干擾素治療慢性肝炎引起的甲狀腺疾病35例分析

李艷歌，孫良閣

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科 河南鄭州 450052)

干擾素(Interferon，IFN)作為抗病毒的常用藥，在慢性病毒性肝炎患者中應(yīng)用極為廣泛，然而它在臨床用藥中有多種不良反應(yīng)，尤其是用于甲狀腺疾病時(shí)，可對(duì)患者造成持久性損害。前瞻性研究顯示，接受干擾素治療的慢性丙型肝炎患者，15%可發(fā)展為臨床甲狀腺疾病，40%會(huì)產(chǎn)生甲狀腺抗體，這類疾病統(tǒng)稱為干擾素誘發(fā)的甲狀腺炎(Interferon induced thyroiditis，IIT)?，F(xiàn)回顧?quán)嵵荽髮W(xué)第一附屬醫(yī)院2006年至2011年使用干擾素治療慢性病毒性肝炎后發(fā)生甲狀腺疾病的35例患者，從易感因素、甲狀腺疾病類型、預(yù)后3個(gè)方面對(duì)其進(jìn)行分析。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 以2006年至2011年在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院使用干擾素治療慢性病毒性肝炎后發(fā)生甲狀腺疾病的35例患者為研究對(duì)象，患者在使用干擾素前均無甲狀腺疾病及相關(guān)病史。慢性病毒性肝炎、甲狀腺疾病的診斷均符合世界衛(wèi)生組織(WHO)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 統(tǒng)計(jì)方法 資料收集后輸入Excel 2003并統(tǒng)一編碼，各因素指標(biāo)采用以下方法數(shù)量化:計(jì)量資料使用實(shí)際數(shù)值，計(jì)數(shù)資料按等級(jí)次序數(shù)量化，二相分類計(jì)數(shù)指標(biāo)采用(0，1)轉(zhuǎn)換。利用SPSS17.0軟件進(jìn)行頻數(shù)分布分析、描述性統(tǒng)計(jì)分析，干擾素誘發(fā)的甲狀腺疾病與各因素之間的關(guān)系以logistic多因素回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

2.1.1 性別、年齡:患者中男性4例(11.4%)，女性31例(88.6%)，男女之比為1∶7.75，患者年齡范圍在22～59歲，平均年齡(37.2±12.0)歲，具體組成:30歲以下的有22.9%，30～39歲的有31.4%，40～49歲的有25.7%，50歲以上的有20%。

2.1.2 慢性病毒性肝炎類型及使用干擾素的療程:慢性乙型肝炎5例(14.3%)，用普通干擾素每周3次，療程48～72周;丙型肝炎30例(85.7%)，普通干擾素每周3次或聚乙二醇干擾素每周1次，48～72周，平均療程(62.5±6.7)周。

2.2 干擾素誘發(fā)的甲狀腺疾病的類型及預(yù)后 ①IIT類型:自身免疫性甲狀腺疾病25例(71.4%)，包括橋本氏甲狀腺炎、Graves病及甲狀腺自身抗體(TPO-Ab、TG-Ab、TsAb)陽性無癥狀者;破壞性甲狀腺炎(患者以甲亢發(fā)病，病情變化快，最后甲狀腺功能正常)7例 (20%);不伴自身抗體的甲狀腺功能減退癥3例(8.6%)。②IIT預(yù)后:電話隨訪干擾素治療慢性病毒性肝炎誘發(fā)甲狀腺疾病1～5 a后的情況，已無甲狀腺疾病者24例(68.6%);病情持續(xù)者11例(31.4%)，資料示其診斷IIT時(shí)均有甲狀腺自身抗體(TPO-Ab、TG-Ab、TsAb)陽性。

2.3 Logistic回歸分析 以干擾素治療慢性病毒性肝炎后發(fā)生甲狀腺疾病為因變量，性別、年齡、慢性病毒性肝炎類型(二分類變量，乙型病毒性肝炎或丙型)、干擾素療程為自變量，回歸分析顯示女性、慢性丙型肝炎、干擾素療程是慢性病毒性肝炎使用干擾素治療后甲狀腺疾病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，回歸系數(shù)分別為女性(β=3.439，P=0.004)、慢性丙型肝炎(β= 3.135，P=0.016)、干擾素療程(β=1.010，P= 0.024)。

3 討論

干擾素是一組多功能的活性蛋白，由單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，參與體內(nèi)抗病毒、細(xì)胞的生長和分化、免疫調(diào)節(jié)等過程。干擾素的抗病毒作用并不是直接殺傷或抑制病毒，它主要通過促進(jìn)細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白，或通過免疫調(diào)節(jié)增強(qiáng)免疫細(xì)胞的活力。在使用干擾素抗肝炎病毒治療中，它的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制可在多基因轉(zhuǎn)錄、多因子、多免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)下致甲狀腺發(fā)?。?］，或干擾素直接對(duì)甲狀腺發(fā)揮毒性作用，抑制甲狀腺激素分泌，誘發(fā)濾泡細(xì)胞凋亡［2］，具體的作用機(jī)制目前仍不清楚。IIT的類型多樣也主要由干擾素在不同患者體內(nèi)誘發(fā)的自身抗體種類及特異性所致［3］。

本研究中干擾素誘發(fā)的甲狀腺疾病(IIT)的易感因素為丙型肝炎、女性、干擾素療程。慢性丙肝患者相對(duì)于慢性乙肝者更易發(fā)生IIT，表明丙肝病毒(HCV)對(duì)干擾素致甲狀腺疾病有協(xié)同作用，HCV可使干擾素在甲狀腺集聚，并參與它的自身免疫過程［4］。在IIT中，女性比例遠(yuǎn)超過男性，已報(bào)道的資料也表明女性是該病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［5］，可能與激素背景水平關(guān)聯(lián)。長干擾素療程與干擾素誘發(fā)的甲狀腺疾病存在正相關(guān)性，作為重要的免疫調(diào)節(jié)劑，干擾素在體內(nèi)持續(xù)高水平的存在可能對(duì)甲狀腺濾泡細(xì)胞的生理內(nèi)環(huán)境造成干擾，致免疫紊亂的IIT。對(duì)患者的隨訪發(fā)現(xiàn)，病情持續(xù)的均為甲狀腺抗體陽性，也證實(shí)干擾素治療慢性病毒性肝炎中出現(xiàn)了自身免疫或誘發(fā)了有發(fā)病傾向的自身免疫性甲狀腺炎。產(chǎn)生的自身抗體可能作為“導(dǎo)火線”，使自身免疫紊亂持續(xù)存在，導(dǎo)致干擾素誘發(fā)的甲狀腺疾病(IIT)病情遷延。本課題提示IIT易感的慢性病毒性肝炎患者在考慮使用干擾素治療前應(yīng)詢問甲狀腺病史，進(jìn)行相關(guān)檢查，尤其是自身抗體，同時(shí)按病情需要調(diào)整治療方案及必要的定期復(fù)查以利于早期發(fā)現(xiàn)、早期預(yù)防IIT及相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。

［1］ Corssmit E P，De Metz J，Sauerwein H P，et al.Biologic responses to IFN-alpha administration in humans［J］.Interferon Cytokine Res，2000，20:1039-1047.

［2］ Akeno N，Tomer Y.Dissecting the mechanisms of interferon induced thyroiditis(IIT):Direct effects of interferon alpha on thyroid epithelial cells［C］.The 89th Meeting of the Endocrine Society，Toronto，CA.2007.

［3］ Doi F，Kakizaki S，Takagi H，et al.Long-term outcome of interferonalpha induced autoimmune thyroid disorders in chronic hepatitis C［J］.Liver Int，2005，25:242-246.

［4］ Lloyd A R，Jagger E，Post J，et al.Host and viral factors in the immunopathogenesis of primary hepatitis C virus infection［J］.Immunol Cell Biol，2007，85:24-32.

［5］ Dalgard O，Bjoro K，Hellum K，et al.Thyroid dysfunction during treatment of chronic hepatitis C with interferon alpha:no association with either interferon dosage or efficacy of therapy［J］.Int Med，2002，251:400-406.