TGF-β1與甲狀腺功能亢進(jìn)合并妊娠腎損傷的關(guān)系

孫珍平 王瑞英

甲狀腺功能亢進(jìn)癥(甲亢)，是由于各種原因引起的甲狀腺激素分泌過多所致的一種常見內(nèi)分泌疾病，主要以多食、消瘦、畏熱、激動(dòng)、多汗、心悸等高代謝癥候群以及不同程度的甲狀腺腫大和眼突、頸部血管雜音等為特征，嚴(yán)重的可出現(xiàn)甲亢危象、昏迷甚至危及生命［1］。目前我國女性人群患病率達(dá)2%，且有逐年增高的趨勢(shì)［2］。本文將甲亢、妊娠以及甲亢合并妊娠對(duì)腎臟轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)的影響進(jìn)行綜述。

1 TGF-β1的受體及功能

Dejarco于1978年發(fā)現(xiàn)了TGF-β，它是Moloney肉瘤病毒轉(zhuǎn)化的細(xì)胞分泌使成纖維細(xì)胞的表型發(fā)生轉(zhuǎn)化的細(xì)胞因子［3］。TGF-β在有表皮生長因子的參與時(shí)改變細(xì)胞貼壁生長的特征。有研究表明，它是TGF-β超家族中一類具有結(jié)構(gòu)相似、功能相關(guān)的多功能且有活性的多肽組［4］。TGF-β分子量為25 kDa、是由2個(gè)12.5 kDa亞基通過二硫鍵的方式連結(jié)而成的二聚體。TGF-β共有3種異構(gòu)體形式，即TGF-β 1～3。

研究表明，TGF-β受體有3種類型即 TGF-βRⅠ、TGF-βRⅡ、TGF-βRⅢ［5，6］。GS 區(qū)(SGSGSGLP)細(xì)胞膜段是 TGF-βRⅠ信號(hào)傳導(dǎo)途徑的關(guān)鍵部位，具有高度保守特點(diǎn)。TGF-β的信號(hào)傳導(dǎo)途徑阻斷與GS區(qū)及其周圍的氨基酸發(fā)生突變有密切關(guān)系。Thr259、Ser213、Ser409、Ser416等多個(gè)自身磷酸化部位是TGF-β1RⅡ的信號(hào)傳導(dǎo)途徑的關(guān)鍵部位，具有自身磷酸化的特點(diǎn)，可以調(diào)節(jié)TGF-β1RⅡ激酶的活性，從而調(diào)節(jié)TGF-β1RⅡ的信號(hào)傳導(dǎo)。Smad蛋白是TGF-β信息受體關(guān)鍵作用的底物，依靠與TGF-β1、2、3具有高度的親和力將TGF-β傳遞給信息受體，在信號(hào)由細(xì)胞膜到細(xì)胞核的傳遞過程中，形成TGF-βRⅡ-TGF-β-TGF-βRⅠ三元復(fù)合體，從而調(diào)節(jié)著 TGF-β與信號(hào)傳導(dǎo)的速率。

轉(zhuǎn)化細(xì)胞分泌的TGF-β前體物質(zhì)經(jīng)細(xì)胞活化因子活化后與 TGF-βRⅡ結(jié)合，形成 TGFβ-TGFβRⅡ復(fù)合物，該復(fù)合物是TGF-β的信號(hào)傳導(dǎo)的關(guān)鍵產(chǎn)物，它可以快速使TGF-βRⅠ磷酸化，活化受體特異性的Smad蛋白(1和5，或2和3)被激活，導(dǎo)致Smad蛋白C-末端的絲氨酸殘段磷酸化，磷酸化后的Smad蛋白與Co-Smad蛋白(Smad 4)結(jié)合形成異源復(fù)合物，信號(hào)傳導(dǎo)至細(xì)胞核，從而使靶基因的轉(zhuǎn)錄激活，完成TGF-β的信號(hào)向細(xì)胞內(nèi)傳導(dǎo)。

研究表明，TGF-β與受體結(jié)合的方式與表皮生長因子相似，都是通過激活SMAD信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和DAXX信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路實(shí)現(xiàn)的，TGF-β與細(xì)胞的表面表皮生長因子受體(EGFR)結(jié)合使受體內(nèi)的酪氨酸激酶激活，繼而激活以上2個(gè)通路，從而使細(xì)胞內(nèi)鈣水平上升，糖酵解與蛋白質(zhì)合成增加，表皮生長因子受體表達(dá)增加，調(diào)節(jié)DNA合成和細(xì)胞增殖，同時(shí)可以影響多種細(xì)胞生長，分化、細(xì)胞凋亡以及免疫調(diào)節(jié)等功能［7］。

TGF-β對(duì)于不同的細(xì)胞以及同一細(xì)胞的不同功能狀態(tài)具有雙向調(diào)節(jié)作用，有些表現(xiàn)為促進(jìn)作用，有些表現(xiàn)為抑制作用，對(duì)T、B淋巴細(xì)胞上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、纖維細(xì)胞、胚胎形成形成等是生長因子，Th1型細(xì)胞分泌IFN-γ、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-2(IL-2)是抑制因子，對(duì)Th2型細(xì)胞因子的分泌也有抑制作用，是最強(qiáng)的淋巴細(xì)胞增殖的內(nèi)源性抑制劑。在巨噬細(xì)胞中主要表現(xiàn)為抑制作用，TGF-β可抑制TNF-α、IFN-γ的活性;誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡;抑制IL-2R的表達(dá)、B細(xì)胞分泌IgG及IgM、中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附。

2 TGF-β與甲亢腎損傷的關(guān)系

2.1 甲亢腎臟損傷的細(xì)胞免疫因素 研究表明，Graves病是甲亢最常見的病因［8］。甲亢屬于自身免疫性甲狀腺病，發(fā)生與自身細(xì)胞免疫與體液免疫密切有關(guān)。甲亢患者體內(nèi)產(chǎn)生的自身抗體TSH受體抗體(TSH receptor antibodies，TRAb)甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)和鈉碘轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抗體。Del Compare等［9］以小鼠甲亢模型證實(shí)，TG抗體與相應(yīng)抗原結(jié)合后形成循環(huán)免疫復(fù)合物，沉積在腎小球基底膜和血管袢之間，對(duì)腎臟基底膜造成損傷。有研究分析105例Graves病和Hashimotos病蛋白陽性百分比為29.8%，且在患者腎活組織中發(fā)現(xiàn)甲狀腺球蛋白及抗甲狀腺球蛋白免疫復(fù)合物在腎小球基膜上沉著［10］。之后又有較多研究證實(shí)甲狀腺球蛋白及其循環(huán)免疫復(fù)合物在腎小球基底膜上的沉積［11］。以上研究均支持甲亢相關(guān)腎損傷的研究機(jī)制。

2.2 甲亢損傷腎臟的細(xì)胞免疫因素 Graves病腎臟損傷的細(xì)胞免疫研究越來越受到人們的重視。GD腎損害的細(xì)胞免疫與輔助性T細(xì)胞(Th細(xì)胞)密切相關(guān)。Th細(xì)胞分為Ⅰ型輔助性T細(xì)胞(Th1)和Ⅱ型輔助性T細(xì)胞(Th2)。TGF-β1在巨噬細(xì)胞中可誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡及抑制B細(xì)胞分泌IgG及IgM，拮抗TNF-α及IFN-γ活性，抑制IL-2R及IL-12R的表達(dá);不同黏附分子的表達(dá)的改變，可以抑制中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞黏附血管內(nèi)皮細(xì)胞。

Morrissey［12］研究表明，GD免疫耐受系統(tǒng)障礙，胸腺或外周環(huán)節(jié)清除自反應(yīng)T細(xì)胞的功能喪失，導(dǎo)致自反應(yīng)的T細(xì)胞攻擊腎臟組織。TGF-β1可以結(jié)合細(xì)胞表面表皮生長因子受體，使受體內(nèi)的酪氨酸激酶激活，從而激活SMAD信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和/或DAXX信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，導(dǎo)致腎臟細(xì)胞的壞死、凋亡及腎臟間質(zhì)組織的成纖維細(xì)胞增生，腎臟纖維化，基底膜增厚，導(dǎo)致腎小球硬化，同時(shí)腎臟入球小動(dòng)脈的內(nèi)皮損傷，腎濾過屏障遭到破壞，導(dǎo)致尿蛋白的增多［13］。

研究表明，由于腎臟高濾過及機(jī)體高灌注的狀態(tài)的存在，腎小管氧消耗增加和氧自由基增加，腎小管內(nèi)液Fe2+的生成和代謝性酸中毒多引起補(bǔ)體旁路途徑激活和膜蛋白及攻擊復(fù)合物的形成，均可以導(dǎo)致腎小管以及間質(zhì)損傷［14］。同時(shí)腎臟高灌注以及高代謝機(jī)體狀態(tài)可促進(jìn)系膜細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和間質(zhì)基質(zhì)纖維的增多，導(dǎo)致微血管瘤的形成、內(nèi)皮細(xì)胞損傷和血小板聚集增強(qiáng)、炎性細(xì)胞的浸潤、系膜細(xì)胞的凋亡，進(jìn)而導(dǎo)致腎小球硬化速度的增加，導(dǎo)致病情的發(fā)展［15］。

3 TGF-β與妊娠腎損傷的關(guān)系

目前認(rèn)為，妊娠是一自然的同種異體移植的過程，胎兒胎兒體內(nèi)含有大量父源性抗原。當(dāng)父源性異體抗原性增強(qiáng)或母體免疫反應(yīng)失調(diào)，通過胎盤血的抗原抗體復(fù)合物沉積到母體腎小球基底膜上，或者父源性抗原與母體腎小球固有成分發(fā)生反應(yīng)及已經(jīng)種植于腎小球的抗原結(jié)合，在母體腎小球內(nèi)形成循環(huán)免疫復(fù)合物，導(dǎo)致母體腎臟發(fā)生炎性反應(yīng)及免疫反應(yīng)［16］。

研究表明，妊娠期女性由于血小板數(shù)量增多，纖維蛋白原、第Ⅶ第Ⅷ及第Ⅹ凝血因子含量均增加，胎盤分泌凝血酶及其他凝血物質(zhì)增多，纖溶活性下降;血栓素A2(TXA2)和前列環(huán)素(PG1)合成增多，促進(jìn)血管收縮，促進(jìn)血小板聚集［17］。妊娠期高血壓時(shí)，選擇性PG1合成減少，TXA2作用增加導(dǎo)致腎臟血管痙攣，血管收縮因子和促凝血因子增加，同時(shí)血小板聚集功能增強(qiáng)，引起腎臟內(nèi)皮細(xì)胞損傷，腎臟缺血。

妊娠期由于孕激素、雌激素水平升高，造成腎盂、腎盞擴(kuò)張，尿路平滑肌松弛，增大的子宮壓迫輸尿管使得腎盂積液、腎小球嚢腔壓力增大，腎小球毛細(xì)血管袢血流緩慢。因此，上述因素促使腎小動(dòng)脈長期缺血痙攣，血黏稠度增加，纖維蛋白原沉積在腎小球基底膜及毛細(xì)血管袢內(nèi)，促進(jìn)腎臟免疫損傷［18］。妊高癥患者腎臟特征性病理變化是彌漫性腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，少數(shù)患者系膜細(xì)胞腫脹也較明顯。同時(shí)，TGF-β1作用增強(qiáng)，促進(jìn)成纖維細(xì)胞功能增強(qiáng)，組織間隙纖維蛋白含量增加，造成腎小球硬化，加重腎臟的損傷［19］。

研究表明，甲亢合并妊娠，甲亢得不到有效的控制，先兆子癇及妊娠期高血壓的發(fā)生率會(huì)明顯增加［20］。妊娠期高血壓的基本病理生理變化是全身小血管痙攣，全身個(gè)系統(tǒng)臟器灌流量減少，腎臟的血流量也會(huì)相應(yīng)減少，造成腎小球入球小動(dòng)脈的擴(kuò)張，內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，繼而引發(fā)成纖維細(xì)胞、纖維母細(xì)胞及TGF-β功能的亢進(jìn)，纖維素沉積在內(nèi)皮細(xì)胞、基底膜細(xì)胞和腎間質(zhì)組織內(nèi)，造成腎小球動(dòng)脈纖維素樣變性，濾過屏障受到嚴(yán)重?fù)p傷。同時(shí)，血漿蛋白自腎小球漏出形成蛋白尿，研究表明，尿蛋白的多少標(biāo)志著妊娠期高血壓疾病的嚴(yán)重程度［21］。由于血管痙攣，腎血流量及腎小球?yàn)V過量下降，導(dǎo)致血漿尿酸及肌酐濃度水平升高。長時(shí)間高尿酸會(huì)進(jìn)一步加重腎臟的損傷，形成痛風(fēng)石，對(duì)腎實(shí)質(zhì)及間質(zhì)損傷加重。腎臟功能嚴(yán)重?fù)p傷可致少尿及腎衰竭，病情嚴(yán)重時(shí)可使血漿肌酐上升數(shù)倍，若伴有腎皮質(zhì)的損傷及壞死，腎功能損傷將無法逆轉(zhuǎn)［22］。

研究表明，腎臟致纖維化因子、轉(zhuǎn)化生長因子β1除了能促進(jìn)成纖維細(xì)胞及間質(zhì)細(xì)胞增殖外，還能誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞［23］。

TGF-β在其他細(xì)胞因子的協(xié)助下，通過調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜功能，從而穩(wěn)定子宮內(nèi)膜組織的內(nèi)環(huán)境，在妊娠后促進(jìn)子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞合成基質(zhì)蛋白，使子宮內(nèi)膜蛻膜樣變，促進(jìn)甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白的合成，通過滋養(yǎng)層細(xì)胞促進(jìn)母體鈣輸送給胎兒［24］。TGF-β和金屬蛋白酶學(xué)組織抑制劑是主要的抗浸潤因子。蛻膜和滋養(yǎng)細(xì)胞通過分泌TGF-β誘導(dǎo)產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子抑制基質(zhì)的蛋白酶，纖溶酶原激活劑抑制因子抑制尿激酶相關(guān)纖溶蛋白溶酶原激活劑的活性，從而有效抑制滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤過度。TGF-β也可通過抑制HGF誘導(dǎo)型NO合成酶表達(dá)抑制滋養(yǎng)層細(xì)胞浸潤［25］。TGF-β通過其受體mRNA的表達(dá)參與母-胎間的相互作用，從而調(diào)節(jié)胎盤的成長、分化等功能。TGF-β還可以通過細(xì)胞外間質(zhì)的合成，促進(jìn)子宮內(nèi)膜容受性，在胚泡發(fā)育過程中增加與子宮內(nèi)膜發(fā)生融合的親和力。

4 TGF-β與甲亢合并妊娠腎損傷的關(guān)系

研究表明，甲亢與妊娠的關(guān)系密切［26］。中重度甲亢如果得不到及時(shí)的診治，機(jī)體會(huì)處于一種應(yīng)激狀態(tài)，其高水平的甲狀腺激素、胰高血糖素、生長激素、去甲腎上腺素以及腎上腺素會(huì)造成機(jī)體內(nèi)環(huán)境的紊亂，繼而引發(fā)血管痙攣、血流加速及宮縮加強(qiáng)。高水平的激素狀態(tài)同時(shí)也會(huì)流產(chǎn)、妊娠期糖尿病、感染及甲亢危象。

Tao等［27－29］研究證明，整個(gè)孕期母親T4都可以通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，在胎兒12周前，因子代自身不能合成甲狀腺素，故母-胎的甲狀腺素轉(zhuǎn)運(yùn)對(duì)胎兒各個(gè)器官的發(fā)育起著重要的作用。若母親甲亢未治療，其過量的甲狀腺素及抗甲狀腺抗體會(huì)通過胎盤，可引起胎兒甲狀腺功能以及下丘腦-垂體-甲狀腺軸的異常。妊娠前或妊娠早期患甲亢，經(jīng)過合理治療控制好病情，一般不影響母親和胎兒的預(yù)后;妊娠中期甲亢如得不到有效的控制可引起流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎盤早剝、妊高征、貧血、間斷感染、1型糖尿病等。當(dāng)甲亢使心臟受累同時(shí)加上妊高征的血管痙攣加重了心臟負(fù)荷易出現(xiàn)心衰及甲亢危象。

TGF-β下降引起妊娠終止的原因可能與以下因素有關(guān):Th1型細(xì)胞因子增強(qiáng)了細(xì)胞免疫功能，激活多種細(xì)胞毒作用，激活許多母胎接觸的細(xì)胞因子與與IgG分子的糖基化過程，使IgG分子抗體升高，抑制了早期胚胎細(xì)胞膜蛋白的合成，改變了細(xì)胞框架的結(jié)構(gòu)，阻礙了細(xì)胞膜蛋白的流動(dòng)性，從而引起流產(chǎn)。

綜上所述，甲亢合并妊娠對(duì)母親的腎臟損傷顯而易見，而且越來越受到重視。甲亢要得到及時(shí)的診治，否則會(huì)對(duì)腎臟產(chǎn)生嚴(yán)重?fù)p傷。甲亢合并妊娠腎損傷已經(jīng)成為圍產(chǎn)科學(xué)、內(nèi)分泌學(xué)、婦產(chǎn)科學(xué)人們共同面臨的課題。

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