《金匱要略》中系統(tǒng)生物學(xué)思想淺析

劉 赟 王新佩

(北京市海淀區(qū)花園路社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心科教科，北京 100088)

《金匱要略》為東漢張仲景所撰，為中醫(yī)臨床經(jīng)典奠基之作，被后世尊為“方書之祖”、“醫(yī)方之經(jīng)”，因“其效若神”至今在臨床上廣泛習(xí)用?！督饏T要略》在平衡整體觀念指導(dǎo)下的天人合一、疾病傳變、辨證論治、同病異治、異病同治和組方法度等，與系統(tǒng)生物學(xué)有著諸多趨近特征，利用系統(tǒng)生物學(xué)方法進(jìn)行《金匱要略》理論創(chuàng)新研究有利于中醫(yī)學(xué)的發(fā)展。

1 系統(tǒng)生物學(xué)概述

系統(tǒng)生物學(xué)是研究一個生物系統(tǒng)中所有組成成分(基因、mRNA、蛋白質(zhì)等)的構(gòu)成，以及在特定條件，如遺傳、環(huán)境等因素變化時，分析這些組分間相互關(guān)系的學(xué)科[1]。是建立在傳統(tǒng)生物學(xué)基礎(chǔ)上，結(jié)合了系統(tǒng)科學(xué)的思維模式，研究方法采用以“組學(xué)分析，整體構(gòu)建，宏、微觀相結(jié)合”為特征的系統(tǒng)論，技術(shù)平臺為組學(xué)，即基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、相互作用組學(xué)、表型組學(xué)和計(jì)算機(jī)生物學(xué)等。系統(tǒng)生物學(xué)通過檢測機(jī)體的生物學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)，進(jìn)而探索和闡明機(jī)體物質(zhì)組學(xué)的整體變化。因此，系統(tǒng)生物學(xué)是西醫(yī)學(xué)突破自身局限性，關(guān)聯(lián)機(jī)體微觀和宏觀系統(tǒng)綜合信息的質(zhì)變[2]。

2 《金匱要略》中系統(tǒng)生物學(xué)思想

生命科學(xué)發(fā)展的總體趨勢是微觀與宏觀結(jié)合、部分與整體結(jié)合、結(jié)構(gòu)與功能結(jié)合，從不同層次研究生命現(xiàn)象、生命活動規(guī)律及其與環(huán)境的關(guān)系[3]。以臨床實(shí)效為生命力的中醫(yī)藥學(xué)，是具有重大理論和應(yīng)用價值的實(shí)際復(fù)雜系統(tǒng)[4]。以《金匱要略》理論為代表的中醫(yī)藥學(xué)注重外部現(xiàn)象聯(lián)系，通過測定和改變系統(tǒng)的輸入和輸出來調(diào)節(jié)系統(tǒng)狀態(tài)。以外揣內(nèi)利用四診獲取人體處于何種狀態(tài)的信息，通過辨證論治對這些信息加以分析，然后按照嚴(yán)緊的組方法度和科學(xué)合理的用藥信息進(jìn)行組方，調(diào)動人體自身的抗病能力，調(diào)節(jié)不平衡的病理狀態(tài)，使之向健康狀態(tài)轉(zhuǎn)化。其獲取信息的優(yōu)越之處在于通過宏觀的方式對人體整體狀態(tài)進(jìn)行觀察和辨別分析，而并非僅僅限于某個功能系統(tǒng)。其不足之處在于尚未解釋系統(tǒng)內(nèi)部組成成分和動力學(xué)過程，仍處在“黑箱”狀態(tài)，未能將這些信息量化，以致于在應(yīng)用這些信息時存在主觀性和不穩(wěn)定性[5-6]。系統(tǒng)生物學(xué)則把人體系統(tǒng)轉(zhuǎn)化為“白箱”，不僅要了解系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能，而且還要揭示出系統(tǒng)內(nèi)部各組成成分的相互作用和運(yùn)行規(guī)律[7]。

2.1 天人整體觀 個體對環(huán)境反應(yīng)差異的遺傳學(xué)基礎(chǔ)，即環(huán)境基因組學(xué)闡明人與環(huán)境的相互作用問題?！督饏T要略》載“夫天布五行，以運(yùn)萬類，人稟五常，以有五臟，經(jīng)絡(luò)府俞，陰陽會通，玄冥幽微，變化難極”。對病因的認(rèn)識是以環(huán)境統(tǒng)一性破壞為依據(jù)，如首篇云“人稟五常，因風(fēng)氣而生長，風(fēng)氣雖能生萬物，亦能害萬物”，說明節(jié)氣與氣候不相應(yīng)都是反常氣候，必將影響人類健康，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)加防范，“不令邪風(fēng)干忤經(jīng)絡(luò)”。環(huán)境更能影響疾病的轉(zhuǎn)歸，如“勞之為病，其脈浮大，手足煩，春夏劇，秋冬瘥”，春夏陽氣外浮，病情加劇；秋冬陽氣內(nèi)藏，病情緩解。又如濕痹“值天陰雨不止”時發(fā)作。

2.2 人體整體觀 蛋白質(zhì)組學(xué)研究是系統(tǒng)生物學(xué)在蛋白質(zhì)層次上的分支，不僅關(guān)心個別基因和蛋白質(zhì)，更加關(guān)注他們之間的相互關(guān)系。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，五臟六腑與官竅、四肢、百骸及體表各部組織是一個有機(jī)整體，其中五臟居于核心地位，《金匱要略》概括為“若五臟元真通暢，人即安和”，即人體整體觀。生命科學(xué)發(fā)展的趨勢是部分與整體相結(jié)合?！督饏T要略》認(rèn)為，人是一個有機(jī)整體，對任何表現(xiàn)于局部的證候都必須綜合全身情況才能得出正確的診斷，如“鼻頭色青，腹中痛，苦冷者死；鼻頭色微黑者，有水氣……”“吸而微數(shù)，其病在中焦，實(shí)也，當(dāng)下之即愈；虛者不治。在上焦者，其吸促，在下焦者，其吸遠(yuǎn)，此皆難治。呼吸動搖振振者，不治”，從鼻頭、呼吸等局部變化反映全身疾病。

2.3 預(yù)測疾病傳變 系統(tǒng)生物學(xué)不僅可以發(fā)現(xiàn)生命活動的規(guī)律，而且可以了解和揭示疾病發(fā)病過程，尋找有效的致病分子和標(biāo)記分子，進(jìn)行疾病的預(yù)防診斷，即能夠確立多種疾病的發(fā)病過程和機(jī)制，進(jìn)行個人疾病發(fā)病概率和發(fā)生時間的預(yù)測，建立新的預(yù)防醫(yī)療體系，對疾病進(jìn)行預(yù)防?！督饏T要略》提出了疾病傳變理論，“見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾”，表明臟病有按所勝之臟相傳的趨勢，并提出預(yù)防的方法。另外 “反侮”與“母病及子”、“子病及母”也是可能的，如“肝著，其人常欲蹈其胸上”，是肝氣太盛，反注于肺所致，屬“反侮”相傳；“夫肝之病，補(bǔ)用酸，助用焦苦”為肝虛母病及子，治療以酸味補(bǔ)肝之本臟，又以焦苦入心益其子臟。除五臟間疾病的傳變外，還有病由經(jīng)絡(luò)內(nèi)傳臟腑，或依臟腑表里相傳。代謝組學(xué)通過對“黑箱”外內(nèi)源性代謝物的種類和數(shù)量的變化與疾病前兆到疾病發(fā)生、達(dá)到臨床診斷判定標(biāo)準(zhǔn)這一進(jìn)程作相關(guān)性研究，可以獲得疾病前判定的科學(xué)依據(jù)，有利于對疾病進(jìn)行預(yù)防，從而實(shí)現(xiàn)“治未病”。

2.4 分析疾病的標(biāo)本表里、先后緩急 如胸痹，《金匱要略》云：“夫脈當(dāng)取太過不及，陽微陰弦，即胸痹而痛，所以然者，責(zé)其極虛也。今陽虛知在上焦，所以胸痹、心痛者，以其陰弦故也?！北静∫躁枤鈽O虛為本，導(dǎo)致陰弦的陰寒痰濁為標(biāo)。如按治病求本，似應(yīng)峻補(bǔ)陽氣，但此時胸痹心痛發(fā)作緣于陰寒痰濁，阻痹不通，急則治其標(biāo)，治宜溫通豁痰利竅。又如表里同病，“病，醫(yī)下之，續(xù)得下利清谷不止，身體疼痛者，急當(dāng)救里；后身體疼痛者，急當(dāng)救表也”，“夫病痼疾加以卒疾，當(dāng)先治其卒疾，后乃治其痼疾也”。這里標(biāo)本表里、先后緩急的劃分是依患者整體考慮權(quán)衡的。

2.5 上病下取與下病上取，內(nèi)病外治與外病內(nèi)治 以系統(tǒng)整體論出發(fā)靈活施治，采用上病下取與下病上取，內(nèi)病外治與外病內(nèi)治等方法。如冒?！靶南掠兄э?，其人苦冒眩，澤瀉湯主之”，其病機(jī)為脾虛水泛，蒙弊清陽，故用澤瀉湯利水健脾。虛寒肺痿證見“必遺尿，小便數(shù)”，則用溫肺復(fù)氣、暖上制下的甘草干姜湯治療。“百合病，一月不解，變成渴者，百合洗方主之”，因百合病陰虛內(nèi)熱而渴，皮毛與肺氣相通，用滋陰的百合自表透里，達(dá)到養(yǎng)陰潤燥的目的。王不留行散方后注云“小瘡即粉之，大瘡但服之，產(chǎn)后亦可服”，說明外傷可以內(nèi)治。

2.6 平脈辨證，脈證合參 張仲景在《傷寒雜病論》自序中說“平脈辨證，為傷寒雜病論”，其書各篇都標(biāo)題為“xxx病脈證治”。說明平脈辨證、脈證合參、證病結(jié)合、辨證論治是《金匱要略》治療疾病的主要方法。脈象中無論取人迎、趺陽、少陰的全身三部或獨(dú)取寸口的寸、關(guān)、尺三部，都是人體經(jīng)脈氣血匯集的重要部位，作為人體外在的信息表象與五臟元真息息相通，在信息分析中具有重要的地位?！懊}病人不病”更說明脈診具有早期診斷意義?！督饏T要略》中廣泛應(yīng)用脈法診斷疾病、解釋病機(jī)、鑒別病癥、確定治法及判斷預(yù)后。如“瘧脈自弦”，而“弦遲者多寒，弦數(shù)者多熱”。論歷節(jié)病“寸口脈沉而弱，沉即主骨，弱即主筋，沉即為腎，弱即為肝”，說明歷節(jié)病與肝腎虧虛有關(guān)。隨著計(jì)算機(jī)信息技術(shù)的不斷進(jìn)步和發(fā)展，采集人體脈象的變化，與蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)等相結(jié)合，可以闡明中醫(yī)脈學(xué)的科學(xué)內(nèi)涵，也為系統(tǒng)生物學(xué)的發(fā)展提供指導(dǎo)和借鑒方法。

2.7 病證結(jié)合 病和證都是人體病理變化的反映，病是病理變化的全過程，證即證候，是疾病在某一階段或某一個體(患者)身上的具體反映。從系統(tǒng)生物學(xué)角度看，疾病是因蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)和基因調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)被“擾動”而致，而中醫(yī)學(xué)中的“證候”可能是蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)和基因調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)被“擾動”后所發(fā)生的一種特異性變化狀態(tài)[8]。證是辨證論治的起點(diǎn)和核心，代表一種功能狀態(tài)，其分子機(jī)制與細(xì)胞基因表達(dá)和蛋白質(zhì)的變化密切相關(guān)[9]?；蚪M學(xué)研究認(rèn)為，人類約有6 000多種疾病與基因有關(guān)，正是這些基因表達(dá)產(chǎn)物決定了證型的物質(zhì)基礎(chǔ)。蛋白質(zhì)組學(xué)是系統(tǒng)生物學(xué)在蛋白質(zhì)層次上的分支，蛋白質(zhì)作為基因表達(dá)產(chǎn)物，是細(xì)胞代謝和調(diào)控途徑的主要執(zhí)行者。細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)與證候具有相似的多樣性和開放式網(wǎng)絡(luò)，是機(jī)體即時性功能狀態(tài)的反映，直接反應(yīng)疾病的發(fā)展變化。因此，證候客觀化研究應(yīng)采用綜合性指標(biāo)，精選非特異性指標(biāo)進(jìn)行特異性組合，建立能反映證本質(zhì)而區(qū)別于他證的綜合實(shí)驗(yàn)指標(biāo)[10]。

2.8 同病異治與異病同治 基因多態(tài)性在一定程度上決定了人體對藥物的反應(yīng)，通過對影響藥物代謝或效應(yīng)通路有關(guān)基因的編碼序列的再測序，有可能提出個體對藥物反應(yīng)差異的遺傳學(xué)基礎(chǔ)，即藥物基因組學(xué)?！督饏T要略》中有時同一種病可以用數(shù)方，如同是胸痹，枳實(shí)薤白桂枝湯主之，人參湯亦主之，因其虛實(shí)不同；有時一方可以多用，如腎氣丸在《金匱要略》中可治療由于腎氣虛弱導(dǎo)致的虛勞腰痛、痰飲、消渴、轉(zhuǎn)胞及“腳氣上入，少腹不仁”5種疾病?！巴‘愔巍迸c“異病同治”其核心是異證異治與同證同治，證同治亦同，證異治亦異。通過研究證和基因多態(tài)性之間的內(nèi)在聯(lián)系及基因功能上的變化，探尋證的相關(guān)基因表達(dá)譜，可以更有針對性地進(jìn)行個體化治療[9]。

2.9 扶正與祛邪 系統(tǒng)生物學(xué)非常重視人體自身的免疫力，而重視正氣是《金匱要略》治療雜病的主導(dǎo)思想之一。扶正以祛邪，祛邪以扶正，“虛虛實(shí)實(shí)，補(bǔ)不足，損有余”，“陰陽相得，其氣乃行，大氣一轉(zhuǎn)，其氣乃散”，在扶正與祛邪的同時注意使人體陰陽恢復(fù)協(xié)調(diào)平衡。如血痹的治療以黃芪桂枝五物湯補(bǔ)氣為主，并不著眼于祛風(fēng)，即達(dá)“血行風(fēng)自滅”的目的。

2.10 組方法度嚴(yán)緊，科學(xué)合理用藥 《金匱要略》載方立法嚴(yán)謹(jǐn)，組合有序，既重視單味藥原有的主治功能，更注意配伍后所產(chǎn)生的協(xié)同作用，“八法之中，百法備焉”，使之成為切合病機(jī)的“有制之師”。藥物基因組學(xué)闡明個體對藥物反應(yīng)差異的遺傳學(xué)基礎(chǔ)，中藥對機(jī)體功能狀態(tài)的調(diào)整是直接或間接地通過干涉和影響基因—蛋白質(zhì)過程中不同環(huán)節(jié)而實(shí)現(xiàn)的。當(dāng)2個以上中藥組方后，組合效應(yīng)包括物理效應(yīng)和化學(xué)效應(yīng)，導(dǎo)致藥物分子的物理性狀改變，甚或形成新物質(zhì)，產(chǎn)生一種或幾種原單藥所不具備的效能。這種新出現(xiàn)的物理性狀或新化學(xué)成分正是中藥療效關(guān)鍵所在。而藥物炮制、煎煮方法及服藥劑量等的不同都會使組合效應(yīng)產(chǎn)生差異。張仲景對此均有嚴(yán)格要求，如小半夏湯、生姜半夏湯、半夏干姜散，3個方劑皆由生姜、半夏2味組成，由于劑量比例有別(小半夏湯以半夏為君，生姜半夏湯則以生姜汁為君)、炮制方法不同(生姜汁與干姜)、劑型不同(湯或散)，其主治病癥不同。除湯劑外，丸、散、酒劑及導(dǎo)藥、坐藥、熏、洗、搐鼻皆備。對湯劑的煎煮方法有先煎、后下、分煎、去滓再煎及沖服等；對煎藥用水有清水、甘瀾水、漿水、泉水、醋水合煎及水酒合煎等；在服藥方法上有日再服、日3服及日夜連續(xù)多次服、1日不可再服等，依據(jù)病情需要、體質(zhì)強(qiáng)弱及藥物毒性而定。蛋白質(zhì)組學(xué)能夠研究細(xì)胞瞬時蛋白質(zhì)表達(dá)狀態(tài)，因而具有解碼重要復(fù)方作用靶點(diǎn)的潛力。利用蛋白質(zhì)組學(xué)可以直接比較中藥方劑中不同藥物及其組合對蛋白質(zhì)組的改變，建立中藥蛋白質(zhì)圖譜。通過比較探索方劑組方原則及其配伍規(guī)律與蛋白質(zhì)圖譜變化關(guān)系，可以探測和驗(yàn)證中藥作用靶點(diǎn)，揭示藥物分子相互作用及藥物與環(huán)境因子之間的相互作用，從而最終闡明中藥復(fù)方與功能蛋白質(zhì)分子之間復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)作用機(jī)制[10]。

3 小 結(jié)

生命科學(xué)經(jīng)過長期的發(fā)展積累，正處于帶有整體性重大突破的階段，以《金匱要略》為代表的中醫(yī)藥學(xué)以臨床實(shí)效為基礎(chǔ)，形成了系統(tǒng)完整的醫(yī)學(xué)體系，其中蘊(yùn)含著豐富的系統(tǒng)生物學(xué)思想，為系統(tǒng)生物學(xué)的發(fā)展提供了寶貴的經(jīng)驗(yàn)。系統(tǒng)生物學(xué)作為一門新興的學(xué)科還處在發(fā)展的初期階段[11]，但由于其符合自然科學(xué)發(fā)展的根本規(guī)律，隨著其發(fā)展形成的一系列新技術(shù)、新方法必將有力地推動傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的發(fā)展。中醫(yī)藥學(xué)與系統(tǒng)生物學(xué)互相取長補(bǔ)短，促進(jìn)融合，必將形成統(tǒng)一的新醫(yī)藥學(xué)。

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