酒精性肝病的研究進(jìn)展

鄔升，鄭世華

（三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，湖北宜昌443002）

酒精性肝病的研究進(jìn)展

鄔升，鄭世華

（三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，湖北宜昌443002）

近年來(lái)隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人民生活水平的提高，酒精類飲品的消耗量迅速上升，我國(guó)由酒精所致肝損害呈現(xiàn)明顯增高趨勢(shì)，酒精性肝病(Alcoholic liver disease，ALD)發(fā)病率明顯上升，對(duì)其研究日益引起關(guān)注，本文就近年來(lái)酒精性肝病研究中易感因素和治療方面的進(jìn)展做一綜述。

肝??；酒精性；脂肪肝；肝炎；肝硬化

酒精性肝病(Alcoholic liver disease，ALD)是由于長(zhǎng)期大量飲酒造成的肝臟損傷性疾病。ALD包括輕癥酒精性肝?。∕AI）、酒精性脂肪肝（AFL）、酒精性肝炎（AH）、酒精性肝纖維化（AHF）和酒精性肝硬化（AC）[1]。ALD是西方國(guó)家導(dǎo)致肝硬化的最主要病因。我國(guó)導(dǎo)致肝硬化的主要病因是病毒性肝炎，然而由酒精所致的肝硬化呈明顯上升趨勢(shì)，并且有年輕化和女性化的傾向，已成為肝硬化的第二大病因，因此，對(duì)ALD的研究引起了廣泛關(guān)注。本文就近年來(lái)ALD方面的研究中易感因素和治療方面的進(jìn)展做一綜述。

1 ALD的易感因素

ALD的易感因素主要與飲酒量、飲酒方式、性別、遺傳因素、營(yíng)養(yǎng)不良、肝炎病毒感染等有關(guān)。

1.1 飲酒量與飲酒方式關(guān)于飲酒致病的限量目前尚有爭(zhēng)議，一般為飲酒史超過(guò)5年，乙醇量男性≥40 g/d，女性≥20 g/d；或2周內(nèi)有大量飲酒史，乙醇量＞80 g/d，但應(yīng)注意性別、遺傳易感性等因素的影響[2]。乙醇量（g）換算公式為飲酒量(ml)×乙醇含量(%)×0.8。有研究表明[3]，飲酒方式的不同也會(huì)對(duì)ALD的發(fā)生產(chǎn)生影響，空腹飲酒及不同酒精飲料的摻和飲用可增加ALD發(fā)生的危險(xiǎn)性，一次大量飲酒較少量分次飲用危險(xiǎn)性更大。ALD的發(fā)生與每日飲酒量、飲酒年限、飲酒方式等有關(guān)。

1.2 性別女性較男性對(duì)酒精更為敏感，攝入少量的酒精即可誘導(dǎo)產(chǎn)生ALD，同時(shí)臨床癥狀也更為嚴(yán)重。女性的雌激素可加劇急性肝損傷，增強(qiáng)Kupffer細(xì)胞對(duì)內(nèi)毒素的敏感性及提高肝臟脂多糖蛋白復(fù)合物的合成，引發(fā)炎癥反應(yīng)和細(xì)胞損傷[4]。同時(shí)，女性胃腸道乙醇脫氫酶活性低于男性，對(duì)酒精的代謝低，血液中酒精濃度偏高，易于發(fā)生ALD。

1.3 遺傳因素和個(gè)體差異不同的個(gè)體對(duì)酒精的反應(yīng)程度不一樣，同時(shí)并非所有重度飲酒都會(huì)發(fā)展為ALD，提示存在個(gè)體差異，目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為這可能與乙醇脫氫酶（ADH），乙醛脫氫酶2（ALDH2）和細(xì)胞色素p450 2E1（CYP450 2E1）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等細(xì)胞因子的多態(tài)性有關(guān)[5]。同卵雙生子同患ALD的概率高于異卵雙生子，不同的種族ALD的發(fā)病率也不一樣，提示ALD可能與遺傳因素有關(guān)。

1.4 營(yíng)養(yǎng)因素長(zhǎng)期大量飲酒可導(dǎo)致蛋白質(zhì)、多不飽和脂肪酸、維生素等的缺乏[6]。營(yíng)養(yǎng)不良和酒精對(duì)肝損傷可能起協(xié)同作用。另外，機(jī)體抗氧化物質(zhì)不足，攝入過(guò)多不飽和脂肪酸及鐵，促進(jìn)了自由基的產(chǎn)生，可引起肝細(xì)胞的氧化損傷。有研究表明營(yíng)養(yǎng)不良與肝病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，在機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)良好時(shí)，適量的酒精攝入一般不會(huì)引起肝損害，過(guò)量攝入時(shí)營(yíng)養(yǎng)調(diào)節(jié)則對(duì)機(jī)體無(wú)保護(hù)作用。

1.5 肝炎病毒感染乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染與酒精所致的肝毒性呈協(xié)同作用，HCV的作用可能更突出[7]。飲酒可促進(jìn)肝炎病毒體內(nèi)復(fù)制，患病毒性肝炎的患者對(duì)乙醇更加敏感，這兩個(gè)因素可相互促進(jìn)，促進(jìn)肝臟損害的進(jìn)程，容易發(fā)展為ALD。

1.6 肥胖近年有研究發(fā)現(xiàn)，肥胖是加速肝纖維化進(jìn)程發(fā)展為肝硬化的另外一個(gè)重要的危險(xiǎn)因素[8]。肥胖可能與乙醇協(xié)同，加重肝臟損傷，增加ALD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

2 ALD的治療現(xiàn)狀

ALD的治療包括戒酒、營(yíng)養(yǎng)支持治療、藥物治療、肝移植等。治療的目的為減輕肝臟損傷的嚴(yán)重程度，改善營(yíng)養(yǎng)不良，對(duì)癥治療酒精性肝硬化及其并發(fā)癥[9]。

2.1戒酒戒酒是治療ALD的最重要和最根本的方法[10]。長(zhǎng)期堅(jiān)持戒酒對(duì)各型ALD均有益。對(duì)于較輕的患者，臨床癥狀和病理表現(xiàn)會(huì)在較短的時(shí)間里明顯改善，肝功能恢復(fù)正常或接近正常；對(duì)于較嚴(yán)重的患者，戒酒后癥狀最終也會(huì)緩解[11-12]。戒酒治療措施包括心理治療和藥物輔助治療。心理治療主要為告知問(wèn)題所在，提供改變行為的建議，對(duì)于較重的患者可進(jìn)行認(rèn)識(shí)-行為和動(dòng)機(jī)增強(qiáng)治療，逐漸減少飲酒量，逐步戒酒。同時(shí)可適時(shí)應(yīng)用地西泮、納曲酮等藥物輔助治療，增加戒酒率和改善戒斷癥狀。

2.2 營(yíng)養(yǎng)支持治療ALD患者多伴有營(yíng)養(yǎng)不良，需要在戒酒的基礎(chǔ)上給予良好的營(yíng)養(yǎng)支持，可給予高蛋白、高熱量、低脂飲食，同時(shí)注意補(bǔ)充維生素B、C、K及葉酸，飲食宜清淡、易消化、富含營(yíng)養(yǎng)為原則。研究表明，給予營(yíng)養(yǎng)支持治療可明顯改善營(yíng)養(yǎng)狀況及肝功能指標(biāo)，明顯降低患者的死亡率[13]。

2.3 藥物治療

2.3.1 糖皮質(zhì)激素激素類抗炎藥通過(guò)抑制酶的逆轉(zhuǎn)錄活性而抑制炎癥反應(yīng)，對(duì)AH有良好的效果，在AH治療中使用廣泛。近40年的13項(xiàng)臨床研究顯示，類固醇激素治療顯著增加了患者短期存活率[14]。但不宜用于合并急性感染、胃腸道出血等疾病的患者。

2.3.2 已酮可可堿（PTX）PTX是一種磷酸二脂酶抑制劑，可拮抗炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生抗炎作用，可用于不宜使用糖皮質(zhì)激素的患者和對(duì)糖皮質(zhì)激素治療不敏感的患者（如伴有急性感染、胃腸道出血、肝腎綜合征等并發(fā)癥）。但PTX在成為AH常規(guī)治療前還需進(jìn)行進(jìn)一步臨床試驗(yàn)。

2.3.3 抗腫瘤壞死因子（抗TNF-α）治療如抗TNF-α抗體（Infliximab），動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示在防治大鼠酒精性肝炎有較好療效[15]，但臨床試驗(yàn)階段中發(fā)現(xiàn)有誘發(fā)感染的風(fēng)險(xiǎn)和增加死亡率等不良反應(yīng)[16-17]，其臨床應(yīng)用價(jià)值還有待證實(shí)。

2.3.4 抗氧化藥物該類藥物主要是針對(duì)氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過(guò)氧化而發(fā)揮作用，常用的藥物有多烯磷脂酰膽堿（PPC）、還原型谷胱甘肽（GSH）、水飛薊素、S-腺苷-L-蛋氨酸（SAMe）、維生素E、鋅、硒等，這類藥物可以抗氧化、抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞膜和細(xì)胞器而發(fā)揮護(hù)肝作用，臨床應(yīng)用可改善肝臟的生化指標(biāo)，但不宜同時(shí)用多種藥物，以免加重肝臟負(fù)擔(dān)和藥物間的相互作用而影響療效。

2.3.5 對(duì)抗和改善乙醇代謝的藥物美他多辛是一種改善乙醇代謝的藥物，可增加細(xì)胞內(nèi)乙醇和乙醛脫氫酶的活性而加速體內(nèi)乙醇的代謝，預(yù)防肝細(xì)胞的氧化還原系統(tǒng)的失衡和脂質(zhì)過(guò)氧化損害[18]。該藥治療ALD安全性高，可作為治療急、慢性酒精中毒的一線藥物[19]。

2.3.6 抗纖維化藥物秋水仙堿等膠原和前膠原合成抑制劑，可防止肝纖維化的形成、逆轉(zhuǎn)早期肝纖維化，臨床證明有一定療效。中醫(yī)的中成藥或方劑（如抗纖復(fù)方Ⅰ號(hào)[20]），可改善肝臟微循環(huán)，防止細(xì)胞的損傷壞死，減輕肝纖維化等，經(jīng)實(shí)驗(yàn)和臨床研究證實(shí)，可用于肝纖維的治療。

2.4 肝移植嚴(yán)重酒精性肝硬化患者可考慮肝移植，移植前需戒酒3～6個(gè)月，且無(wú)其他臟器的嚴(yán)重的酒精性損害[21]。ALD患者肝移植后5年和10年生存率、移植后的生活質(zhì)量的改善與其他病因接受肝移植者相似[22]。

3 結(jié)語(yǔ)

如今ALD在我國(guó)已屬于臨床常見病之一，應(yīng)引起廣大醫(yī)務(wù)人員的重視，目前對(duì)ALD的研究已取得一定進(jìn)展，但是其發(fā)病機(jī)制仍未完全清楚，進(jìn)一步研究其發(fā)病機(jī)制將有助于改善和提高ALD的預(yù)防和治療。同時(shí)應(yīng)加強(qiáng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床觀察篩選出療效可靠、重復(fù)性高的藥物用于臨床。另一方面，加強(qiáng)宣傳教育，改變不健康的生活方式，減少酒精的攝入量，及早發(fā)現(xiàn)和治療早期酒精性肝病，進(jìn)行早期干預(yù)，改善ALD的預(yù)后。

[1]Mandreka P,Szabo G.Signalling pathways in alcohol-induced liver inflammation[J].J Hepatol,2009,50(6):1258-1266.

[2]Arteel GE.New role of plasminogen activator inhibitor-1 in alcohol-induced liver injury[J].J Gastroenterol Hepatol,2008,23(Suppl 1):54-59.

[3]厲有名.中國(guó)酒精性肝病的研究現(xiàn)狀[J].現(xiàn)代消化及介入治療, 2007,12(4):235-237.

[4]Yokoyama Y,Nimura Y,Nagino M,et al.Current understanding of gender dimorphism in hepatic pathophysiology[J].J Surg Res, 2005,128(1):147-156.

[5]贠建蔚,萇新明.酒精性肝病研究進(jìn)展[J].國(guó)際消化病雜志,2012, 32(1):44-47.

[6]Plauth M,Cabré E,Campillo B,et al.ESPEN Guidelines on Parenteral Nutrition:hepatology[J].Clin Nutr,2009,28:436-444.

[7]Lieber CS.Hepatitis C and Alcohol[J].J Clin Gast roenterol,2003, 36(2):100-102.

[8]Bin G,Ramon B.Alcoholic Liver Disease:Pathogenesis and New TherapeuticTargets[J].Gastroenterology,2011,141(5):1572-1585.

[9]盧俊林.酒精性肝病68例臨床診治體會(huì)[J].中國(guó)中醫(yī)藥,2011,9 (2):198-199.

[10]Jonsson Y,Ruber M,Matthiesen L,et al.Cytokinemapping of sera from women with preeclampsia and normal pregnancies[J].JReprod Immunol,2006,70(1-2):83-91.

[11]賈夢(mèng)山.酒精性肝病70例臨床診治分析[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2009, 7(25):154.

[12]秦沐婷,雷克成,陳飛飛.酒精致酒精性肝病的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新,2011,8(19):195-196.

[13]張福奎,張俊勇,賈繼東.酒精性肝病的治療進(jìn)展[J].中華內(nèi)科雜志,2004,43(11):872-873.

[14]田麗艷,陸倫根.2010年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)酒精性肝病指南解讀[J].中國(guó)肝臟病雜志(電子版),2011,3(3):33-35.

[15]Mookerjee RP,Tilg H,Williams R,et al.Infliximab and alcoholic hepatitis[J].Hepatology,2004,40(2):499-500.

[16]Naveau S,Chollet-Martin S,Dharancy S,et al.A double-blind randomized controlled trial of infliximab associated with prednisolone in acute alcoholic hepatitis[J].Hepatology,2004,39:1390-1397.

[17]Boetticher NC,Peine CJ,Kwo P,et al.A randomized,double-blinded,placebo-placebo-controlled multicenter trial of etanercept in the treatment of alcoholic hepatitis[J].Gastroenterology,2008,135: 1953-1960.

[18]劉美鑫.酒精性肝病的臨床治療分析[J].中外健康文摘,2009,6 (34):126-127.

[19]樊志君.治療酒精性肝病新藥—欣立得(美他多辛膠囊)[J].中南藥學(xué),2006,4(6):460-462.

[20]Lv XH,Zhou LP,Liu DP,et al.Traditional Chinese medicine Kang Xian Fu FanIis effective for prophylaxis and treatment of alcoholic liver disease in rats[J].Hepatobiliary Pancreat Dis Int,2007,6: 182-187.

[21]Murray KF,Carithers RLJR,AASLD practice guidelines:evaluation of the patient for liver transplantation[J].Hepatology,2005, 41:1407-1432.

[22]Vibha V,Kerry W,Darius FM.Liver transplantation for alcoholic liver disease.World Journal Gastroenterol,2010,16(35):4377-4393.

R575

A

1003—6350（2013）09—1326—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2013.09.0558

2012-11-26）

鄭世華。E-mail:zshua2004@yahoo.com.cn