脫氧雪腐鐮刀菌烯醇毒理作用研究進(jìn)展

伍力，尹杰，馮澤猛，何流琴，崔志杰，李鐵軍，印遇龍

中國(guó)科學(xué)院亞熱帶農(nóng)業(yè)生態(tài)研究所中國(guó)科學(xué)院亞熱帶農(nóng)業(yè)生態(tài)過(guò)程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室湖南省畜禽健康養(yǎng)殖工程技術(shù)中心農(nóng)業(yè)部

中南動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)與飼料科學(xué)觀測(cè)實(shí)驗(yàn)站，長(zhǎng)沙410125

脫氧雪腐鐮刀菌烯醇(deoxynivalenol，DON)又名嘔吐毒素，是由鐮刀菌產(chǎn)生的一種有毒次級(jí)代謝產(chǎn)物。谷類(lèi)作物在生長(zhǎng)、收割、倉(cāng)儲(chǔ)、加工、運(yùn)輸、銷(xiāo)售等諸多環(huán)節(jié)均可能發(fā)生霉變，因此，DON廣泛存在于受霉菌污染的小麥、大麥、玉米以及它們的加工產(chǎn)品如面包、餅干等點(diǎn)心中。DON的大量攝入，會(huì)引起急性中毒癥狀;僅攝食少量DON，也會(huì)導(dǎo)致畜禽攝食能力下降、消化代謝紊亂、生長(zhǎng)發(fā)育受阻、免疫功能異常、生產(chǎn)性能下降等一系列負(fù)面效應(yīng)［1-2］。聯(lián)合國(guó)糧農(nóng)組織(FAO)和世界衛(wèi)生組織(WHO)等，對(duì)DON所引起的食品安全問(wèn)題高度重視，已將其列入了國(guó)際研究的優(yōu)先地位。近年來(lái)，隨著研究的推進(jìn)，人們對(duì)DON的認(rèn)識(shí)和理解進(jìn)一步深入，下文將對(duì)近幾年新的研究成果進(jìn)行系統(tǒng)論述。

1 DON的代謝

DON在體內(nèi)吸收迅速，并分布于全身各組織當(dāng)中。DON可在口服15 min內(nèi)誘導(dǎo)肝臟第一和第二階段生物轉(zhuǎn)化酶的產(chǎn)生［3］，但并不通過(guò)細(xì)胞色素P450途徑代謝［4］。DON的代謝去路可分為兩部分，一部分DON在肝臟與葡萄糖醛酸發(fā)生共扼，以原型或共扼化合物形式從尿中排泄;另一部分DON主要由腸道微生物通過(guò)去環(huán)氧化反應(yīng)產(chǎn)生去環(huán)氧化合物DOM-l由糞中排出，此過(guò)程不經(jīng)過(guò)肝臟和其他組織的轉(zhuǎn)化［5］。Pestka 等［6］檢測(cè)了暴露于 25 mg·kg-1(以體質(zhì)量計(jì))DON的B6C3F1小鼠24 h內(nèi)各組織代謝情況。結(jié)果表明，口服30 min內(nèi)血液DON濃度即達(dá)峰值，8 h之后僅剩5%。其他組織的代謝動(dòng)力學(xué)特征與血液類(lèi)似，只是到達(dá)峰濃度的速度有所不同，快慢順序依次為肝臟＞血液＞腎臟＞脾臟＞心臟＞大腦。不僅如此，DON的清除速度也相當(dāng)快，給大鼠口服放射性標(biāo)記的［14C］-DON 10 mg·kg-1(以體質(zhì)量計(jì))，96 h后機(jī)體僅存攝入劑量的0．15%［7］。DON的代謝動(dòng)力學(xué)模式符合雙曲分布(t1/2α =0．36 h，t1/2β =7．62 h)，即 0．36 h 時(shí)到達(dá)峰值，然后經(jīng)歷一個(gè)快速的消除階段，半衰期為7．62 h，最終是一個(gè)相對(duì)緩慢的清除過(guò)程［8］。Yordanova等［9］給小鼠口服 25 mg·kg-1(以體質(zhì)量計(jì))的 DON 24 h后，除腎臟外其他組織無(wú)DON殘留。大量研究表明，DON不會(huì)在任何種屬的動(dòng)物體內(nèi)蓄積，因此不必?fù)?dān)心DON引發(fā)的畜產(chǎn)品(肉、蛋、奶)食品安全問(wèn)題。

2 DON的毒理作用機(jī)制

DON具有很強(qiáng)的細(xì)胞毒性，Cossette等［10］研究發(fā)現(xiàn)，DON能抑制豌豆、綠豆、紫云英籽和油菜籽的萌芽能力，降低植物細(xì)胞膜上的ATP酶活性，使質(zhì)膜通透性增加，電解質(zhì)外滲，質(zhì)膜破裂，原生質(zhì)外逸，抑制呼吸作用。在人和動(dòng)物方面，王會(huì)艷等［11］報(bào)道DON能夠影響細(xì)胞周期的分布，抑制細(xì)胞進(jìn)入S期，使細(xì)胞阻停滯在G0/G1期，具有明顯的抗增殖作用。李月紅等［12］通過(guò)超微結(jié)構(gòu)觀察可見(jiàn)，DON處理組小鼠胸腺部分細(xì)胞出現(xiàn)核染色質(zhì)固縮凝聚、胞芽等細(xì)胞凋亡的超微結(jié)構(gòu)特征表現(xiàn)。凋亡信號(hào)常發(fā)生在生長(zhǎng)較快的細(xì)胞如淋巴細(xì)胞、胸腺細(xì)胞、脾細(xì)胞、骨髓造血細(xì)胞以及癌細(xì)胞中［13］。

DON的毒理作用機(jī)制可總結(jié)為:DON第9位分子官能團(tuán)在代謝過(guò)程中由羥基生成了酯類(lèi)，與細(xì)胞核糖體結(jié)合，通過(guò)切斷某些肽鍵和肽鏈從而破壞核糖體功能結(jié)構(gòu)，干擾了核糖體60s亞基的肽基轉(zhuǎn)移酶活性中心，最終抑制了蛋白質(zhì)合成的起始、延伸和終止反應(yīng)［14］。同時(shí)，該“核糖體中毒性應(yīng)激反應(yīng)”降低了p38和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)活性，誘導(dǎo)抑癌基因p53和轉(zhuǎn)錄因子c-Jun磷酸化，并進(jìn)一步使絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)磷酸化。從而使下游一系列信號(hào)分子如IL-1β、IL-6、TNF-α等致炎細(xì)胞因子大量表達(dá)［15］，產(chǎn)生超負(fù)荷的氧化應(yīng)激效應(yīng)，刺激核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子如 c-fos、c-Jun、Elk-1、c-myc和ATF-2等磷酸化，從而參與細(xì)胞增值與分化的調(diào)控，以凋亡的方式促使細(xì)胞死亡［16］。目前已有研究表明，ERK、JNK1/2和p38等3條信號(hào)通路都參與了DON激活的MAPK的過(guò)程［17］，其中雙鏈RNA蛋白激酶(RNA-activated protein kinase，PKR)和造血細(xì)胞激酶(Haematopoietic cell kinase，HcK)2個(gè)上游酶的激活起到關(guān)鍵的調(diào)控作用［18］。

最新研究表明，DON可引起線粒體細(xì)胞凋亡基因Bax的易位和細(xì)胞色素C的釋放［19］;p53的抑制劑PFT-α能夠顯著抑制DON誘導(dǎo)的caspase-3活化［20］。由此可知，除了MAPK途徑，線粒體途徑也許是DON介導(dǎo)的另一個(gè)凋亡途徑:通過(guò)釋放細(xì)胞色素C激活caspase-9凋亡啟動(dòng)分子，再激活caspase-3凋亡作用分子，引起細(xì)胞凋亡。不僅如此，DON還可使線粒體跨膜能力下降，釋放大量的O-2·，同時(shí)引起線粒體膜兩側(cè)的離子失去平衡，線粒體外膜發(fā)生破裂等，以改變線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔道(PTP)的開(kāi)閉狀態(tài)的方式介導(dǎo)細(xì)胞凋亡［21］。

3 DON毒素對(duì)機(jī)體的影響

DON的毒理作用，歸根結(jié)底是DON與真核細(xì)胞核糖體60s亞基上的酞?；D(zhuǎn)移酶結(jié)合，同時(shí)引起MAPK磷酸化和線粒體應(yīng)激反應(yīng)，通過(guò)(1)抑制蛋白質(zhì)等大分子合成影響細(xì)胞增殖、分化;(2)產(chǎn)生過(guò)量的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激介導(dǎo)細(xì)胞程序性死亡等途徑，對(duì)機(jī)體不同靶器官產(chǎn)生廣泛的毒害作用。DON對(duì)機(jī)體具有多種毒性作用，本文主要從消化系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)等3個(gè)方面做一綜述。

3．1 DON對(duì)腸道粘膜吸收和屏障功能的影響

當(dāng)人或動(dòng)物攝入霉變飼料時(shí)，胃腸道首先暴露，并成為DON攻擊的第一靶標(biāo)。DON在腸道中主要通過(guò)旁細(xì)胞途徑，在小腸上端以被動(dòng)擴(kuò)散的方式被快速吸收，且很難達(dá)到飽和［22］。DON對(duì)消化系統(tǒng)的影響首先表現(xiàn)在抑制營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收方面。Sergeev 等［23］發(fā)現(xiàn)，每日以10 mg·kg-1(以體質(zhì)量計(jì))DON灌胃大鼠，7 d后血中鈣、堿性磷酸酶活力下降，小腸對(duì)鈣吸收減少。Maresca等［24］在研究DON對(duì)人腸上皮細(xì)胞株HT-29-D4吸收功能的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，10 mmol·L-1的DON可選擇性地調(diào)節(jié)腸上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)載體的活性，其中 Na+-葡糖共轉(zhuǎn)運(yùn)載體(SGLT1)被抑制50%，D-果糖轉(zhuǎn)運(yùn)載體(GLUT5)被抑制42%，主動(dòng)和被動(dòng)吸收的L-絲氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體分別被抑制30%和38%;而軟脂酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)載體活性卻增加了35%，對(duì)膽固醇的吸收無(wú)影響。這種作用效果可被放線菌酮(蛋白合成抑制劑)和脫氧膽酸(細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑)復(fù)制，表明DON可能是通過(guò)抑制轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白合成和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡影響腸上皮細(xì)胞的養(yǎng)分吸收的。但目前仍不清楚DON影響腸特殊轉(zhuǎn)運(yùn)途徑主要是通過(guò)改變RNA轉(zhuǎn)錄水平、蛋白質(zhì)水平或者兩者皆有。

其次，DON可損傷腸上皮細(xì)胞并最終影響物質(zhì)沉積。Maresca等［24］研究表明，DON能夠顯著地降低小腸絨毛高度，減少小腸的吸收面積。Awad等［25］發(fā)現(xiàn)DON暴露能使胃腸道內(nèi)皮細(xì)胞和責(zé)門(mén)竇潰瘍和細(xì)胞浸潤(rùn)，小腸未成熟隱窩細(xì)胞壞死，粘膜細(xì)胞浸潤(rùn)。上述結(jié)果表明，低劑量的DON入侵機(jī)體使腸道完整性與組織形態(tài)受到破壞，干擾腸上皮細(xì)胞的正常結(jié)構(gòu)和功能分化。DON對(duì)腸道的損傷也呈時(shí)間依賴(lài)性，通過(guò)對(duì)4～5周齡仔豬空腸進(jìn)行離體培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，腸絨毛出現(xiàn)扁平與融合等現(xiàn)象，并伴隨腸細(xì)胞壞死與固有膜水腫等病理癥［26］。DON作為兩性(親水親脂)分子，可通過(guò)與細(xì)胞膜作用，加速自由基的產(chǎn)生和損害抗氧化系統(tǒng)來(lái)加速脂肪的過(guò)氧化反應(yīng)［27］，這可能是誘導(dǎo)腸上皮粘膜結(jié)構(gòu)發(fā)生變化的原因之一。Kouadio等［28］以10μmol的DON成功誘導(dǎo)了Caco-2細(xì)胞膜的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)。Diesing等［29］以濃度為4 000 ng·mL-1的DON培養(yǎng)豬腸道上皮細(xì)胞(IPEC)時(shí)發(fā)現(xiàn)，腸道上皮細(xì)胞跨膜電阻(TEER)顯著下降，腸道上皮細(xì)胞層極化，細(xì)胞通透性增強(qiáng)。TEER的下降可能是DON導(dǎo)致了跨細(xì)胞離子的滲透性、細(xì)胞膜等離子通道或等離子泵的改變或是單層上皮細(xì)胞的死亡等。Pinton 等［30］用濃度為 2 000 ng·mL-1的 DON 培養(yǎng)豬腸上皮細(xì)胞時(shí)發(fā)現(xiàn)，腸道緊密連接蛋白ZO-1的表達(dá)受到顯著地抑制，且抑制效果能持續(xù)21 d。腸道屏障功能異常易引起腸道病原物的入侵，進(jìn)而影響腸道微菌群。Waché等［31］給豬飼喂了DON污染日糧后發(fā)現(xiàn)，排泄物中好氧嗜溫細(xì)菌和厭氧嗜亞硫酸鹽細(xì)菌的數(shù)量發(fā)生變化。這表明，DON能夠影響腸道微生物區(qū)系的多態(tài)性，改變腸道微生物的組成、數(shù)量及分布等。

最新研究表明，慢性DON暴露可抑制腸道合成和釋放生長(zhǎng)激素(GH)，從而影響了機(jī)體對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的利用效率，造成生長(zhǎng)抑制［32］。Amuzie 等［33］對(duì)4周齡的小鼠飼喂DON(20 mg·kg-1)8周后，發(fā)現(xiàn)DON對(duì)GH軸分泌的抑制效應(yīng)與肝臟中的胰島素樣生長(zhǎng)因子酸不穩(wěn)定亞單位(IGFALS)和胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF1)的表達(dá)下調(diào)呈正相關(guān)。DON可能是通過(guò)抑制了IGFALS和IGFI的生成，從而使GH 軸的分泌紊亂［32］。

3．2 DON對(duì)免疫系統(tǒng)免疫調(diào)節(jié)和抗病能力的影響

DON對(duì)其最敏感的動(dòng)物豬免疫系統(tǒng)影響的無(wú)作用劑量(NOAEL)是0．95 mg·kg-1(以每日飼糧干質(zhì)量計(jì))［34］。低劑量的DON暴露能一定程度上增強(qiáng)機(jī)體對(duì)特定病原的抵抗力，這與機(jī)體正常免疫調(diào)節(jié)機(jī)制有關(guān)。DON通過(guò)引起核糖體應(yīng)激反應(yīng)，激活MAPKs途徑，抑制阻遏蛋白，刺激輔助性T細(xì)胞，激活巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞［35］。DON亦能夠誘導(dǎo)NF-κB的激活，觸發(fā)炎癥反應(yīng)，從而選擇性地誘導(dǎo)特殊基因的表達(dá)。包括一系列細(xì)胞因子、趨化因子以及其他一些免疫相關(guān)炎性因子和蛋白質(zhì)基mRNA的上調(diào)，產(chǎn)生 TNF-α、COX-2、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-γ 等［36］。大量的炎性介質(zhì)和自由基容易使機(jī)體免疫反應(yīng)過(guò)度，造成全身炎癥反應(yīng)和多器官功能衰竭，進(jìn)而可導(dǎo)致類(lèi)似于內(nèi)毒素和LPS毒性作用的食欲下降、嘔吐、體質(zhì)量減輕和代謝紊亂等癥狀［19］。

DON誘導(dǎo)細(xì)胞因子上調(diào)所引起的一個(gè)典型免疫病理學(xué)反應(yīng)是IgA調(diào)節(jié)異常［37］。病理表現(xiàn)與人類(lèi)普通的腎小球腎炎、IgA腎病(IgAN)十分相似。具體反應(yīng)有:血清中IgA和IgE的增加、IgA免疫復(fù)合物的循環(huán)、腎小球系膜IgA沉著及血尿，此外還有IgA分泌細(xì)胞的多細(xì)胞激活以及多反應(yīng)性IgA自身抗體的分泌［38］。該過(guò)程與機(jī)體的炎癥反應(yīng)有關(guān)。

DON既是一種免疫促進(jìn)劑，又是一種免疫抑制劑，這主要取決于毒素的劑量、暴露頻率和檢測(cè)免疫功能的時(shí)間。免疫抑制的發(fā)生主要與DON對(duì)免疫細(xì)胞的增值與凋亡的影響和對(duì)蛋白質(zhì)翻譯的阻斷有關(guān)。在高劑量下，DON能?chē)?yán)重?fù)p傷骨髓、淋巴結(jié)、脾臟、胸腺及腸粘膜等組織，誘導(dǎo)白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的凋亡［39］。Zhou等［40］觀察了分別腹腔注射LPS和灌喂DON聯(lián)合作用對(duì)B6C3F1小鼠的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，DON可明顯增強(qiáng)LPS引起鼠的胸腺集合淋巴結(jié)脾臟和骨髓細(xì)胞的凋亡。給生長(zhǎng)豬飼喂自然污染DON燕麥日糧9周，觀察其對(duì)免疫應(yīng)答的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，破傷風(fēng)類(lèi)毒素激發(fā)抗體的過(guò)程難度降低，降低程度與DON的劑量有關(guān)。最近有研究觀察DON豬疫苗免疫的反應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，DON不僅會(huì)造成動(dòng)物的免疫失效，并且還有可能造成已經(jīng)免疫的動(dòng)物爆發(fā)疾病［41］。

3．3 DON的生殖遺傳毒性

DON可通過(guò)胎盤(pán)屏障作用于胎豬，表明妊娠母豬飼喂DON污染飼糧可使發(fā)育中的胎豬暴露在DON 及其代謝產(chǎn)物中［42］。Zhou 等［43］研究發(fā)現(xiàn)，DON可使培養(yǎng)的豬子宮內(nèi)膜細(xì)胞減少，一些細(xì)胞出現(xiàn)了線粒體腫脹、細(xì)胞膜破裂和細(xì)胞漿空泡化。Alm等［44］給妊娠母豬飼喂DON后發(fā)現(xiàn)卵母細(xì)胞染色質(zhì)形態(tài)、成熟能力和質(zhì)量均顯著下降。Collins等［45］給妊娠期第6～19天的SD大鼠連續(xù)灌胃2．5 mg·kg-1(以體質(zhì)量計(jì))的DON，并剖腹評(píng)價(jià)生殖和發(fā)育效應(yīng)。發(fā)現(xiàn)妊娠母鼠在整個(gè)妊娠期均表現(xiàn)出劑量依賴(lài)性流涎增加，體質(zhì)量、食欲和子宮質(zhì)量顯著下降;胎兒死亡數(shù)增加，胎兒質(zhì)量、頂臀長(zhǎng)以及骨化顯著降低。Vesely等［46］研究了DON對(duì)三日齡雞胚的毒性作用，發(fā)現(xiàn)3 mg·kg-1(以體質(zhì)量計(jì))劑量的DON可造成實(shí)驗(yàn)組雞胚頭部畸形和身體發(fā)育畸形，畸形率明顯高于對(duì)照組。Sprando等［47］對(duì)雄性SD大鼠連續(xù)28 d經(jīng)口給予不同濃度的DON后，發(fā)現(xiàn)當(dāng)DON劑量為2．5 mg·kg-1(以體質(zhì)量計(jì))時(shí)，大鼠附睪、精囊和腦的質(zhì)量出現(xiàn)了顯著的降低，同時(shí)也出現(xiàn)了生殖細(xì)胞的變性、精子保留以及細(xì)胞核形態(tài)的異常現(xiàn)象;當(dāng)DON劑量為5 mg·kg-1(以體質(zhì)量計(jì))時(shí)，所有大鼠均出現(xiàn)了過(guò)度流涎癥狀，同時(shí)精子尾部出現(xiàn)了明顯的畸形、血清中卵泡刺激素(FSH)和促黃體生成激素(LH)水平增加，睪酮的含量有所下降，這說(shuō)明了DON可能對(duì)垂體-睪丸軸有一定的影響。

體外實(shí)驗(yàn)中用DON對(duì)各種細(xì)胞進(jìn)行處理，通過(guò)彗星實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)DNA受到損傷，結(jié)果證明DON具有遺傳毒性:0．1～1 mg·mL-1的DON能使V79細(xì)胞、中國(guó)倉(cāng)鼠肺細(xì)胞(CHL)和大鼠原代肝細(xì)胞發(fā)生不同程度的染色體畸變，并且存在劑量反應(yīng)關(guān)系，去除DON重新孵育若干時(shí)間后，受損細(xì)胞能夠進(jìn)行自我修復(fù)［48］。Zhang等［49］在 DON 誘導(dǎo)的人肝癌 HepG2細(xì)胞系DNA損傷的細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)ROS水平和脂質(zhì)過(guò)氧化作用均明顯升高。而加入了抗氧化劑輕基酪醇(HT)后，這種損傷作用明顯減弱。但也有科學(xué)家推測(cè)是DON直接通過(guò)對(duì)p53和caspase-3的激活誘導(dǎo)了DNA的損傷［20］。近年來(lái)有關(guān)DON在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用，日益受到腫瘤工作者重視，目前的實(shí)驗(yàn)研究表明DON可能是一種潛在的弱的致突、致癌劑。

DON潛在的毒理作用機(jī)制可歸結(jié)為:通過(guò)引起MAPK磷酸化，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生過(guò)度炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化損傷、抑制蛋白質(zhì)和遺傳物質(zhì)的合成，促進(jìn)免疫細(xì)胞、腸粘膜細(xì)胞凋亡等，從而造成一系列消化系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)疾病。然而DON在以下方面仍需要深入研究:DON在激活MAPK通路的上游調(diào)控分子與下游基因表達(dá)之間的精確聯(lián)系;DON對(duì)免疫機(jī)能的促進(jìn)或抑制的雙重作用是如何轉(zhuǎn)換的，需要全面評(píng)價(jià)不同的毒素劑量、暴露頻率和時(shí)間對(duì)免疫系統(tǒng)的影響及其分子作用機(jī)理;DON與自然界中其他真菌毒素如黃曲霉毒素、T-2毒素、玉米赤霉烯酮等的互作關(guān)系。目前很少研究涉及多種毒素對(duì)機(jī)體的協(xié)同作用，而霉變的谷物中各種霉菌毒素往往是共同存在的;如何通過(guò)靶向阻遏毒害作用發(fā)生、發(fā)展以及傳遞的過(guò)程，緩減甚至解除DON對(duì)機(jī)體的不良影響等［50-51］。作為一個(gè)處于蓬勃發(fā)展的毒理學(xué)研究領(lǐng)域，DON還有廣闊的未知空間，等待著研究者們探索。

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