炎癥性腸病癌變監(jiān)測(cè)及化學(xué)預(yù)防研究進(jìn)展

趙堅(jiān)敏，鄭 萍

(1.江蘇省昆山市第二人民醫(yī)院消化科，江蘇 昆山 215300 2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院消化科，上海 200080)

炎癥性腸病(IBD)包括克羅恩病(Crohn’s disease，CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)，是一種以腸道慢性非特異性炎癥為主要表現(xiàn)的疾病。研究發(fā)現(xiàn)，UC患者結(jié)直腸癌的發(fā)生率10年為2%，20年8%，30年之后達(dá)18%［1，2］。在炎癥性腸病患者的死因中，癌癥占到近10%－15%的比例［3］，近年來(lái)隨著小腸鏡技術(shù)的廣泛開展，現(xiàn)認(rèn)為CD癌變風(fēng)險(xiǎn)并不低于UC［4］。腸炎背景下腫瘤發(fā)生增加的機(jī)制尚未完全闡明，圍繞腸炎誘發(fā)癌變分子機(jī)制展開的監(jiān)測(cè)及預(yù)防研究已經(jīng)成為當(dāng)前的熱點(diǎn)。

1 IBD癌變特點(diǎn)及可能機(jī)制

IBD癌變較散發(fā)性結(jié)直腸癌有很大差異。與散發(fā)結(jié)直腸癌主要起源于腺瘤性息肉不同，CAC異型增生主要起源于扁平狀不典型增生或粘膜損傷相關(guān)不典型增生(DALM)。近年來(lái)全基因組相關(guān)研究(GWAS)已成為IBD研究的主要手段［5］。CAC患者p53基因早期即發(fā)生突變，而在散發(fā)結(jié)直腸癌中常見的APC，kras和DPC4基因突變則不多見［6－8］。p53基因功能障礙在CAC進(jìn)展中的作用已經(jīng)明確，最近的研究集中在探索炎癥和p53功能之間聯(lián)系的可能機(jī)制，體外實(shí)驗(yàn)顯示慢性炎癥產(chǎn)生的NO能引起p53蛋白積聚和磷酸化，潰結(jié)組織中一氧化氮合酶，磷酸化p53之間及兩者與炎癥水平之間具有相關(guān)關(guān)系。Anliu Tang，Nan Li［9］等的研究表明：使用化學(xué)誘導(dǎo)CAC小鼠模型，動(dòng)態(tài)和全面剖析了炎癥的主要改變途徑，低度異型增生至重度異型增生的細(xì)胞癌序列中，發(fā)現(xiàn)不同的主要途徑(NF－ κB，STAT3，p38絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)，和Wnt/β－catenin信號(hào)通路)和它們的靶基因在炎癥至癌鏈接的不同階段異?？哼M(jìn)，同時(shí)體現(xiàn)在信使RNA(mRNA)的水平和蛋白質(zhì)水平。即使是參與這些特定的途徑的信號(hào)分子的血清蛋白水平，也在不同階段會(huì)改變。在整個(gè)過(guò)程中，NF－κB和STAT3信號(hào)都異?；钴S，而p38 MAPK和Wnt/βcatenin的信號(hào)，只有在開始和結(jié)束時(shí)是活躍的?；虮磉_(dá)分析表明，最顯著的變化發(fā)生在炎癥開始癌變的鏈接時(shí)刻，這可能意味著炎癥發(fā)展的結(jié)果。這項(xiàng)研究對(duì)腸炎至結(jié)腸癌的動(dòng)態(tài)分子和信號(hào)變化提供了新的見解，并表明改變的關(guān)鍵途徑鏈接著結(jié)腸炎至結(jié)腸癌的改變。

結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)增加與IBD的持續(xù)時(shí)間、范圍、起病年齡及炎癥嚴(yán)重程度有關(guān)，其他危險(xiǎn)因素包括結(jié)直腸癌家族史，原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)等，有研究報(bào)道女性較男性癌變率低，提示雌激素對(duì)IBD癌變可能有保護(hù)作用，但對(duì)于長(zhǎng)病程及早期起病患者該差異減弱。Tine Jess，Christine Rungoe［10］等對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎患者大腸癌的風(fēng)險(xiǎn)研究：以人口為基礎(chǔ)的隊(duì)列研究的Meta分析顯示：平均1.6%的UC患者在14年的隨訪中被診斷出患有腸炎相關(guān)性大腸癌。男性UC患者比女性有更大的風(fēng)險(xiǎn)，而年輕患者及廣泛的炎癥則增加了危險(xiǎn)性。

與散發(fā)結(jié)腸癌不同，炎癥作為起始和誘發(fā)因素，在IBD癌變中的角色較遺傳學(xué)效應(yīng)更為主動(dòng)，基于目前研究成果，IBD癌變進(jìn)程可概括為：炎癥本身及不斷重復(fù)的炎癥－損傷－修復(fù)使粘膜處于一系列致瘤環(huán)境中，炎癥過(guò)程持續(xù)NF－κb、COX－2/PEG途徑激活，TNF－α及IL－6等炎性介質(zhì)釋放，這些因素通過(guò)增加氧化應(yīng)激，促進(jìn)DNA突變進(jìn)而啟動(dòng)腫瘤產(chǎn)生;激活上皮細(xì)胞抗凋亡途徑，抑制腫瘤細(xì)胞凋亡;創(chuàng)造腫瘤生長(zhǎng)，遷移，侵襲環(huán)境，促進(jìn)腫瘤級(jí)數(shù)增長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。

2 監(jiān)測(cè)和評(píng)價(jià)

2.1 內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)：現(xiàn)行對(duì)于高危人群癌變?cè)缙诒O(jiān)測(cè)基于炎癥－不典型增生－癌變理論，對(duì)高危患者通過(guò)內(nèi)鏡監(jiān)視并隨機(jī)取活檢。即每間隔10cm腸段做1處活檢(盲腸、升結(jié)腸、降結(jié)腸、直腸)，橫結(jié)腸、乙狀結(jié)腸則分別在近、遠(yuǎn)端各取2處，全結(jié)腸取8－10處，確定病變范圍和程度、發(fā)現(xiàn)上皮細(xì)胞的不典型增生。色素內(nèi)鏡、共聚焦內(nèi)鏡等新型內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展通過(guò)縮小活檢靶范圍，取得更多有針對(duì)性的組織標(biāo)本而提高了檢出效率。雖然缺乏現(xiàn)行的內(nèi)鏡手段降低CAC死亡風(fēng)險(xiǎn)的直接證據(jù)，內(nèi)鏡隨訪仍然是目前監(jiān)測(cè)異型增生和早癌的重要手段。

2.1.1 內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)獲益：按照倫理學(xué)要求，對(duì)內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)評(píng)價(jià)無(wú)法進(jìn)行前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，因此現(xiàn)有資料基本都是基于回顧性研究成果。Lutgens等［11］一項(xiàng)隊(duì)列研究回顧性分析了內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)人群與非監(jiān)測(cè)人群之間腫瘤級(jí)別及生存率之間的差異，該研究納入149例患者，23例在結(jié)腸癌診斷前行一次以上結(jié)腸鏡檢查者作為監(jiān)測(cè)組，監(jiān)測(cè)組平均監(jiān)測(cè)時(shí)間開始于IBD診斷后14.3年，平均結(jié)腸癌發(fā)生時(shí)間為監(jiān)測(cè)起始后6.4年。剩余126例作為對(duì)照組。共114例患者隨訪至觀察截止日期或死亡。主要觀察結(jié)果：①30例因結(jié)腸癌及相關(guān)疾病死亡病例中，監(jiān)測(cè)組僅占1例;②監(jiān)測(cè)組和對(duì)照組五年生存率分別為100%和65%;③監(jiān)測(cè)組和對(duì)照組因結(jié)腸癌及相關(guān)疾病五年死亡率分別為0%和26%;④包括IBD類型、是否合并PSC、結(jié)腸癌診斷年齡在內(nèi)多元回歸分析表明內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)能夠提高患者生存率，但差異無(wú)顯著性(P=0.10);⑤在腫瘤分級(jí)上，內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)組以低級(jí)別瘤變(TNM 0－1級(jí))為主，占52%，而非監(jiān)測(cè)組僅占24%。本研究提示，內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)能夠發(fā)現(xiàn)早期腫瘤并有提高患者生存率的趨勢(shì)。

有研究認(rèn)為應(yīng)用色素內(nèi)鏡可以提高監(jiān)測(cè)效率。色素內(nèi)鏡依靠不同的著色顯示粘膜表面更多細(xì)節(jié)，不但能夠區(qū)分腫瘤性和非腫瘤性改變［12］，還能提高腺瘤和結(jié)腸癌的早期診斷［13］。Kiesslich等［14］的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)色素內(nèi)鏡應(yīng)用于UC患者上皮內(nèi)瘤變和早期癌監(jiān)測(cè)進(jìn)行了評(píng)價(jià)，165例病程超過(guò)8年的UC患者按1：1隨機(jī)進(jìn)行0.1%亞甲藍(lán)色素內(nèi)鏡(CE)和普通內(nèi)鏡檢查，于直結(jié)腸每10cm取一次活檢共五塊，以改良大腸黏膜腺管開口形態(tài)(pit pattern)分級(jí)評(píng)價(jià)粘膜損傷。結(jié)果表明亞甲藍(lán)輔助色素內(nèi)鏡對(duì)于炎癥活動(dòng)范圍(P=0.0002)和嚴(yán)重程度(P＜0.0001)的評(píng)價(jià)較普通內(nèi)鏡更精確，并且能夠取得更多有針對(duì)性的活檢標(biāo)本，對(duì)于上皮內(nèi)瘤變的檢測(cè)顯著高于普通內(nèi)鏡組。雖然色素內(nèi)鏡操作耗時(shí)長(zhǎng)，但是更多針對(duì)性的活檢組織的取得，使得其在潰瘍性結(jié)腸炎癌變監(jiān)測(cè)上仍然優(yōu)于普通結(jié)腸鏡檢查。

2.1.2 關(guān)于監(jiān)測(cè)時(shí)間點(diǎn)：關(guān)于IBD癌變監(jiān)測(cè)起始時(shí)間尚存在爭(zhēng)議，美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)(AGA)推薦為克羅恩病及廣泛結(jié)腸炎后8－10年，左半結(jié)腸炎后15－20年［15］。然而Lutgens等［16］對(duì)149例發(fā)展為CRC的IBD病例回顧性分析認(rèn)為，大約有17%－28%患者在推薦起始監(jiān)測(cè)時(shí)間之前即已癌變，提示不應(yīng)忽視對(duì)早期患者的監(jiān)測(cè)和隨訪。與已經(jīng)建立的對(duì)廣病變范圍長(zhǎng)病程患者結(jié)腸鏡監(jiān)測(cè)不同，小腸鏡下缺乏特異性表現(xiàn)及易受局部狹窄限制，目前對(duì)高?；颊咝∧c癌變的內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)尚缺乏一致意見。內(nèi)鏡操作者對(duì)于疾病的早期發(fā)現(xiàn)同樣重要，有研究報(bào)道［17］內(nèi)鏡操作者對(duì)于腸鏡下腺瘤的發(fā)現(xiàn)較公認(rèn)的年齡和性別等因素更能影響腺瘤的發(fā)現(xiàn)。

2.2 分子生物學(xué)監(jiān)測(cè)：Hanahan和weinberg［18］歸納了6類腫瘤的生物學(xué)特征，分別為：細(xì)胞獲得自身持續(xù)增殖信號(hào)的能力;對(duì)抑制生長(zhǎng)信號(hào)不敏感的能力;逃避凋亡的能力;無(wú)限的再生潛能;持續(xù)的血管生成能力;局部組織浸潤(rùn)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的能力。而與內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)相比，分子監(jiān)測(cè)最大的優(yōu)勢(shì)在于較高的監(jiān)測(cè)依從性。通過(guò)對(duì)血液、糞便、腸道灌洗液脫落細(xì)胞或活檢組織等易于取材和耐受良好的標(biāo)本檢測(cè)癌變相關(guān)分子指標(biāo)，具有良好的應(yīng)用前景。因此，以IBD癌變機(jī)制研究為基礎(chǔ)尋找高靈敏度和特異性的癌變監(jiān)測(cè)指標(biāo)成為目前研究的重點(diǎn)。

近來(lái)研究顯示潰結(jié)患者出現(xiàn)不典型增生和癌變時(shí)，整個(gè)腸道已經(jīng)出現(xiàn)染色體不穩(wěn)定。Chen等［19］據(jù)此比較UC合并不典型增生和單純UC進(jìn)行比較，結(jié)果于UC合并不典型增生和癌變者非異型增生區(qū)域亦出現(xiàn)染色體不穩(wěn)定，而在單純UC組則未發(fā)現(xiàn)染色體不穩(wěn)定，敏感性達(dá)到100%，特異度達(dá)到80%。

非整倍體是染色體不穩(wěn)定的特殊表現(xiàn)之一，可出現(xiàn)于UC癌變高?；颊呷拷Y(jié)腸。Gerling等［20］考察了31例UC相關(guān)結(jié)直腸癌組織非整倍體情況，以260例散發(fā)結(jié)直腸癌作對(duì)照，31例UC相關(guān)癌全部出現(xiàn)非整倍體，而對(duì)照組僅為74.6%。該研究還發(fā)現(xiàn)非整倍體是R0期UC相關(guān)癌獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR 4.07，95%CI 1.46－11.36，P＜0.007)。非整倍體在UC相關(guān)癌中的表達(dá)報(bào)道不一，從28.6%到100%都見報(bào)道，除了檢測(cè)方法不同和非整倍體定義導(dǎo)致的差異外，更主要的原因是樣本量不足。因此，評(píng)估非整倍體作為IBD癌變獨(dú)立預(yù)測(cè)因素還有待大樣本研究證實(shí)。

微衛(wèi)星(microsatellite)為遍布于人類基因組中的簡(jiǎn)單重復(fù)序列。在人群中，它們呈現(xiàn)高度多態(tài)性，并且穩(wěn)定遺傳。微衛(wèi)星的高度多態(tài)性是微衛(wèi)星不穩(wěn)定(microsatellite instability，MI)的表現(xiàn)，它與錯(cuò)配修基因的缺陷有關(guān)。微衛(wèi)星不穩(wěn)定已廣泛應(yīng)用于腫瘤學(xué)的研究。MI在IBD相關(guān)癌中的發(fā)生率報(bào)道從20%－50%不等，F(xiàn)ujiwara等［21］報(bào)道，微衛(wèi)星不穩(wěn)定頻率與UC癌變存在明顯相關(guān)關(guān)系，發(fā)生頻率為55%，TGFβRⅡ移碼突變與不典型增生級(jí)別明顯相關(guān)，而微衛(wèi)星不穩(wěn)定又與hMLH1啟動(dòng)子甲基化和hMSH2表達(dá)缺陷有關(guān)。該研究納入57例UC患者，隨機(jī)取6塊活檢組織，其中4例UC相關(guān)癌變患者和5例不典型增生患者出現(xiàn)高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定(分別占36%和33%)，20例粘膜活檢組織正常者則未見高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定，提示MI與UC癌變存在明顯相關(guān)關(guān)系。Xiuli Liu，John R.Goldblum等［22］對(duì)不同臨床特征的炎癥性腸病相關(guān)的結(jié)直腸腺癌研究表明，IBD相關(guān)的CAC發(fā)生在更年輕的時(shí)候，在IBD相關(guān)性的CAC和MSI－H的CAC患者的病理相似性在MSI方面是相互獨(dú)立的。盡管監(jiān)測(cè)敏感性有限，但作為一種有潛力的輔助監(jiān)測(cè)指標(biāo)對(duì)預(yù)測(cè)UC癌變有一定價(jià)值。

啟動(dòng)子甲基化是基因沉默的重要機(jī)制，與CAC有關(guān)的許多基因通過(guò)甲基化沉默。有研究報(bào)道［23］分析相關(guān)基因甲基化能夠有效監(jiān)測(cè)早期結(jié)腸腫瘤的發(fā)生，Issa等［24］報(bào)道了UC異型增生組織中ER，MYOD，p16基因第一外顯子和CSPG2的甲基化，ER，MYOD和p16基因第一外顯子的甲基化還出現(xiàn)在UC相關(guān)癌非異型增生區(qū)域，標(biāo)志著甲基化先于損傷出現(xiàn)而且范圍廣泛。而無(wú)異型增生潰結(jié)患者沒(méi)有甲基化發(fā)生，這一特點(diǎn)可以用以作為結(jié)直腸癌監(jiān)控的潛在標(biāo)志。

基于機(jī)制研究的生物學(xué)監(jiān)測(cè)指標(biāo)的出現(xiàn)為IBD癌變分子監(jiān)測(cè)提供了廣闊的前景，同時(shí)還需要更多的臨床驗(yàn)證來(lái)證明這些已發(fā)現(xiàn)的監(jiān)測(cè)標(biāo)志物的作用。

3 化學(xué)預(yù)防

以內(nèi)鏡為主的監(jiān)測(cè)手段耗費(fèi)巨大，而分子生物學(xué)監(jiān)測(cè)尚不成熟，因此許多學(xué)者將研究的重點(diǎn)放在以藥物為主的三級(jí)預(yù)防上面。

5－氨基水楊酸(5－ASA)作為IBD最常用的抗炎藥物，其對(duì)于CAC的預(yù)防作用一直為許多學(xué)者所關(guān)注。此前已有大量研究［25－27］報(bào)道5－ASA對(duì)于IBD相關(guān)癌具有預(yù)防作用，同時(shí)亦有不少研究［28，29］認(rèn)為5－ASA對(duì)于IBD癌變?nèi)狈︻A(yù)防作用。有關(guān)5－ASA研究報(bào)道主要是針對(duì)已有資料的回顧性研究，因此并不能為爭(zhēng)論提供更有說(shuō)服力的依據(jù)。van Staa等［27］利用英國(guó)全科醫(yī)學(xué)研究數(shù)據(jù)庫(kù)(GPRD)進(jìn)行的一項(xiàng)巢式病例對(duì)照研究，該研究納入18969例患者，平均年齡48歲，平均隨訪時(shí)間為6年，其中100例發(fā)展為結(jié)腸炎相關(guān)性結(jié)直腸癌，該研究認(rèn)為長(zhǎng)期使用5－ASA超過(guò)2年可以降低癌變率。Tang J等［30］對(duì)1594例IBD患者回顧性分析認(rèn)為美沙拉嗪累積使用率大于4500g者調(diào)整后的危險(xiǎn)減少率達(dá)到97.6%。關(guān)于5－ASA對(duì)CAC的預(yù)防作用機(jī)制尚存在爭(zhēng)議，目前認(rèn)為系通過(guò)多條作用途徑，至少包括：①抑制COX－2表達(dá)及前列腺素合成;②抑制多不飽和脂肪酸的過(guò)氧化反應(yīng);③抑制TNF－a刺激的NF－κb激活;④激活PPAR－γ調(diào)節(jié)途徑等。

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