羅氟司特治療慢性阻塞性肺病的研究進(jìn)展*

宋琳 郭雪君

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院呼吸內(nèi)科 上海 200092）

慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是世界范圍內(nèi)引起高發(fā)病率及死亡率的主要疾病之一，其發(fā)病率呈現(xiàn)逐年增加趨勢(shì)，預(yù)計(jì)到2020年將成為全球第三大常見(jiàn)死因[1]。目前普遍認(rèn)為COPD是一種以氣道、肺實(shí)質(zhì)和肺血管的慢性炎癥為特征的疾病。在中重度COPD患者中，急性加重往往與肺功能下降、生活質(zhì)量下降、死亡率上升明顯相關(guān)。但目前并無(wú)有效的藥物能針對(duì)COPD慢性炎癥的本質(zhì)、減少急性發(fā)作的次數(shù)以及延緩中重度COPD患者肺功能的惡化。磷酸二酯酶4抑制劑（phosphodiesterase 4 inhibitor）羅氟司特是最新研究的可作用于細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)的新型抗炎藥物[2]。羅氟司特對(duì)絕大多數(shù)在COPD慢性炎癥和氣道重塑過(guò)程中發(fā)揮作用的炎癥細(xì)胞和免疫細(xì)胞具有抗炎作用，也是十余年來(lái)全球首個(gè)獲準(zhǔn)用于COPD治療的新型選擇性磷酸二酯酶4（PDE4）抑制劑。本文主要就羅氟司特在基礎(chǔ)研究以及臨床研究等方面進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究

中性粒細(xì)胞是COPD中的主要炎癥細(xì)胞之一，尤其在感染誘發(fā)的COPD急性加重中起重要作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，羅氟司特可減少香煙暴露大鼠支氣管中性粒細(xì)胞的聚集及黏液分泌，而糖皮質(zhì)激素對(duì)此并無(wú)作用。羅氟司特可有效抑制CD4+、CD8+T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞在肺內(nèi)聚集，發(fā)揮抗炎作用[3]。

黏液高分泌是 COPD的另一重要特征。香煙煙霧可減少氣道上皮黏膜纖毛擺動(dòng)頻率，促進(jìn)人氣道上皮細(xì)胞分泌主要黏液蛋白MUC5AC。羅氟司特可降低人氣道上皮細(xì)胞表達(dá)MUC5AC，增加上皮細(xì)胞黏膜纖毛擺動(dòng)頻率，改善黏液高分泌狀態(tài)[4-5]，而吸入激素治療對(duì)此無(wú)改善。COPD患者肺組織纖維化樣重塑，引起氣道壁增厚以及氣流受限。在這種纖維化樣重塑過(guò)程中，肺成纖維細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞均參與其中。例如：氣道上皮細(xì)胞可產(chǎn)生一系列炎癥因子、蛋白酶、生長(zhǎng)因子，導(dǎo)致支氣管周圍纖維化以及平滑肌細(xì)胞增生。與哮喘不同的是，這些炎癥過(guò)程對(duì)激素治療無(wú)反應(yīng)[6]。因PDE4主要表達(dá)于炎癥細(xì)胞及氣道平滑肌細(xì)胞表面，羅氟司特被認(rèn)為對(duì)氣道重塑過(guò)程有治療作用。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示，羅氟司特可減輕暴露香煙環(huán)境7個(gè)月的小鼠肺氣腫改變，減輕卵清蛋白致敏6周小鼠的氣道上皮下膠原沉積[4]。并且有研究顯示羅氟司特可拮抗COPD氧化應(yīng)激過(guò)程，減輕氧自由基的產(chǎn)生[7]。

2 臨床研究

在一項(xiàng)雙盲、交叉、對(duì)照研究中，38例COPD患者接受了為期4周的口服羅氟司特（500 μg/d）或安慰劑治療。研究顯示，羅氟司特可抑制患者痰液中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和嗜酸性細(xì)胞的絕對(duì)計(jì)數(shù)，降低痰液中可溶性IL-8、嗜酸性細(xì)胞趨化蛋白、中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶水平[8]。

在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲多中心安慰劑對(duì)照臨床研究中，1 411例中重度COPD患者，分為羅氟司特250 μg/d組（n=576）、羅氟司特500 μg/d組（n=555）、安慰劑組（n=280）。治療時(shí)間為24周，主要觀察指標(biāo)為支氣管擴(kuò)張劑使用后FEV1（post-FEV1），呼吸疾病問(wèn)卷SGRQ評(píng)價(jià)的健康相關(guān)生活質(zhì)量，次要指標(biāo)為COPD急性加重次數(shù)。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，羅氟司特250 μg/d組和羅氟司特500 μg/d組post-FEV1均顯著改善，分別增加74 ml 和97 ml（P＜0.001），同時(shí)可顯著減少COPD急性加重次數(shù)。羅氟司特250 μg/d和500 μg/d治療組COPD患者生活質(zhì)量SGRQ評(píng)分雖有一定程度提高，但與安慰劑對(duì)照組比較并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異[9]。

一項(xiàng)針對(duì)亞洲人群的為期12周羅氟司特500 μg/d臨床研究顯示，與安慰劑組相比，羅氟司特能顯著改善post-FEV1水平（增加79 ml,P＜0.000 1）。并且羅氟司特應(yīng)用的安全性和耐受性在亞洲人群與歐洲白種人群相似[10]。

為了進(jìn)一步評(píng)價(jià)羅氟司特對(duì)COPD急性加重次數(shù)的影響，探索羅氟司特治療的優(yōu)勢(shì)人群，分別進(jìn)行了為期12個(gè)月的M2-111 和M2-112研究[11]。這兩項(xiàng)研究均為隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的臨床研究，主要是評(píng)價(jià)羅氟司特500 μg/d治療中重度COPD的療效。結(jié)果表明羅氟司特能顯著改善FEV1水平（增加39 ml），但羅氟司特500 μg/d治療組對(duì)慢性阻塞性肺疾病的急性加重期（AECOPD）次數(shù)及生活質(zhì)量并無(wú)顯著改善。亞組分析顯示，有慢性支氣管炎病史（有咳嗽、咳痰癥狀）的患者或同時(shí)吸入糖皮質(zhì)激素治療組的中重度COPD患者，羅氟司特可降低急性加重率（P＜0.05）并從中獲益。從而提示有慢性咳嗽、咳痰癥狀或同時(shí)吸入糖皮質(zhì)激素治療的中重度COPD患者可從羅氟司特治療中獲益。

M2-124 和M2-125研究[12-13]是評(píng)價(jià)羅氟司特對(duì)于存在急性加重風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)勢(shì)人群的療效評(píng)價(jià)，入選者為存在重度及極重度氣流受限的40歲以上COPD患者，并伴有慢性支氣管炎癥狀，且入選前1年之內(nèi)至少有1次需要使用全身糖皮質(zhì)激素治療的急性加重患者。兩組研究入選患者來(lái)自不同國(guó)家和地區(qū)人群。治療時(shí)間為52周，試驗(yàn)期間允許使用短效及長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑，但禁用吸入長(zhǎng)效膽堿能藥物或糖皮質(zhì)激素或茶堿。主要終點(diǎn)指標(biāo)為pre-FEV1、中度（需要糖皮質(zhì)激素治療）及重度（必須住院治療或?qū)е滤劳觯┘毙约又氐拇螖?shù)。次要終點(diǎn)指標(biāo)為post-FEV1、入組至死亡時(shí)間、全身炎癥反應(yīng)指標(biāo)（CRP）、呼吸困難變化等。共入選3 091例患者，羅氟司特組1 537例，安慰劑組1 554例。羅氟司特組pre-FEV1平均改善 48 ml（P＜0.000 1）。M2-124研究中治療組與安慰劑組中重度急性發(fā)作次數(shù)為每年1.08：1.27次/人，M2-125研究中治療組與安慰劑組中重度急性發(fā)作次數(shù)為每年1.21：1.49次/人。合并分析顯示，羅氟司特和安慰劑組相比，中度或重度COPD患者疾病惡化發(fā)生率分別為每年1.14和1.37次/人，羅氟司特治療使COPD患者中至重度疾病惡化風(fēng)險(xiǎn)降低了17%。次要終點(diǎn)指標(biāo)方面：羅氟司特可顯著提高post-FEV1和降低呼吸困難的嚴(yán)重程度，但對(duì)于全身性炎癥指標(biāo)、入組至死亡時(shí)間、呼吸困難指數(shù)等方面與安慰劑對(duì)照組相比無(wú)明顯差異。

M2-127 和M2-128研究則是評(píng)價(jià)羅氟司特與其他長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑聯(lián)用的療效[14]。主要是觀察已接受長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑如沙美特羅（M2-127）和噻托溴銨（M2-128）的中重度COPD患者，應(yīng)用羅氟司特500 μg/d的療效。治療時(shí)間為24周。入選標(biāo)準(zhǔn)為：大于40歲；穩(wěn)定期COPD；吸煙史10年以上；吸入支氣管擴(kuò)張劑后FEV1 占預(yù)計(jì)值40%～70%。這兩項(xiàng)研究的主要終點(diǎn)指標(biāo)為pre-FEV1，次要終點(diǎn)指標(biāo)post-FEV1、FVC、呼吸困難指數(shù)評(píng)分、呼吸困難問(wèn)卷等。分析采用意向性治療分析。M2-127 研究入選治療組466例、安慰劑組467例，M2-128研究治療組患者371例、安慰劑組372例。與安慰劑組相比， M2-127 研究中羅氟司特組可持續(xù)改善pre-FEV1（增加 49 ml，P＜0.000 1），在 M2-128 研究中羅氟司特組顯著改善pre-FEV1（增加80 ml，P＜0.000 1），同時(shí)羅氟司特治療也可顯著改善post-FEV1。在M2-127研究中，羅氟司特能明顯延長(zhǎng)第一次出現(xiàn)中度或重度急性加重的中位時(shí)間，能顯著降低在整個(gè)研究期間發(fā)生一次急性加重患者的比例，特別是發(fā)生一次中重度發(fā)作的比例。M2-128研究中，羅氟司特顯著降低發(fā)生COPD急性加重的總比例，并明顯延長(zhǎng)至第一次急性加重的中位時(shí)間，降低呼吸困難程度，改善健康相關(guān)的生活質(zhì)量以及減少緩解藥物的使用。

目前已完成的多個(gè)臨床研究均表明，羅氟司特可改善肺功能及減少中重度COPD患者急性發(fā)作次數(shù)，適用于有頻繁加重病史、有慢性支氣管炎相關(guān)癥狀、嚴(yán)重COPD（支氣管擴(kuò)張劑使用后FEV1小于預(yù)計(jì)值的50%）的維持治療。但是在臨床研究中也發(fā)現(xiàn)COPD患者因羅氟司特不良反應(yīng)而退出臨床研究的病例。羅氟司特最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括腹瀉（8%～9%）、體重下降（6%～12%）及惡心（5%）等。房顫、急性胰腺炎也有報(bào)道。同時(shí)需要注意的是，羅氟司特可增加精神方面的不良反應(yīng)。羅氟司特（500 μg/d）組精神方面不良反應(yīng)發(fā)生率為59%，最常見(jiàn)者為失眠、焦慮及抑郁，對(duì)于伴有抑郁史、精神病史的患者用藥時(shí)應(yīng)慎重考慮治療利益和風(fēng)險(xiǎn)。

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