禽流感病毒的研究與進(jìn)展

司存武，施弘宇，蔡 航

(武警黑龍江省總隊(duì)醫(yī)院，黑龍江哈爾濱150076)

流感病毒是唯一的能在短時(shí)間內(nèi)引起世界范圍大暴發(fā)的病毒，對(duì)人類帶來了巨大的災(zāi)難和造成了嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)損害［1］。在二十世紀(jì)，人類發(fā)生了四次流感大流行，其中2009年4月在墨西哥爆發(fā)的甲型H1N1流感到目前為止仍然在世界范圍內(nèi)廣泛傳播并引起人類恐慌。自從首次報(bào)道禽流感至今，世界大部分國(guó)家和地區(qū)均相續(xù)有過禽流感發(fā)生的記錄或報(bào)道。由于禽流感的波及范圍廣、傳播速度快，造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)損失，世界動(dòng)物衛(wèi)生組織(OIE)將高致病性禽流感列為A類傳染?。?］。本文擬通過復(fù)習(xí)國(guó)內(nèi)外的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)禽流感病毒的基因結(jié)構(gòu)、蛋白功能以及人感染高致病性禽流感的診斷和治療等方面的問題進(jìn)行綜述，希望能對(duì)以后的臨床工作有所幫助。

1 病原學(xué)

1.1 禽流感的病原

禽流感病毒屬于正黏病毒科流感病毒屬的A型流感病毒，病毒粒子的直徑為80～120 nm，呈球形、桿狀或長(zhǎng)絲狀。病毒主要由囊膜和核衣殼構(gòu)成。根據(jù)病毒核蛋白(NP)和膜蛋白 (MP)抗原及其基因特性的不同分為 A、B、C三型［3］。

1.2 流感病毒的結(jié)構(gòu)

1.2.1 流感病毒基因組結(jié)構(gòu):禽流感病毒 (AIV)的基因組由8條單獨(dú)的負(fù)鏈RNA組成，共編碼8種結(jié)構(gòu)蛋白:血凝素(HA)、神經(jīng)氨酸酶(NA)、核蛋白(NP)、基質(zhì)蛋白1(M1)、基質(zhì)蛋白2(M2)、聚合酶蛋白(PB1、PB2、PA)和2種非結(jié)構(gòu)蛋白(NS1和NS2)。其中，HA和NA處于囊膜表面，是病毒毒力的主要蛋白，在病毒感染與致病過程中起重要作用。每一條流感病毒RNA都以不同的核糖核酸蛋白復(fù)合體形式存在。AIV本身具有依賴RNA的RNA多聚酶，其mRNA是在宿主細(xì)胞內(nèi)依賴其本身的RNA多聚酶而合成的［4］。

1.2.2 病毒的蛋白質(zhì)功能:①血凝素 (hemagglutinin，HA)，HA是流感病毒囊膜纖突的主要成分之一。細(xì)胞受體和HA受體結(jié)合位點(diǎn)的結(jié)構(gòu)是決定流感病毒宿主特異性的主要因素［5］。②神經(jīng)氨酸酶(neuram in idase，NA)由病毒核糖核酸片段6編碼另一個(gè)主要的表面抗原。從感染細(xì)胞釋放病毒顆粒并在呼吸道蔓延，神經(jīng)氨酸酶抑制劑的靶標(biāo)。③PB1、PB2、PA:病毒聚合酶基因。A型流感病毒的RNA聚合酶分為 PB1、PB2、PA 三個(gè)亞基［6］。④非結(jié)構(gòu)蛋白(nonstructural proteins，Ns)，主要調(diào)節(jié)宿主的免疫反應(yīng)［7］。⑤核蛋白(nueleo protein，NP)主要功能是使病毒RNA形成核糖核蛋白復(fù)合體，以此來穩(wěn)定vRNA，使其免受核糖核酸作用。⑥基質(zhì)蛋白(matrix protein，MP)片段7編碼的蛋白被稱為M1，部分分子量較小的蛋白稱為M2。M1構(gòu)成病毒的基質(zhì)膜，具有型特異性。M2是一種跨膜蛋白，其作用是在HA合成過程中作為離子通道控制高爾基體內(nèi)的pH。

1.2.3 病毒的抗原性變異:AIV很容易發(fā)生變異，誘發(fā)AIV發(fā)生變異的主要機(jī)理有抗原性變異。變異表現(xiàn)在兩個(gè)方面:抗原漂移(Antigenic Drift)和抗原轉(zhuǎn)變(Antigenic Shift)［8］。

2 感染人類的流行病學(xué)

雖然家禽感染禽流感病毒A(H5N1)較普遍，但是人類感染H5N1現(xiàn)象少見。感染H5N1患者的中值年齡大約18歲，90%的患者年齡不超過40歲，大齡成年患者不多。所有病例的死亡率為61%，在10～19歲患者中最高，在50歲或以上患者中最低。絕大部分患者在感染H5N1之前是健康的。在天氣涼爽的幾個(gè)月里感染H5N1患者數(shù)量增加，并且在家禽中的爆發(fā)數(shù)量也增加。雖然呼吸道感染H5N1的確切途徑和位置沒有完全明確，但是直接從鳥類傳播至人類的H5N1病毒仍是人類感染的主要方式。呼吸分泌物和所有體內(nèi)流體都可能是潛在的傳染源。在感染H5N1的患者中有四分之一以上的感染源是未知的，環(huán)境和人之間的傳播仍然具有可能性。H5N1感染是否能從人類胃腸道起始現(xiàn)在還是未知的。部分專家認(rèn)為，候鳥的遷徙也是傳播途徑之一，病毒通過候鳥傳播，致病范圍將會(huì)擴(kuò)大，對(duì)控制禽流感發(fā)生也將是不利的。

3 臨床表現(xiàn)及治療

3.1 臨床表現(xiàn):目前，由H5N1引起的疾病呈現(xiàn)典型的嚴(yán)重肺炎，并且能快速導(dǎo)致急性呼吸窘迫綜合征。自2005年以后不伴有肺炎的發(fā)熱性上呼吸道感染在兒童中頻繁發(fā)生。早期診斷和抗病毒治療可改變這類疾病的臨床病程。少見胃腸道綜合征。白細(xì)胞減少癥、淋巴細(xì)胞減少癥、輕度—中度血小板減少癥以及轉(zhuǎn)氨酶水平的增加比較常見。其他異?，F(xiàn)象包括肌酸磷酸激酶水平提高、血清蛋白減少以及彌散性血管內(nèi)凝血［9］。

3.2 治療:目前尚無特異的禽流感治療方法，臨床上主要采取對(duì)癥支持療法及抗病毒治療。①對(duì)疑似和確診患者應(yīng)進(jìn)行隔離治療。加強(qiáng)通風(fēng)和空氣消毒。②可應(yīng)用解熱藥、緩解鼻粘膜充血藥、止咳祛痰藥等。兒童忌用阿司匹林或含阿司匹林以及其他水楊酸制劑的藥物，避免引起兒童Reye綜合征。③抗流感病毒治療:及早應(yīng)用抗流感病毒藥物治療，在發(fā)病1～2 d內(nèi)使用才能取得最佳療效。現(xiàn)有抗流感病毒藥物主要有離子通道M2阻滯劑和神經(jīng)氨酸酶抑制劑兩類。a離子通道M2阻滯劑:離子通道阻滯劑是通過阻抑M2離子通道來抑制甲型流感病毒進(jìn)人細(xì)胞后脫衣殼，阻止病毒復(fù)制的啟動(dòng)，是傳統(tǒng)的治療甲型流感病毒藥物，有金剛烷胺(amantadine)和金剛乙胺(rimantadine)兩種。早期應(yīng)用可阻止病情發(fā)展、減輕病情、改善預(yù)后。金剛乙胺的口服吸收率可達(dá)90%，其血藥峰值濃度為金剛烷胺的44% ～46%。口服金剛烷胺或金剛乙胺治療，可在1～2 d內(nèi)減輕發(fā)熱，緩解全身性及呼吸道癥狀。在發(fā)病48 h內(nèi)應(yīng)用，與安慰劑相比，兩藥均能減少病毒外排，并可縮短病程1 d左右。金剛烷胺成人劑量每日100～200 mg，兒童每日5 mg/kg，分2次口服，療程5 d。該類藥物有明顯的頭暈、嗜睡、易激動(dòng)，甚至共濟(jì)失調(diào)等中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用。另外，使用上述兩藥治療流感，約1/3患者出現(xiàn)耐藥毒株，并存在交叉耐藥現(xiàn)象。一般在治療開始后2～3 d耐藥。該類藥物副作用過大，并且易出現(xiàn)耐藥毒株，因而限制了其在臨床上的應(yīng)用。b神經(jīng)氨酸酶抑制劑:神經(jīng)氨酸酶抑制劑是一類新型的抗流感病毒藥物。由于療效和安全性優(yōu)于其他抗流感病毒藥物，因此具有良好的臨床應(yīng)用前景。目前已應(yīng)用于臨床的神經(jīng)氨酸酶抑制劑有以下兩種:扎那米韋(zanamivir)和奧司他韋(oseltamivir)。扎那米韋口服生物利用度低，只有2%，體內(nèi)分布容積小，腎臟清除快，所以該藥只能作為局部用藥，經(jīng)鼻腔或口腔吸入給藥。該藥最常見的副作用是鼻部不適、腹瀉、惡心、頭痛、支氣管炎、咳嗽和咽痛等。奧司他韋是第2個(gè)上市的神經(jīng)氨酸酶抑制劑。最近有研究證實(shí)口服奧司他韋既具有治療急性流感的作用也具有預(yù)防季節(jié)性流感的作用。對(duì)流感相關(guān)疾病的保護(hù)效果高于對(duì)流感病毒感染的保護(hù)。為此該藥對(duì)免疫抑制的人群更有意義。已證實(shí)對(duì)禽流感H5N1和H9N2病毒株有效。④加強(qiáng)支持治療和預(yù)防并發(fā)癥:充分休息、多飲水、注意營(yíng)養(yǎng)，飲食要易于消化，特別是兒童和老年患者。密切觀察和監(jiān)測(cè)并發(fā)癥，抗菌藥物僅在明確或有充分證據(jù)提示繼發(fā)細(xì)菌感染時(shí)使用。

4 防控措施

目前尚無有效的疫苗可以預(yù)防感染，仍需重視傳染病的防控基礎(chǔ)環(huán)節(jié)。①控制傳染源:開展禽流感疫情監(jiān)測(cè)。一旦發(fā)現(xiàn)家禽感染流感病毒，應(yīng)按照《動(dòng)物檢疫法》有關(guān)規(guī)定，對(duì)疫源地進(jìn)行徹底消毒，對(duì)病人及疑似病人進(jìn)行隔離。②切斷傳播途徑:對(duì)發(fā)現(xiàn)有病禽的養(yǎng)殖場(chǎng)、銷售病禽的攤位、患者所在單位、家庭等進(jìn)行消毒，對(duì)病死家禽等應(yīng)就地焚燒并深埋;收治患者按禽流感、SARS標(biāo)準(zhǔn)做好隔離消毒;標(biāo)本按照不明原因肺炎病例要求進(jìn)行運(yùn)送和處理。③保護(hù)健康人群:避免接觸流感樣癥狀(發(fā)熱超過38℃、咳嗽、流涕等)或急性呼吸道疾病患者;注意個(gè)人衛(wèi)生，勤洗手;避免到人群密集的場(chǎng)所;咳嗽或打噴嚏時(shí)應(yīng)以紙巾、衣物等掩住口鼻;出現(xiàn)流感癥狀時(shí)，應(yīng)自行佩戴口罩立即就醫(yī)。④加強(qiáng)感染控制措施，注重標(biāo)準(zhǔn)防護(hù):流感樣癥狀患者應(yīng)佩戴口罩，疑似、確診患者應(yīng)做好隔離;醫(yī)務(wù)人員要做好個(gè)人防護(hù)，上崗應(yīng)佩戴外科口罩，必要時(shí)佩戴目鏡或防護(hù)口罩;加強(qiáng)手衛(wèi)生，可使用快速手消毒劑;對(duì)門診、急診、發(fā)熱門診、感染性疾病等科室應(yīng)加強(qiáng)室內(nèi)通風(fēng)，保障空氣質(zhì)量。

5 思考與展望

目前，我國(guó)大部分地區(qū)已進(jìn)入冬季，天氣寒冷、空氣流通差等自然因素，加之不同地域之間的人員及物資流通日益便捷，各地衛(wèi)生部門必須加強(qiáng)合作，強(qiáng)化監(jiān)控和管理措施，預(yù)防禽流感病毒在人群中大范圍播散。

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