最大人群（證據(jù)級(jí)別：B）。④為減少檢查的危害，對(duì)有意愿的人群行PSA檢查間隔應(yīng)至少為2年。和每年進(jìn)行檢查相比，每兩年1次的檢查既可以保證最大的獲益，也降低了過度檢查和假陽性的風(fēng)險(xiǎn)。此外，再次檢查的間隔時(shí)間應(yīng)根據(jù)PSA基線水平個(gè)體化決定（證據(jù)級(jí)別：C）。⑤70歲以上和生存期少于10～15年的男性不建議常規(guī)篩查PSA，部分大于70歲但身體健康狀況良好的人群可能從篩查中獲益（證據(jù)級(jí)別：C）。

3 前列腺癌早期診斷常用方法

《中國泌尿外科疾病診療指南2011版》指出：直腸指檢聯(lián)合PSA檢查是目前公認(rèn)的早期發(fā)現(xiàn)前列腺癌最佳的初篩方法。最初可疑的前列腺癌通常由直腸指檢或血清前列腺特異性抗原檢查后，再?zèng)Q定是否進(jìn)行前列腺活檢進(jìn)行確診。

3.1 直腸指檢

直腸指檢(digital rectal examination, DRE）是前列腺癌早期診斷的重要手段。由于大多數(shù)前列腺癌起源于前列腺外周帶，DRE對(duì)前列腺癌的早期診斷和分期都有重要價(jià)值。在18%的前列腺癌患者中，前列腺癌可由DRE陽性直接發(fā)現(xiàn)[14]。而將PSA＜2 ng/ml結(jié)合DRE可疑陽性對(duì)前列腺癌的陽性預(yù)測值可達(dá)到5.0%～30.0%[15]。

3.2 前列腺癌特異抗原

前列腺癌特異抗原(Prostate Specific Antigen, PSA）檢測具有很高的前列腺癌陽性預(yù)測率，其作為獨(dú)立變量相對(duì)于DRE和經(jīng)直腸前列腺超聲具有更大的診斷價(jià)值，可根據(jù)血清總PSA(total PSA, tPSA）、游離PSA（free PSA，fPSA）、PSA密度(PSA density，PSAD）、PSA速率(PSA velocity，PSAV）對(duì)前列腺癌進(jìn)行綜合判斷和隨訪。PSA值會(huì)受到年齡、前列腺體積、前列腺炎、DRE、部分藥物等的影響。同時(shí)，由于前列腺癌進(jìn)展緩慢并且在中老年中發(fā)病率較高，PSA的高靈敏度可能帶來過度診斷和過度治療的風(fēng)險(xiǎn)，更需要我國的流行病學(xué)特征，設(shè)定合理的臨界值，對(duì)早期診斷指標(biāo)和治療時(shí)機(jī)做出合理的判斷和決策。

目前國內(nèi)外較一致的觀點(diǎn)是，tPSA＞4.0 ng/ml為異常。對(duì)初次PSA異常者建議復(fù)查。多數(shù)研究表明，fPSA是提高tPSA水平處于灰區(qū)的前列腺癌檢出率的有效方法。當(dāng)血清tPSA介于4～10 ng/ml時(shí)，fPSA水平與前列腺癌的發(fā)生率呈負(fù)相關(guān)。國內(nèi)推薦fPSA/tPSA＞0.16為正常參考值。PSAD有助于區(qū)分前列腺增生和前列腺癌造成的PSA升高，PSAD正常值＜0.15。PSAV的正常值為＜0.75 ng/ml/年。前列腺癌的PSAV顯著高于前列腺增生的患者和正常人，PSAV比較適用于PSA值較低的年輕患者[16]。

3.3 經(jīng)直腸前列腺超聲(transrectal ultrasonography,TRUS）

前列腺癌在經(jīng)直腸前列腺超聲(transrectal ultrasonography, TRUS）上的典型征象是外周帶的低回聲結(jié)節(jié)，并可以初步判斷腫瘤的體積大小。但TRUS對(duì)前列腺癌診斷特異性較低，且很多前列腺腫瘤表現(xiàn)為等回聲，超聲顯示為陰性。目前TRUS的主要作用是引導(dǎo)進(jìn)行前列腺的系統(tǒng)性穿刺活檢。

4 前列腺癌早期診斷新方法

4.1 前列腺癌基因3(PCA3）

PCA3是一種新型生物標(biāo)記，經(jīng)過前列腺按摩后可在尿沉渣中檢測出，是目前已知前列腺癌最具特異性的腫瘤標(biāo)志物之一，在至少95.0%的原發(fā)性前列腺癌或前列腺癌轉(zhuǎn)移灶中有過表達(dá)，在人體內(nèi)其表達(dá)局限于前列腺組織。PCA3是非編碼信使核糖核酸片段，量化PCA3的水平，然后標(biāo)準(zhǔn)化到PSA前列腺信使RNA，以得到PCA3評(píng)分。PCA3評(píng)分在檢測前列腺癌方面優(yōu)于PSA和fPSA，在活檢陽性的患者中PCA3的預(yù)測效果更好[17-18]。另外，PCA3信使RNA在體液白細(xì)胞上沒有表達(dá)，不受炎癥影響，其特異性明顯優(yōu)于PSA和人端粒末端轉(zhuǎn)移酶反轉(zhuǎn)錄酶(human telomerase revere transcriptase,hTERT）。PCA3可以和PSA聯(lián)合使用以提高診斷效能，現(xiàn)在較一致的觀點(diǎn)是，可使用PCA3檢測判斷初次活檢陰性患者再次活檢的必要性[19]。

4.2 風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算器

前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)和年齡的增加、種族、家族史等直接相關(guān)。到目前為止，PSA仍是單獨(dú)診斷前列腺癌的最重要指標(biāo)，故臨床上亟需引入多變量的臨床風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測工具以提高PSA篩查的準(zhǔn)確性。常用的風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算器包括PCPT、ERSPC、Sunnybrook等。PCPT風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算器整合PSA、PSAV、DRE、年齡、種族、穿刺活檢、前列腺癌家族史等參數(shù)，預(yù)測前列腺癌優(yōu)于單純PSA檢查，并能有效區(qū)分低級(jí)別和高級(jí)別的前列腺癌[20]。ERSPC風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算器包含了AUA癥狀評(píng)分、PSA、TRUS和DRE，可以用來判斷前列腺癌的情況[21]。Sunnybrook風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算器包括PSA、fPSA、年齡、種族、家族史、國際前列腺癥狀評(píng)分和DRE，可用來預(yù)測前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)[22]。

4.3 基因檢測

單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms,SNPs）主要指在基因組水平上由單個(gè)核苷酸的變異所引起的DNA序列多態(tài)性，是人類可遺傳變異中最常見的一種，占已知多態(tài)性90.0%以上，并可用連鎖不平衡原理來發(fā)現(xiàn)和解釋SNPs與疾病之間的相關(guān)性。全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome wide association studies, GWAS）是指在全基因組層面上，開展多中心、大樣本、反復(fù)驗(yàn)證的基因與疾病的關(guān)聯(lián)研究，是通過對(duì)大規(guī)模的群體DNA樣本進(jìn)行全基因組高密度遺傳標(biāo)記(如SNP或CNV等）進(jìn)行分型，從而尋找與復(fù)雜疾病相關(guān)的遺傳因素研究方法。目前，在世界的不同人群中，GWAS研究已經(jīng)揭示了超過30個(gè)易感位點(diǎn)與前列腺癌的發(fā)生有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，前列腺癌的易感基因有很強(qiáng)的累加效應(yīng)，人群中高位易感基因數(shù)目越多，患前列腺癌的危險(xiǎn)也越高。與無易感基因的人相比較，攜帶高危易感基因≥4個(gè)者患病OR=4.47，攜帶高危易感基因5個(gè)以上且有家族史者患病OR=9.46[23]。在我國，一項(xiàng)基于上海的病例對(duì)照研究中利用17個(gè)原先在歐洲人群中驗(yàn)證的易感位點(diǎn)，結(jié)果顯示：8q24的rs1016343和rsl0090154這兩個(gè)位點(diǎn)與中國上海人群的前列腺癌關(guān)聯(lián)最強(qiáng)[24]。復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院泌尿外科推出iGene檢測，面向充分知情同意的對(duì)健康有主動(dòng)訴求的患者或健康人，通過易感基因檢測，全面評(píng)估前列腺癌、肺癌、肝癌、胃癌等11種中國男性常見癌癥的患病風(fēng)險(xiǎn)，指導(dǎo)個(gè)體化癌癥篩查，真正做到早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)防、早診斷、早治療。

前列腺癌的早期診斷有助于降低前列腺癌的死亡率，提高患者的生存質(zhì)量，有重要的意義和價(jià)值。在制定早期診斷決策時(shí)，要注重患者的健康教育和知情同意，合理分享選擇決定權(quán)。然而，早期診斷的時(shí)間、面向的人群、診斷試驗(yàn)的假陽性或假陰性、是否存在過度診斷和過度治療，還有諸多問題需要進(jìn)行進(jìn)一步研究和探討。因此，需要更多大規(guī)模的臨床研究，尤其是在我國建立長效的流行病學(xué)監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)，制定符合國情的前列腺癌早期診斷指南。同時(shí)，應(yīng)積極尋找更好的早期診斷方法，探索新的腫瘤標(biāo)志物或風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測工具，輔助臨床醫(yī)生做出更明智的決策。

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